(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2018505176
(43)【公表日】20180222
(54)【発明の名称】スピロフラノン化合物、それらの誘導体、及びそれらを調製する方法
(51)【国際特許分類】
   C07C 69/738 20060101AFI20180126BHJP
   C07D 309/30 20060101ALI20180126BHJP
   C07D 307/935 20060101ALI20180126BHJP
   C07D 493/04 20060101ALI20180126BHJP
   C07D 307/94 20060101ALI20180126BHJP
   A61K 31/365 20060101ALI20180126BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20180126BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20180126BHJP
   C07C 69/608 20060101ALI20180126BHJP
   C07C 69/73 20060101ALI20180126BHJP
【FI】
   !C07C69/738 A
   !C07D309/30 CCSP
   !C07D307/935
   !C07D493/04 106A
   !C07D307/94
   !A61K31/365
   !A61P25/04
   !A61P43/00 111
   !C07C69/738 Z
   !C07C69/608
   !C07C69/73
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】91
(21)【出願番号】2017540240
(86)(22)【出願日】20160128
(85)【翻訳文提出日】20170728
(86)【国際出願番号】IL2016050098
(87)【国際公開番号】WO2016120879
(87)【国際公開日】20160804
(31)【優先権主張番号】236984
(32)【優先日】20150129
(33)【優先権主張国】IL
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】504000281
【氏名又は名称】イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド
【住所又は居所】イスラエル国 9139002 エルサレム、ギブアット − ラム、エドモンド サフラ キャンパス、ハイ − テック パーク
(74)【代理人】
【識別番号】110001379
【氏名又は名称】特許業務法人 大島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ツベリコブスキー、ドミトリー
【住所又は居所】イスラエル国エルサレム9626445・ハバネイ ストリート 25/7
(72)【発明者】
【氏名】プリエル、アビ
【住所又は居所】イスラエル国テルアビブ6949402・レカナティ ストリート 2
【テーマコード(参考)】
4C037
4C062
4C071
4C086
4H006
【Fターム(参考)】
4C037VA03
4C037VA34
4C037VA35
4C037WA01
4C062BB47
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC12
4C071EE05
4C071FF17
4C071GG01
4C071GG02
4C071HH09
4C071LL01
4C071LL07
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BA17
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZC02
4C086ZC41
4H006AA01
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB20
4H006AB84
4H006AC28
4H006BJ20
4H006BQ10
4H006BR70
4H006KC14
(57)【要約】
本発明は、縮合した三環式骨格構造を含む化合物及びそれらを調製するプロセスを提供する。本発明は、疼痛及びそれと関連した任意の種類の障害または症状の治療で有用な化合物及び組成物をさらに提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化1】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、O、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項2】
下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化2】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、O、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
ただし、RがOである場合は、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項3】
下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化3】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項4】
環Aは、飽和5、6、7、または8員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
環Aは、不飽和5、6、7、または8員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
環Aは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
−C(m)−は、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキレン、C−C10の直鎖または分岐鎖アルケニレン、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
−C(m)−は、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
は、−C(=O)Rである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
は、−C(=O)OR14である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
は、Oである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項12】
は、CHである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
−C(l)−は、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキレン、C−C10の直鎖または分岐鎖アルケニレン、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
−C(l)−は、C−C10の直鎖または分岐鎖アルキレンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
は、任意選択で、−C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCFSOから選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C−C10アルケニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
は、任意選択で、−C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCFSOから選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
は、−C(=O)R20である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
下記の化学式(II)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【化4】
【請求項19】
下記の化学式(III)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
【化5】
【請求項20】
下記の化学式(IV)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【化6】
【請求項21】
下記の化学式(V)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【化7】
【請求項22】
下記の化学式(VI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【化8】
【請求項23】
下記の化学式(VII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
【化9】
【請求項24】
下記の化学式(VIII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
【化10】
【請求項25】
下記の化学式(IX)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
【化11】
【請求項26】
下記の化学式(X)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【化12】
【請求項27】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップを有する、方法。
【化13】
(式中、R、R、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りであり、Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−C20アルケンから選択される)
【請求項28】
LDA、ピロリジン、及びヒドラジンのうちの少なくとも1つの存在下で行われる、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップ1及びステップ2を有する、方法。
【化14】
【化15】
(式中、R、R、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りであり、Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−Cアルケンから選択される)
【請求項30】
前記ステップ1は、MeCNの存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記ステップ2は、MeCNの存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
【請求項32】
前記ステップ2は、単一のポットで行われる、請求項29に記載の方法。
【請求項33】
前記ステップ2は、少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で行われる、請求項29に記載の方法。
【請求項34】
前記化合物4及び5は、同時または連続的に添加される、請求項29に記載の方法。
【請求項35】
前記化合物4が添加され、その後、前記化合物5が少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で添加される、請求項29に記載の方法。
【請求項36】
下記のステップ3をさらに有する、請求項27に記載の方法。
【化16】
(式中、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りである)
【請求項37】
前記オレフィン化は、ウィッティヒ反応条件下で行われる、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
前記オレフィン化は、ジュリア反応条件下で行われる、請求項36に記載の方法。
【請求項39】
下記の化学式(XI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化17】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
環Bは任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR25、−NR2627、−C(=O)R28、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
25、R26、及びR27の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
28は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択され、
pは、1〜10から選択される整数であり、
−C(p)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
29は、ハロゲン、MX、MLX、C(=O)R30、OR31、C(=O)OR32、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、C(=O)R33、OR34、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
30、R31、R32、R33、及びR34の各々は互いに独立して、H、OH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシから選択され、
は、Zn、Mgから選択され、Mは、Pd、Cuから選択され、Lはリガンドであり、Xはハロゲンであり、
Zは、O、CR3536から選択され、R35及びR36は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、C−C10アルコキシ、NH、CN、アミド、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択される。
【請求項40】
環A及び環Bの各々は互いに独立して、飽和または不飽和5、6、7、または8員環である、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
環A及び環Bのうちの少なくとも1つは、ヘテロ原子を含む、請求項39に記載の化合物。
【請求項42】
前記ヘテロ原子は、O、S、NH、NR37から選択され、R37は、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルである、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
環Bは、前記ヘテロ原子を含む、請求項39または40に記載の化合物。
【請求項44】
前記ヘテロ原子は、Oである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
下記の化学式(XII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項39に記載の化合物。
【化18】
【請求項46】
29は、ハロゲン、Pd(0)LX、ZnX、MgX、Cu(L)Xから選択される、請求項39に記載の化合物。
【請求項47】
前記ヘテロ原子は、NR37である、請求項42に記載の化合物。
【請求項48】
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される、請求項39に記載の化合物。
【請求項49】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、下記の環化ステップを含む使用。
【化19】
式中、
、R、R、n、m、lは、上で定義された通りであり、
環A、環B、及び環Cは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で各々が分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択される。
【請求項50】
前記環化ステップは、下記のステップ4及びステップ5及びその任意の立体異性体を含む、請求項49に記載の使用。
【化20】
【化21】
式中、R、R29、n、m、p、及びlは、上記に定義した通りである。
【請求項51】
前記環C環化は、次の触媒:Pd(0)L、Pd(OMe−dba)、SmX、またはBuSnHのうちの少なくとも1つを使用して行われる、請求項50に記載の使用。
【請求項52】
式(XIII)の化合物が、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む、請求項49または50に記載の使用。
【化22】
式中、n、m、及びlは、上記に定義した通りである。
【請求項53】
n=m=l=1である、請求項52に記載の化合物。
【請求項54】
下記の化学式(XIV)で表される組成物。
【化23】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
及びR´の各々は互いに独立して、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項55】
m=1であり、−C(m)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC1−アルキレンである、請求項54に記載の組成物。
【請求項56】
n=1であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
【請求項57】
n=2であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
【請求項58】
n=3であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである、請求項54または55に記載の組成物。
【請求項59】
l=1であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである、請求項54〜58のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項60】
l=2であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルケニレンである、請求項54〜58のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項61】
及びR´の各々は互いに独立して、OR21、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される、請求項54〜60のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項62】
下記の化合物3−6から選択される、請求項54〜61のいずれか一項に記載の組成物。
【化24】
【請求項63】
疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項64】
TRPV1受容体の活性化で使用するための、請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項65】
治療を必要とする対象における疼痛、ならびに疼痛関連障害及び症状を治療する方法であって、前記方法は、患者に請求項54〜62のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、角度をもって縮合した三環式骨格構造を含む化合物及びそれらを調製するプロセスを提供する。本発明は、疼痛及びそれと関連した任意の種類の障害または症状の治療で有用な化合物及び組成物をさらに提供する。
【背景技術】
【0002】
多くの重要な天然起源の生化学化合物及び薬物は、スピロフラノン環構造(図1)を含む。炭水化物、テルペノイド、ビタミン、アルカロイド、グリコシド、及び抗生物質の中でこれらの構造の多くの例がある。そのような多様な種類の化合物における三環式構造の存在は、そのような構造が生理活性に及ぼす重大な影響を強く示し、これは、これらの特質を有する有用な治療剤を特定するための骨の折れる努力に反映される。
【0003】
数多くの研究が、アリアカン(Alliacane)(エールリッヒ癌の腹水形態においてDNA合成の抗菌活性及び阻害を示す)、アルテアンヌイン(抗マラリア剤)、アラマンシン(Allamancin)(抗白血病活性)、テウクロリン(抗酸化、消毒、抗炎症、解熱、鎮痛、及び摂食抑制活性を含む幅広い生物学的活性を有する)、ならびに他の多くのもの等(図1)の密集した三環式系を共有する幅広い最新薬及び潜在的な医薬品の候補をもたらした。これらの系の広いスペクトルに存在するそのような広い天然の多様性及び生物学的活性は、それらを合成化学者にとって極めて魅力的な標的にする。以下に列挙するのは、異なる生物学的起源を有するにもかかわらず、全て複数の三環式の角度をもって縮合したフラノン骨組みを含む天然産物のファミリーのいくつかの異なる例である。
【0004】
合成の観点から、過去数十年にわたり、上述の天然産物の全ての化学構造に対する持続的な関心が存在する。それらの分子構造の分析は、環の各々において異なる酸化状態の角度をもって縮合した三環式の5員環/6員環/7員環/8員環、または大環を有する非常に密集した炭素骨格を示し、これは共に真の合成の難題を提示する。
【0005】
これらの分子は、(植物、真菌、微生物、及び海洋生物において)自然に少量産生されるため、合成経路による量産に大きな関心が存在する。残念ながら、多数のこれらの標的分子及びそれらの構造的類似体へのアクセスは、解明されていないか、またはそれらのマルチステップ合成によって妨げられているかのいずれかである。さらに、多くの化合物は、これらの天然源からのみ収集することができ、これは、面倒であり、時間がかかり、かつ高額であり得、天然資源の無駄遣いになり得るプロセスである。例えば、次の天然化合物は、報告されている全合成がないか、または非常に面倒かつ商業的に限定された全合成を有する。テウクロリン(3種のファミリーメンバー)、クロラホロリド、マルチスタリド(Multistalide)、クロアマチリド(Chloamutilide)、サルカノリド(Sarcanolide)(11種のメンバー)、アルテアンヌイン(7種のファミリーメンバー)はいくらかのメンバーの合成が報告されている(8〜13個のステップ)、ジャボロサラクトン、カリロンギシンB(Callilongisin B)、アラマンシン(9種のファミリーメンバー)(いくつかの産物の全合成が報告されている)、アリアカン(9種のファミリーメンバー)(この天然産物のファミリーに対する数多くの手法が存在するが、これまで3つの合成のみが完了している)。
【0006】
明確かつ創造的ではあるが、既存の目的志向型戦略は、厳しい条件、保護基の操作、及び各合成ステップ後の精製(低い全収率を伴う)を必要とする。例えば、つい最近の試み(2003)において、K.D.Moeller及びその同僚は、14ステップでのアリアコールAの全合成を達成し、これは、このセスキテルペノイド天然産物のファミリーへの最初の合成的アクセスをもたらした。
【0007】
全合成または収集から得ることができる構造的類似体の数はわずかであることにも留意されたい。したがって、科学者に多様な天然及び人工の構造誘導体(潜在的治療剤及び薬物候補)へのアクセスを提供するための効率的、簡潔、かつ汎用的プロトコルの差し迫った必要性が存在する。
【0008】
したがって、該産業において、四級炭素が中心にある三環式スピラノイドラクトン(スピラノイドラクトン)、ならびにその天然誘導体及び/または非天然誘導体等の天然に存在する複雑な構造の構築に向けた一般的または共通のアプローチを提供するための長い間待たれている必要性が存在する。
【0009】
したがって、本発明は、三環式骨格を迅速かつ効率的に生成するための、単純な生成ステップを使用した共通の合成戦略を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
第1の態様において、本発明は、下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【0011】
【化1】
【0012】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環(炭素原子の間でシグマ結合のみを有する)または不飽和環(2個の隣接する炭素原子の間で少なくとも1つの二重または三重結合を有する)であり(したがって、環Aを複素環にする)、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル(例えば、C−C10アルコキシ)、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され(したがって、環Aを複素環にする)、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、O、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル(例えば、C−C10アルコキシ)、NHアミン(例えば、あらゆる第1級−NHR´、第2級−NR´R´´、または第3級アミン−N+R´R´´R´´であり、R´、R´´、R´´´の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルである)から選択される。
【0013】
本発明は、下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体をさらに提供する。
【0014】
【化2】
【0015】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、O、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
ただし、RがOである場合は、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニル基またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換される。
【0016】
本発明は、下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体をさらに提供する。
【0017】
【化3】
【0018】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
は、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【0019】
いくつかの実施形態では、環Aは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Aは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Aは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0020】
本明細書に使用される「−C(n)−」という用語は、飽和される(すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する)か、または不飽和され得(すなわち、環中に原子を結合する少なくとも1つの不飽和結合、二重または三重結合を有する)、n個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−C(n)−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる2個の炭素原子も、それらの間(例えば、「−C−N−C−」)で少なくとも1つのヘテロ原子を用いて中断され得る。O、N、S、Pから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0021】
本明細書に使用される「−C(m)−」という用語は、飽和される(すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する)か、または不飽和され得(すなわち、環中に原子を結合する少なくとも1つの不飽和結合、二重または三重結合を有する)、m個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−C(m)−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる2個の炭素原子も、それらの間(例えば、「−C−N−C−」)で少なくとも1つのヘテロ原子を用いて中断され得る。O、N、S、Pから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0022】
いくつかの実施形態では、−C(m)−は、C−C10直鎖または分岐鎖アルキレン、C−C10直鎖または分岐鎖アルケニレン、C−C10直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される。いくつかのさらなる実施形態では、−C(m)−は、C−C10直鎖または分岐鎖アルキレンである。
【0023】
いくつかの実施形態では、Rは、−C(=O)Rである。他の実施形態では、Rは、−C(=O)OR14である。
【0024】
いくつかの実施形態では、RはOである。いくつかの他の実施形態では、Rは、CHである。
【0025】
本明細書に使用される「−C(l)−」という用語は、飽和される(すなわち、鎖中に原子を結合する単結合のみを有する)か、または不飽和され得(すなわち、環中に原子を結合する少なくとも1つの不飽和結合、二重または三重結合を有する)、l個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。「−C(l)−」鎖は、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され得、したがって、鎖中のいかなる2個の炭素原子も、それらの間(例えば、「−C−N−C−」)で少なくとも1つのヘテロ原子を用いて中断され得る。O、N、S、Pから選択される該ヘテロ原子は、原子価が許す場合、ヘテロ原子が、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0026】
いくつかの実施形態では、−C(l)−は、C−C10直鎖または分岐鎖アルキレン、C−C10直鎖または分岐鎖アルケニレン、C−C10直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択される。他の実施形態では、−C(l)−は、C−C10直鎖または分岐鎖アルキレンである。
【0027】
いくつかの実施形態では、Rは、任意選択で、C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCFSOから選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C−C10アルケニルである。いくつかのさらなる実施形態では、Rは、任意選択で、−C(=O)R20、OR21、ハロゲン、及びCFSOから選択される少なくとも1つの基で置換された直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルである。さらなる実施形態では、Rは、−C(=O)R20である。
【0028】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(II)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0029】
【化4】
【0030】
式中、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0031】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(III)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0032】
【化5】
【0033】
式中、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0034】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(IV)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0035】
【化6】
【0036】
式中、R、R、R20、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0037】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(V)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0038】
【化7】
【0039】
式中、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0040】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(VI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0041】
【化8】
【0042】
式中、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0043】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(VII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0044】
【化9】
【0045】
式中、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0046】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(VIII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0047】
【化10】
【0048】
式中、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0049】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(IX)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0050】
【化11】
【0051】
式中、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0052】
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(X)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0053】
【化12】
【0054】
式中、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0055】
本発明は、下記のステップを含む、化学式(I)の化合物を調製するためのプロセス(方法)をさらに提供する。
【0056】
【化13】
【0057】
式中、
、R、R、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、化学式(I)で定義された通りであり、
Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−C20アルケンから選択される。
【0058】
本明細書において上記の定義されたプロセスは、当該技術分野で、シクロケトン試薬をアルキル化することで知られているあらゆるプロセスを使用する、シクロケトン環上のC(m)−R及び−C(l)の置換を含む。いくつかの実施形態では、該プロセスは、LDA、ピロリジン、及びヒドラジンのうちの少なくとも1つの存在下で行われる。
【0059】
一実施形態では、本プロセスは、下記のステップを含む。
【0060】
【化14】
【0061】
一実施形態では、本プロセスは、下記のステップ1及びステップ2を含む。
【0062】
【化15】
【0063】
【化16】
【0064】
別の態様において、本発明は、下記のステップ1及びステップ2を含む、化学式(I)の化合物を調製するためのプロセス(方法)をさらに提供する。
【0065】
【化17】
【0066】
【化18】
【0067】
式中、R、R、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りであり、Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−C20アルケンから選択される。いくつかの実施形態では、ステップ1は、MeCNの存在下で行われる。いくつかの他の実施形態では、ステップ2は、MeCNの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ2は、単一のポットで行われる。いくつかの実施形態では、ステップ1及びステップ2は、単一のポットで行われる。さらなる実施形態では、ステップ2は、少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で行われる。さらなる実施形態では、化合物4及び5は、同時または連続的に添加される。他の実施形態では、化合物4が添加され、その後、化合物5が少なくとも1つのヒューニッヒ塩基の存在下で添加される。
【0068】
他の実施形態では、本発明のプロセスは、下記のステップ3をさらに含む。
【0069】
【化19】
【0070】
オレフィン化プロセスは、化合物6のケトン部分を対応するオレフィンまで減少するあらゆるプロセスも含む。いくつかの実施形態では、該オレフィン化は、ウィッティヒ反応条件下で(例えば、トリフェニルホスホニウムイリド等のウィッティング試薬を使用して)行われる。他の実施形態では、該オレフィン化は、Julia反応条件(オレフィン化試薬フェニルスルホンとして使用されるJuliaオレフィン化またはJulia−Lythgoeオレフィン化として知られ、参照により本明細書に組み込まれるJulia、M.;Paris、J.−M.Tetrahedron Lett.1973、14、4833−4836を参照されたい)下で行われる。
【0071】
別の態様において、本発明は、下記の化学式(XI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【0072】
【化20】
【0073】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
環Bは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR25、−NR2627、−C(=O)R28、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
25、R26及びR27の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
28は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
mは、1〜10から選択される整数であり、−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択されるが、
p は、1〜10から選択される整数であり、
−C(p)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
29は、ハロゲン、MX、MLX、C(=O)R30、OR31、C(=O)OR32、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、C(=O)R33、OR34、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
30、R31、R32、R33、及びR34の各々は互いに独立して、H、OH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシから選択され、
は、Zn、Mgから選択され、Mは、Pd、Cuから選択され、Lはリガンドであり、Xはハロゲンであり、
Zは、O、CR3536から選択され、R35及びR36は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、C−C10アルコキシ、NH、CN、アミド、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択される。
【0074】
いくつかの実施形態では、環Aは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Aは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Aは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0075】
いくつかの実施形態では、環Bは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Bは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Bは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0076】
いくつかの実施形態では、環A及び環Bは互いに独立して、飽和または不飽和5、6、7、または8員環である。いくつかのさらなる実施形態では、環A及び環Bは、ヘテロ原子を含む。いくつかの他の実施形態では、該ヘテロ原子は、O、S、NH、NR37から選択され、R37は、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルである。いくつかの実施形態では、環Bは、該ヘテロ原子を含む。他の実施形態では、該ヘテロ原子はOである。他の実施形態では、該ヘテロ原子は、NR37である。
【0077】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式(XII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む。
【0078】
【化21】
【0079】
、R29、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、l、C(p)、pは、上記に定義した通りである。
【0080】
いくつかの実施形態では、R29は、ハロゲン、Pd(0)LX、ZnX、MgX、Cu(L)Xから選択される。
【0081】
他の実施形態では、Rは、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、アルケニル基またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NHアミンから選択される(アミンという用語の各々は互いに独立してH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される任意の第1級、第2級、第3級、または第4級アミンを含む)。
【0082】
別の態様において、本発明は、その全ての実施形態において、本明細書において上記の定義されたように、化学式(I)の化合物の使用であって、下記の角度環化ステップを含む使用を提供する。
【0083】
【化22】
【0084】
式中、
、R、R、n、m、lは、上で定義された通りであり、
環A、環B、及び環Cは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ各々が、任意選択で分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択される。
【0085】
いくつかの実施形態では、環Aは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Aは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Aは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0086】
いくつかの実施形態では、環Bは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Bは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Bは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0087】
いくつかの実施形態では、環Cは、飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、飽和単結合のみで互いに結合する5、6、7、または8個の原子からなる)。他の実施形態では、環Cは、不飽和5、6、7、または8員環である(したがって、該環は、環構造内に少なくとも1つの不飽和結合を含む。該不飽和結合は、環中の任意の2つの原子の間の二重及び/または三重結合であり得る)。さらなる実施形態では、環Cは、少なくとも1つのヘテロ原子を有する5〜7員環である(したがって、該環は、環中の任意の位置でO、N、またはSから選択される炭素とは異なる少なくとも1つの原子を含む)。原子価が許す場合、ヘテロ原子は、1つ以上のH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルと置換される。
【0088】
いくつかの実施形態では、該環化ステップは、下記のステップ4及びステップ5、及びその任意の立体異性体を含む。
【0089】
【化23】
【0090】
【化24】
【0091】
式中、R、R、R29、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、l、C(p)、及びpは、上記に定義した通りである。
【0092】
いくつかのさらなる実施形態では、式(XIII)の化合物は、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む。
【0093】
【化25】
【0094】
式中、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0095】
本発明は、化学式(XIII)の化合物を提供し、式中、n=m=l=1である、その任意の立体異性体を含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の化学式(IXX)の化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【0097】
【化26】
【0098】
式中、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。いくつかの実施形態では、n=m=l=1である。
【0099】
いくつかの実施形態では、本発明は、下記の化学式(XX)の化合物、及びその任意の立体異性体を提供する。
【0100】
【化27】
【0101】
式中、R、C(n)、n、C(m)、m、C(l)、及びlは、上記に定義した通りである。
【0102】
本発明は、下記の化学式(XIV)で表される組成物をさらに提供する。
【0103】
【化28】
【0104】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
及びR´の各々は互いに独立して、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【0105】
いくつかの実施形態では、m=1であり、−C(m)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC1−アルキレンである。他の実施形態では、n=1であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである。さらなる実施形態では、n=2であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである。さらに他の実施形態では、n=3であり、−C(n)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである。他の実施形態では、l=1であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルキレンである。さらなる実施形態では、l=2であり、−C(l)−は、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子によって中断されたC−アルケニレンである。
【0106】
他の実施形態では、R及びR´の各々は互いに独立して、OR21、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、R20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【0107】
他の実施形態では、本発明の組成物は、下記の化合物3−6から選択される化合物を含む。
【0108】
【化29】
【0109】
本発明は、疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、上で本明細書において開示される組成物をさらに提供する。
【0110】
別の態様において、本発明は、TRPV1受容体の活性化(またはそれへの結合)で使用するための、上で本明細書において開示される組成物を提供する。
【0111】
別の態様において、本発明は、治療を必要とする対象における疼痛、ならびに疼痛関連障害及び症状を治療する方法であって、該方法は、患者に上で本明細書において開示される組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【0112】
本明細書に使用される「疼痛」という用語は、任意の理由によって生じる、任意の程度または期間の任意の種類の疼痛(本発明の組成物を用いて治療される対象の人体の内部または外部)に関連すると理解されるべきである。例えば、該疼痛は、身体システムによって生じ得、その機能障害が、疼痛(例えば、神経性、消化器系)を生じ得る。該疼痛は、発生の任意の期間またはパターンを有する慢性疼痛または単一エピソード疼痛であり得る。該疼痛は、体の単一または複数の領域のいずれかにおいて局所化され得る。該疼痛は、いかなる強さ及び発症からの時間のものでもあり得る。本発明の組成物または化合物によって治療される疼痛は、以下の分類、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛(典型的に、免疫細胞の組織損傷及び浸潤に関連している)、病理学的疼痛(典型的に、神経系への損傷によって、または線維筋痛症、過敏性腸症候群、緊張型頭痛等のその異常機能によって生じる病状に関連している)のうちの少なくとも1つから選択され得る。
【0113】
疼痛治療に対して取られる手法のうちの1つは、イオンチャネルをブロックすることによる侵害受容器(知覚神経の末梢端)の過敏性の減少である。すでに臨床用途の選択肢のうちの1つは、疼痛感受性神経細胞の除感作に基づき、かつTRPV1の活性化及び内部移行に依存する。そのようなアゴニストの特徴的例は、TRPV1の発見よりもずっと以前から疼痛の治療のために一般に使用されてきたトウガラシ属のチリコショウの辛味活性化合物であるカプサイシンである。研究は、カプサイシンが、TRPV1除感作を含み、すなわち、最初の過剰なカルシウムの流入後、受容体が、後の刺激に対して無反応になることを示す。外用カプサイシンが、臨床用途で使用されているが、この治療は、現在、患者に適用される低いカプサイシン濃度のため、高「治療必要数」(NNT)を経験している。加えて、完全な除感作のために、治療は、何度か繰り返される必要がある。カプサイシンの適用が、灼熱痛知覚を生じさせるため、局所麻酔が治療前に必要である。この共治療にも関わらず、カプサイシンを含む疼痛は、1日または2日以内のみで徐々に消え、さらなる不快感を患者に生じさせる。その上、この治療は、数ヶ月毎に繰り返される必要がある。したがって、より短い活性化相を伴う持続する除感作治療の開発は、鎮痛の期間を増し、かつ患者の服薬率を改善し得る。サボテンのような植物であるユーフォルビア属レシニフェラから抽出された別の自然に見出されるTRPV1アゴニストレシニフェラトキシンが、効率的脱分極性ブロックを産生したことが以前に実証された。
【0114】
残念ながら、RTXの入手は、その低い自然濃度レベル及びRTXの合成のため、限定されるか、またはその構造誘導体が、複雑なマルチステップ手法を必要とする。1997年のWenderによる(+)−レシニフェラトキシンの第1及び唯一入手可能な全合成(合計44個の合成ステップ)から、わずかな進歩が、臨床用途のためにそれを合成することにおいて達成された。既存の経路は、オルト−エステル及びC20−ホモバニリル鎖を導入するために、ダフナン環システムの調製及びスキャフォールドのさらなる後の機能化に依存する。そのような形質転換は、しかしながら、厳しい条件、各合成ステップ後の精製、及び保護基の大量使用を必要とする。2015年の時点で、これは、分子のダフナンファミリーの任意のメンバーの唯一の完全な全合成を表す。その上、水溶液の顕著な不安定性は、RTXの臨床用途を不可能にする。その外因性リガンドに加えて、TRPV1はまた、内因性脂質、主にアラキドン酸の代謝物によって活性化される。内在性カンナビノイドN−アラキドニルドパミン(NADA)が、それらの中で最も強力である。この薬剤は、しかしながら、広範な影響を媒介するカンナビノイド受容体タイプ1(CB1)へのその影響のため、疼痛選択的麻酔のために使用することができない。
【0115】
したがって、本発明の一態様において、本発明者らは、三環式スピラノイドラクトンである本出願書の化合物が、TRPV1受容体へ結合することによって鎮痛効果を提供し得ることを見出した。
【0116】
本明細書に使用される「治療」は、任意の理由によって生じる疼痛の知覚(治療される対象の人体の内部または外部)に関連している所望されない症状を減少、防止、または回復させるのに効果的な、本発明の化合物を含む本発明の治療量の組成物を投与することを指す。
【0117】
本明細書において開示される目的のための「効果的量」は、当該技術分野において知られ得るそのような考慮によって決定される。量は、とりわけ、治療される疾患のタイプ及び重症度、ならびに治療計画に応じて上記の所望の治療効果を達成するのに効果的でなければならない。効果的量は、典型的に、適切に設計された臨床試験(用量範囲研究)において決定され、当業者は、効果的量を決定するために、その量な試験をどのように適切に行うか知っているであろう。一般的に知られるように、効果的量は、リガンドの受容体への結合性、体内でのその分布プロファイル、体内の半減期等の様々な薬理学的パラメータを含む様々な要素、所望されない副作用、もしあれば、年齢及び性別等の要素に依存する。
【0118】
本発明の薬学的組成物は、他の治療的に有用な物質、診断的に有用な物質、薬学的に許容される担体等のあらゆる他の好適な物質を追加で含み得る。
【0119】
「組成物(複数可)」または「薬学的化合物(複数可)」を参照する場合、本発明は、経口、直腸、経鼻、外用(経皮、口腔、及び舌下を含む)、膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)投与、またはインプラントを介する投与に好適な任意の化合物を含むことを求める。組成物は、薬学の当該技術分野で周知のいかなる方法によっても調製され得る。
【0120】
そのような方法は、本発明に使用される関連化合物または任意の助剤とのそれらの組み合わせをもたらすステップを含む。補助成分(複数可)とも命名される助剤(複数可)は、担体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、酸化防止剤、及び湿潤剤等の当該技術分野のそれらの従来のものを含む。経口投与に好適な薬学的組成物は、丸剤、錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤等の別々の投薬単位として、または散剤または顆粒剤として、または溶液または懸濁液として存在し得る。活性成分はまた、巨丸剤または糊状剤として存在し得る。組成物は、直腸投与のための坐剤または浣腸にさらに処理され得る。本発明は、上述される使用のための組成物の使用のための説明を含む包装材料との組み合わせで、上述される薬学的化合物をさらに含む。非経口投与について、好適な組成物は、水溶性及び非水溶性滅菌注射を含む。組成物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたバイアル及びアンプル中に存在し得、使用前に滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵され得る。経皮投与について、例えば、ゲル、パッチ、またはスプレーは企図され得る。例えば、経鼻吸入による経肺投与に好適な組成物または配合物は、定量加圧エアロゾル、噴霧器、または吸入器によって生成され得る細塵または蒸気を含む。
【0121】
化合物の投与の正確な用量及びレジメンは、達成される治療的または栄養的効果に必然的応じ得、特定の式、投与の経路、ならびに組成物が投与される個々の対象の年齢及び状態と共に変化し得る。
【0122】
本明細書及び添付の特許請求において使用される通り、単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」、及び「その(the)」が、内容が別途明確に指示しない限り複数の参照対象を含むことを留意されなければならない。
【0123】
本明細書及び続く特許請求にわたって、内容が別途必要としない限り、「含む(comprise)」ならびに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等の異形は、述べられる整数またはステップ、もしくは整数またはステップの群の包含を意味するが、いかなる整数またはステップ、もしくは整数及びステップの群の除外も意味しないことが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0124】
本明細書に開示される主題をより理解するため、及び実際にどのようにそれは実行され得るのかを例証するために、実施形態は、非限定的例のみによって、以下の付随的な図を参照して、これから説明される。
【0125】
【図1】オキサスピロフラノン環系を共有する多様な生物学的起源からの天然産物を例証する。
【図2】3ステップ戦略及びファミリーの間の構造的類似性を例証する。
【図3】X/Pd−L触媒カスケード環化を介する三環式メチレン−スピロフラノンの3ステップ合成を例証する。
【図4】カスケード環化のための主要前駆体の合成を例証する。
【図5】段階的手法:ラクトン化及び環化(ヘック型C−C結合形成)のための最適化を例証する。
【図6】縮合したヨードラクトンの基質制御位置選択的環化を例証する。
【図7】一般的逆合成全体像:ヒドロキシ−スピロフラノンの4ステップ合成を例証する。
【図8】カスケード環化のための主要前駆体の合成を例証する。
【図9】段階的手法:ラクトン化及びSmI媒介環化のための最適化を例証する。
【図10】スピラノイドラクトンの迅速かつ実用的な合成を例証する。
【図11】スピラノイドラクトンの迅速かつ実用的な合成(提唱される選択性)を例証する。
【図12】ヒドロキシ−スピラノイドラクトンの合成を例証する。
【図13】主要前駆体3のエナンチオ特異的合成を例証する。
【図14】集団的主要前駆体の合成、ならびにアリアコールA、B、及びアリアコリドであるアリアカンの構築を例証する。
【図15】新しい戦略のいくつかの用途を例証する。
【図16A】本発明の化合物によるTRPV1受容体の特定の活性化についての根拠を示す。潜在的な緩徐作用TRPV1チャネルアゴニスト(SAVA)である代表的な三環式スピラノイドラクトンの化学的構造。
【図16B】時間の機能としての、ラットTRPV1(rTRPV1)を表すHEK293T細胞の平均された(n=30細胞)比率算出のカルシウム応答異なるSAVAの適用(指示されるように、300μM、黄色の棒)は、カプサイシン(CAP、5μM、赤色の棒)を後に伴った。各SAVAが、活性化の異なるパターンを惹起するが、全てはカプサイシンよりも小さい類似の飽和応答に達することに留意されたい。
【図16C】Bと同じであるが、VBS領域が変異されるrTRPV1(Y511G)を表すHEK293T細胞から記録された。細胞が、VBS独立様式でTRPV1を活性化する2−アミノエトキシジフェニルボレート(2−APB、300μM、黒色の棒)に応答したことに留意されたい。
【図16D】rTRPV1を表すHEK293T細胞からの全体の細胞配置において記録された、重ねられたカプサイシン(1μM、灰色の線)及びSAVA(Bにおける化合物6、300μM、黒色の線)を含む電流(保持V=−40mV)記録は、レベル(pH5.5への最初の応答によって決定される)を表す類似のTRPV1を用いて細胞上で行われた。活性化速度及び振幅における著しい差異に留意されたい。
【図16E】小径(C繊維)ラットTGニューロン(P2古いpup)からの全体の細胞配置における電流クランプ記録(I=0)上:SAVA(300μM、Bにおける化合物6、黄色の棒)は、発火を伴わない遷延性の約20mVの脱分極をもたらす。下:カプサイシン(0.2μM、赤色)は、明白な脱分極及び活動電位の群発を産生し、続いて、脱分極ブロックが、アゴニストが適用される限り維持された。
【発明を実施するための形態】
【0126】
上述の天然産物の構造における顕著な重複がある。アリアカン、アルテアンヌイン、アラマンシン、テウクロリン、及び多数の他のもの等の三環式スピラノイドラクトンのほとんどが、制御される分子内カスケード形質転換を介する単純な前駆体に由来することが、本出願書の本発明者によって見出された。
【0127】
初めに、2つのステップで単純な環式ケトンから得られ、かつ三環式スピラノイドラクトンの構築のための操作上許容可能な主要前駆体(図2)として役立ち得る1,3−置換シクロアルキルメチレンスキャフォールド。逆合成分析は、この枠組みを認識し、所望の三環式径が、単純かつ直接のカスケード環化を通して順調に構築されることが仮定された。スピラノイドラクトンの構造が、密接に関連しているが、共有されかつ共通の合成配列を使用する構造を全て合成するために日付をつけるための試みが報告されなかったことを指摘することが留意されるべきである。
【0128】
上述の産物の間の顕著な中心構造類似性に基づいて、本発明者は、複雑な機能化天然及び今まで観察されなかった骨組みの迅速かつ実用的な合成戦略を開発するための新しい概念について詳述した。本発明者は、単純な主要な前駆体の制御及び位置選択的環化(図2)を介して、系統的かつ構造的に異なる三環式角度をもって縮合した系の一般的かつ共通の多様性志向の合成を開発した。この新しい合成戦略は、短く、位置選択的であり、四級炭素が中心にあるオキサ−スピロ系構造の広いスペクトルへアクセスするための可能性を提供する。
【0129】
標的天然産物よりも少ない複雑性のものである、容易にアクセス可能な主要分子は、単純な合成配列によって詳述された。これは、類似のファルマコフォアを含有する変化する複雑性のスピラノイドラクトンの種々雑多の集合体をもたらした(図2で明確に観察され得るように)。
【0130】
角度をもって縮合した三環式スキャフォールドについての天然に存在する組み合わせのうちのいくつかのみが、5−5−5、6−5−5、6−5−6、及び6−6−6で存在することで知られている(他の組み合わせは、非常にまれである)。
【0131】
【化30】
【0132】
本発明の方法論は、角度をもって縮合した構造の新しい異形(すなわち、7、8、9、またはマクロ員環を含有するスキャフォールド)上の産生を可能にし、今まで入手できず、かつ観察されなかった新しい範囲の化合物へのアクセスを提供する。これらの化合物は、共通の天然産物に密接に類似し、価値のある薬物/治療的薬剤になるための莫大な潜在性を担持する。
【0133】
本発明は、構造的に関連する、角度をもって縮合した三環式スピラノイドラクトン、ならびに例えば、アルテアンヌイン、アリアカン、アラマンシン、及び他のもの等の様々なファミリーの天然産物の合成のための単純な主要前駆体を提供する。
【0134】
さらに、本発明は、段階的合成の主要な限定のうちのいくつか、特に長い反応時間、クロマトグラフィー、及び保護基の操作への要求を克服するために、所望のスキャフォールドの迅速な合成のための一般的かつ汎用的プロトコルを提供する。本発明者は、天然産物のファミリーの代表的な分子及び今まで観察されなかったスキャフォールドを合成するための方法論を設計した。
【0135】
メチレン−スピラノイドラクトンの直接合成
図3は、メチレン−スピラノイドラクトンの3ステップ合成を示す。主要前駆体(3)の迅速な合成及び所望の骨組みを得るためのカスケードI/Pd(0)L媒介環化におけるそのさらなる適用。そのような反応は、複雑な三環式角度をもって縮合したメチレン−フラノンのための強力な連絡切断を提供する。
【0136】
1)主要前駆体の合成:概して、主要前駆体(3)(図3)は、図3に実証される任意の環式ケトンから2つの合成ステップの配列を通してアクセス可能であり得る。
【0137】
まず、2本のアームを備える中間体(2)は、メチル/エチル/またはt−Bu−ブロモアセテート(「第1のアーム」)、及び臭化アリル(「第2のアーム」)を有する環式ケトン(1)の二重エナミンα−アルキル化を通して調製される。単離される化合物2は、次いで、ウィッティヒメチル化を経験して(エステル基はそのような条件下で安定している)、所望の主要前駆体3をもたらすであろう。シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノノン、及びシクロオクタノンのエナミンを、開始材料として選択した。エナミン中間体を介する環式ケトンのこの直列ワンポット二重α−アルキル化は、用いられる塩基に依存する。
【0138】
反応条件:a)臭化アリル(0.8当量)、エナミン(1.0当量)、MeCN、室温、2時間、b)t−Bu−2−ブロモアセテート(1.0当量)、DIEA(1.0当量)、MeCN、50℃、c)KOt−Bu(2.0当量)、MePPhBr(2.0当量)、THF。
【0139】
様々な塩基を調査し、例えば、DIEA(ヒューニッヒ塩基)が、中間体(6)を形成するこの反応に非常に効果的であることを見出し、エナミンの第1のアルキル化を、ワンポットにおいてDIEA及びt−Bu−ブロモアセテートの添加を後に伴った(詳細な反応条件について図4を参照)。単離された中間体6のさらなるウィッティヒメチル化は、高収率で前駆体7a及び7bを生成した。ジアステレオマー生成物比は、ケトン環の大きさに依存する。ジアステレオマー比は、粗製反応混合物(各対について)のGC及びNMRによって、かつ最後に単離によって計算した。両方のジアステレオマーが、カラムクロマトグラフィー上で明確に分離されることに留意されたい。
【0140】
2)段階的環化:本発明の戦略は、I及びPd−リガンド触媒の存在下で、主要前駆体3(図3)が、ラクトン環(エステルから直接、加水分解は必要でない)を生成し、分子内環化をさらに経験して、1つのステップにおいて対応する三環式ラクトン4を形成する(Pd媒介形質転換は、C−C結合形成について最も研究されるプロセスの中のものである)という概念に基づく。両方の形質転換は、単純性及び基質の点において印象的である。図5は、メチレン−フラノン10の迅速な合成に対する段階的手法を実証する。
【0141】
一実施例では、7b(Br、I、またはIClの存在下で)の5−エキソハロ−ラクトン化が、純粋なラクトン8を生成するシス−様式で選択的に起こり、アルキルパラジウム中間体9を介するPd(0)/L−触媒炭素−炭素結合形成を後に伴う。これは、活性化されていないハロゲン化アルキルの分子内ヘック反応に類似していた。単一のジアステレオマー10を、次いで、75%の単離された収率で得た。結晶学的根拠:固体ヨードラクトン8を単離し(集合体として結晶化した)、構造を、NMR及びX線によって確認した。所望のアルキルヘック反応[Pd(OMe−dba)/SIMes/CsCO/アセトニトリル、移行を青色で強調した]について見出された最良のPd/リガンド/塩基/溶媒系と比較して、他の組み合わせは、より効果的ではなかった。
【0142】
類似の合成配列を使用して、ヨードラクトンのジアステレオマー混合物を調製した。この場合、反応を、分離されていないジアステレオマー主要前駆体7a及び7b(n=1)の存在下で、最適化された条件下で実行した。両方のラクトンを、カラムクロマトグラフィーによって明確に分離し、開始の前駆体と同じジアステレオマー比を維持する(ジアステレオマー比6:1、図4)。一重要な所見は、ジアステレオマー比が調整され得ることである。メチル−エステルの使用は、より高いジアステレオマー比(9:1)を提供し、別の便利なプロトコルが開発されることを可能にした。
【0143】
3)選択性及び機構的見識:二重環化について記載される直列プロセス及び天然に存在する分子構造の創造の有用性を実証するために、5員環形態を有する別の前駆体を、最適化された条件を使用して標的した。主要前駆体11aを調製し(11bから分離し)、Pd(0)−SIM触媒と組み合わせて、図6において詳述される単一の三環式ジアステレオマー12を生成した(クロスカップリング経路)。対照的に、ジアステレオマー前駆体11bは、いかなる条件下でも予想される5−エキソ環化を経験しなかった。
【0144】
理論に束縛されるものではないが、そのような異常及びまれな基質制御位置選択的動きは、シス−縮合したヨードラクトンとトランス−縮合したヨードラクトンとの間の幾何的差異(Pd/L錯体とアルケン基との間の距離)のためであり得る。
【0145】
ヨードラクトン11a及び11bは、活性において著しく異なり、本発明者らは、BuSnHまたはSmIの存在下で、両方のジアステレオマーをラジカルカップリング条件に供し、非常に位置選択的経路を通って進行した反応が、5−エキソ(13)または6−エンド(14)生成物(図6)を排他的に生成することを示す。活性における差異は、2つのスキャフォールドの間の幾何的異形に起因する。
【0146】
観察された形質転換(三環式ペンタン系に排他的に関連している)は、非常に選択的であり、基質の構造によって制御される。これは、活性化されていないアルケンを有するアルキルヨウ化物の分子内SmI媒介カップリングの第1のケースである。
【0147】
4)カスケード環化(限定及び提唱される解決策):記載される形質転換から理解され得るように、両方の環化は、ヨードラクトン化によって開始され、C−Cカップリング反応を後に伴う。
【0148】
スピラノイドラクトンの所望の迅速な合成は、以下の操作を実行することによって達成される。主要前駆体の反応が、IClまたはIの添加を通して開始され(不活性雰囲気下の速度で撹拌される)、続いて、「クエンチャー」、触媒、及び塩基の混合物を添加する(Pd/L/塩基混合物は、別々のバイアル中で調製され、前駆体フラスコに直接注射され得る)。そのような経路は、各合成ステップ後に中間体の単離及び精製を必要とする段階的経路に関連している障害を克服するために、このカスケード環化手法の能力を探索する機会を提供する。
【0149】
5)新しいプラットフォームのスキャフォールド修正、頑強性、及び他の適用性:共通の反応条件を、四級スピロ中心を通して中心環の他の「アーム」を固定するために特定し、したがって、得られた主要前駆体を、対応する三環式スピラノイドラクトンに形質転換した。他の置換基を、シクロヘキシルメチレンスキャフォールドに導入し、広範な前駆体が、変化する置換パターン(様々な「アーム」)と共に見出され、同じ共通のプロトコル、1)二重アルキル化、2)オレフィン化、及び3)カスケード環化を共有する三環式標的に変換され得る。様々な基質の組み合わせを有するI/M−L媒介カスケード反応に影響するこの方法論を使用する環化条件は、開発された。このプロセスは、最良の触媒及び反応条件を選択する方法として、異なるブロックの組み合わせ(「アーム」)の付着性に影響するための最適な手段を決定する。
【0150】
/SmIカスケード環化を介するヒドロキシ−スピロフラノンの合成
この実施例におけるケトンアーム修正された主要前駆体17(図7)は、別の三環式スキャフォールド19:ヒドロキシ−スピロフラノン(ケトン基は、図上に示されるように、プロピンブロック15及び16を介して主なコアに導入される)への革新的かつ効率的アクセスを提供する。
【0151】
合成スキャフォールドは、前述の前駆体3との高い類似性を示し、任意の環式ケトンからの3つの合成ステップの配列を通して生成され得る。配列は、前述される実施例のように直列環化を介する前駆体の環閉鎖に関与した。
【0152】
反応条件:a)3−ブロモプロピン(0.5当量)、エナミン(1.0当量)、MeCN、室温、2時間、b)t−Bu−2−ブロモアセテート(1.0当量)、DIEA(1.0当量)、MeCN、50℃、c)KOt−Bu(2.0当量)、MePPhBr(2.0当量)、THF、d)HgO(0.2当量)、HSO(4%)、MeOH、室温、1時間。
【0153】
の添加は、ヨードラクトンの形成を促進し、次いで、所望のヒドロキシ−スピロフラノンのために、SmI及びHMPAの存在下で環化−ヒドロキシ化条件に供した。すでに行われた反応の代表的なセットは、図7〜9上に示される。
【0154】
スピラノイドラクトンの集団的合成
設計された構築ブロック及び管理下の一般的な反応条件を使用することは、自然に見出される角度をもって縮合したスピラノイドラクトンの三環式スキャフォールドのほとんど、及び今まで見られなかった構造の調製を可能にする。直鎖状主要前駆体を使用して、単純な合成配列(図10)を通して、3〜4つのステップのみで三環式スキャフォールドE、F、G、H、I及びJ(ならびにそれらの構造的類似体)をもたらし得る。全体の合成経路が、保護基の必要なしで達成され得、ほとんどの反応が、中度の条件下で行われることに留意されたい。
【0155】
1)スピラノイドラクトンE及びF:シクロアルキルメチレンスキャフォールドへの追加のアルケン置換基の導入は、メチル化及びオキシ水銀化反応の順序を逆転させることによって行い、したがって、新しい前駆体26を生成する。BuSnHまたはSmI条件下で、修飾された主要な前駆体26は、2つの新しい種類の三環式ラクトンE及びF(図10)を創造する位置選択的環閉鎖を経験する。両方の形質転換は、位置選択的制御下で実行される。
【0156】
【化31】
図が、単一のジアステレオパターンを示す一方、両方のジアステレオマーi及びiiを形成し、容易に分離されることが予想される。
【0157】
【化32】
2)スピラノイドラクトンG及びG´:化合物G及びG´の構築は、図中の別の要素である。6−エンド異性体の選択的位置選択的生成は、図11に示されるPd(0)L条件下で実行される。提唱される配列において、5−エキソ終了は行われない。
【0158】
3)ヒドロキシ−スピラノイドラクトンI:三環式系Dの合成の記載される手法に基づいて、我々は、種類I(図10)のヒドロキシ−スピラノイドラクトンがまた、主要前駆体28のカスケード環化を介する類似の短い合成配列を通して生成され得ることを想定する(図12)。そのような前駆体は、容易にアクセス可能なジエステル−中間体27のメチル化及び加水分解を通して得られ得、続いてメチル−エステルの選択的DIBALH媒介減少を得る(図10及び12)。
【0159】
4)スピラノイドラクトンH:類似の合成複雑性の構成要素から三環式スキャフォールドA〜G、及びIのアセンブリのためのモジュラー3〜4ステップ配列を確立して、我々は、類似体Hの合成のための方法論の多用途性を実証する。容易にアクセス可能な中間体20(図8)は、メチル化を経験し、BuSnH条件にさらに供し、したがって、2つの骨組み、H及びAを生成する(図10)。提唱される選択性を制御する要素は調査される。
【0160】
したがって、本発明は、スピラノイドラクトンスキャフォールドの非常に効率的な調製のためのモデルを提供する。単一の前駆体は、選択的に変換されて、制御された分子内環化によって記載される生成物の全てを形成し得る。
【0161】
方法論の三環式スピラノイドラクトンのエナンチオ特異的合成への適用
記載されるスキャフォールドの合成のためのエナンチオ特異的経路は、適切な「アーム」鎖を有する環式ケトンのCorey−Enders RAMP/SAMPヒドラゾンアルキル化を通して、容易に設計され得る。
【0162】
単離される化合物は、ウィッティヒオレフィン化を経験して、所望の高光学純度の主要前駆体を生成する。この戦略は、あらゆる環式ケトンに適用され得、したがって、様々な天然かつ今まで見られなかったスキャフォールドを構築するための合理化され、かつ非常に多目的な解決策を表す。以下は、提唱される概念の実施例である。
【0163】
方法論の天然産物の全合成への適用
本発明の記載されるプラットフォームの広い適用性及び潜在性は、利用が、同じ逆合成アルゴリズム、非常に類似した構築ブロックの収集、及び共通の反応条件を使用して、一連の三環式角度をもって縮合した天然産物の全合成を完了することを可能にする。この手法の適用は、対応するキャッピング要素の調製のみを必要とする。例えば、本発明の方法論は、アリアカン(図1)の全合成を達成するのに適している。アリアコールA、B、及びアリアコリドの構造が、密接に関連しているが、共有する合成配列を使用する全3つの天然産物の合成は、日付をつけるために報告されていないことを指摘することに留意されたい。
【0164】
逆合成分析において、共通の主要前駆体は、工夫される必要がある。この前駆体は、アリアカンの特徴的な構造要素36の構築のために必要とされるカスケード環化の開始材料に類似している。
【0165】
【化33】
【0166】
図14は、特徴的な構造要素(前駆体33から)の構築のための提唱される反応経路、及び所望の天然産物の全ての連続的な合成におけるそのさらなる適用を詳述する。
【0167】
本出願書の方法論は、前駆体、ラクトン、または生成物ステージを通る容易に分離可能なジアステレオマーの混合物への迅速なアクセス(3〜4つのステップ)を可能にする。産生された化合物は、潜在的な治療活性を有する。上で実証されるように、本発明の方法論は、非常に多目的であり、角度をもって縮合した三環式系の数多くの組み合わせの構築を可能にする。
【0168】
以下の図は、単一のコア基質(前駆体3は、多数のありうる第1級スキャフォールドのうちの一実施例として実証される)から起こり、本明細書に列挙される単純な、主要形質転換を使用して全て生成される、修飾された生成物の存在量をもたらす本発明の方法論の莫大な可能性を可視化する。
【0169】
【化34】
【0170】
前駆体3は、多数のありうる第1級スキャフォールドのうちの1つの実施例として実証される。
【0171】
実験データ
別途述べられない限り、全ての試薬は、市販の供給元から購入し、さらなる精製をすることなく使用した。反応において使用された溶媒は、使用前に適切な乾燥剤から蒸留した。反応を、シリカゲル60 F254アルミニウム皿(Merck)上の薄層クロマトグラフィー(TLC)、及び/またはガスクロマトグラフィー質量分析法(GCMS)によって監視した。TLC上の化合物の可視化は、254nmでのUV光及び/またはバニリン染色を用いた照射によって達成した。GCMS分析は、Agilent HP−5MSキャピラリーカラム(30m、0.25mm、0.25μmフィルム)を使用して、「Agilent 5975」四重極質量選択的検出器を備える「Agilent 7820A」ガスクロマトグラフを用いて行った。カラムクロマトグラフィーを、Sigma−Aldrichから購入されたシリカゲル60(粒径0.040〜0.063mm)を使用して行った。プロトン及び炭素NMRスペクトルを、重水素化溶媒中で、Varian Mercury 300 MHzまたはVarian Mercury 500 MHz分光器上に記録した。プロトン化学シフトは、内部標準(CDCl、δ7.26ppm)として用いられる溶媒共役を有するテトラメチルシランと比較してppm(δ)で記録する。13C化学シフトは、内部標準(CDCl、δ77.0ppm)としての溶媒共役を有するテトラメチルシランからppmで記録する。データは、以下の通り報告される:化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)、統合及びカップリング定数(Hz)。高分解能質量スペクトルを、Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL(FTMS)上で決定した。赤外(IR)スペクトルを、ThermoFischer Scientific NICOLET iS10分光器上で記録した。略称:pTSA(p−トルエンスルホン酸)、THF(テトラヒドロフラン)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、dr(ジアステレオマー比)、SIMes−HBF(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート)、HMPA(ヘキサメチルホスホラミド)、AIBN(アゾビスイソブチロニトリル)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン)。
【0172】
1.前駆体の合成
一般的な手順A:環式ケトンのエナミンのワンポットα,α´−ジアルキル化
【0173】
【化35】
【0174】
1−(シクロペンと−1−エン−1−イル)ピロリジン、1−(シクロヘプト−1−エン−1−イル)ピロリジン、1−(シクロオクト−1−エン−1−イル)ピロリジンは、全ての水がDean−Stark装置によって蒸留するまで、触媒量のpTSAの存在下で、乾燥トルエン(1M)中で対応する環式ケトン(1.0当量)及びピロリジン(3.0当量)を還流することによって新たに調製した。真空蒸発によるトルエンの除去及びピロリジンの追跡後、粗製化合物を直接使用した。
【0175】
a.不飽和ハロゲン化アルキルを、乾燥MeCN中の対応するケトンのエナミンの1M水溶液に液滴添加した。反応混合物を、1時間室温で撹拌した。
b.DIEAを一部分として添加し、続いて、tert−ブチル2−ブロモアセテートを緩徐に添加した。混合物を12時間還流し、次いで、水を用いて反応を停止させ、さらに1時間還流した。
【0176】
室温まで冷却後、水溶液を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート)によって精製して、α,α´−ジアルキル化環式ケトンをもたらした。
【0177】
【化36】
【0178】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロペンチル)アセテート:一般的な手順Aを、新たに調製した1−(シクロペント−1−エン−1−イル)ピロリジン(2.0当量、60.0mmol)、臭化アリル(1.0当量、30.0mmol、2.6mL)、DIEA(2.0当量、60.0mmol、10.4mL)、及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(2.0当量、60.0mmol、8.8mL)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロペンチル)アセテート(3.2g、45%の収率、淡黄色の油)をもたらした。
【0179】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.83−5.62(m、1H)、5.13−4.93(m、2H)、2.70−1.90(m、9H)、1.42(s、9H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ219.6、171.2、135.7、116.5、80.7、48.4、46.1、35.4、34.2、28.1、27.2、27.1.IR(未希釈):2976、1725、1640、1455、1415、1393、1366、1255、1147、915、849cm−1.C1422Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):261.1461、実測値:261.1467.
【0180】
【化37】
【0181】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Aを、1−(1−シクロヘキセン−1−イル)ピロリジン(1.0当量、22.0mmol、3.5mL)、臭化アリル(1.0当量、22.0mmol、1.9mL)、DIEA(1.0当量、22.0mmol、4.0mL)、及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(0.85当量、18.7mmol、2.8mL)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロペンチル)アセテート(2.7g、55%の収率、無色の油)をもたらした。
【0182】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.85−5.63(m、1H)、5.10−4.90(m、2H)、2.95−2.75(m、1H)、2.68(dd、J=16.3、7.4Hz、1H)、2.6−2.46(m、1H)、2.46−2.32(m、1H)、2.23−1.67(m、6H)、1.43(s、9H)、1.42−1.17(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ211.4、171.9、136.5、116.2、80.3、50.2、47.4、35.6、35.1、34.4、33.5、28.0、25.2.IR(未希釈):2977、2931、2859、1709、1640、1447、1416、1392、1366、1276、1152、910、647cm−1.C1524Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):275.1618、実測値:275.1624.
【0183】
【化38】
【0184】
tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート:一般的な手順Aを、新たに調製した1−(シクロペント−1−エン−1−イル)ピロリジン(2.0当量、60.0mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中1.0当量、30.0mmol、3.2mL、80%の水溶液)、DIEA(2.0当量、60.0mmol、10.4mL)、及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(2.0当量、60.0mmol、8.8mL)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート(3.0g、42%の収率、黄色の油)をもたらした。
【0185】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.70−2.10(m、8H)、1.95−1.90(m、1H)、1.83−1.53(m、2H)、1.42(s、9H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ218.0、171.0、81.5、80.8、69.6、47.2、46.0、35.3、28.0、26.8、26.5、18.7、微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ69.3、44.7、35.4、25.6、19.2.IR(未希釈):3285、2976、2876、1723、1454、1425、1393、1366、1255、1150、897、848cm−1.C1420Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):259.1305、実測値:259.1310.
【0186】
【化39】
【0187】
tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Aを適合した。tert−ブチル2−ブロモアセテート(0.8当量、14.9mmol、2.21mL)を、40℃でMeCN中の1−(1−シクロヘキセン−1−イル)ピロリジン(1.0当量、18.6mmol、3mL)の1M水溶液に添加した。2.5時間後、DIEA(1.0当量、18.6mmol、3.24mL)を一部分として添加し、続いて、臭化プロパルギル(1.0当量、18.6mmol、1.96mL)を緩徐に添加した。混合物を12時間40℃で撹拌し、次いで、水を用いて反応を停止させ、1時間還流した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテート(1.4g、30%、淡黄色のワックス)をもたらした。
【0188】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.92−2.76(m、1H)、2.70(dd、J=16.5、7.4Hz、1H)、2.64−2.51(m、2H)、2.50−2.38(m、1H)、2.27−2.12(m、2H)、2.07(dd、J=16.4、5.9Hz、1H)、1.99−1.70(m、3H)、1.46−1.35(m、11H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ210.0、171.8、82.5、80.4、69.4、49.3、47.2、35.4、34.5、34.0、28.0、25.0、19.0.IR(未希釈):3320、2979、2926、2359、1722、1704、1365、1277、1231、1151、1109、1068、844、661cm−1.C1522([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):273.1461、実測値:273.1468.
【0189】
【化40】
【0190】
tert−ブチル2−(5−アリル−4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート:一般的な手順Aを、新たに調製した1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン(1.0当量、20.0mmol)、臭化アリル(1.0当量、20.0mmol、1.8ml)、DIEA(1.0当量、20.0mmol、3.5ml)、及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(1.0当量、20.0mmol、2.4ml)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(5−アリル−4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート(1.96g、39%の収率、淡黄色の油)をもたらした。
【0191】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.84−5.62(m、1H)、5.07−4.97(m、2H)、4.31−4.22(m、2H)、3.40−3.21(m、2H)、3.18−3.01(m、1H)2.79−2.50(m、3H)、2.06−1.83(m、2H)、1.44(s、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ207.1、170.9、135.1、116.8、80.8、73.3、73.0、50.0、47.6、30.9、29.0、28.0
【0192】
【化41】
【0193】
tert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソシクロペンチル)アセテート:一般的な手順Aを、新たに調製した1−(シクロペント−1−エン−1−イル)ピロリジン(2.0当量、85.0mmol)、メチルブロモアセテート(1.0当量、42.5mmol)、DIEA(2.0当量、85.0mmol)、及びt−ブチルブロモアセテート(2.0当量、85.0mmol)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体の混合物(6.9g、60%の収率、無色の油)として、純粋なtert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソシクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0194】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.84−5.62(m、1H)、5.07−4.97(m、2H)、4.31−4.22(m、2H)、3.40−3.21(m、2H)、3.18−3.01(m、1H)2.79−2.50(m、3H)、2.06−1.83(m、2H)、1.44(s、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ207.1、170.9、135.1、116.8、80.8、73.3、73.0、50.0、47.6、30.9、29.0、28.0FTIR(薄いフィルム):cm−1. C1422Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):;実測値:.
【0195】
【化42】
【0196】
tert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソシクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Aを、1−(シクロヘクス−1−エン−1−イル)ピロリジン(1.0当量、31.0mmol)、メチル−2−ブロモアセテート(1.0当量、2.9mL)、DIEA(1.0当量、5.4mL)、及びtert−ブチル2−ブロモアセテート(1.0当量、4.6mL)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体(4.5g、51%の収率、無色の油)の混合物として、純粋なtert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソシクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0197】
H NMR(300MHz、CDCl):δ3.59(s、3H)、2.87−2.57(m、4H)、2.13−1.97(m、4H)、1.83−1.77(m、2H)、1.40−1.29(m、11H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ210.1、172.7、171.5、80.2、51.4、47.0、46.8、35.4、34.3、34.3、34.0、27.8、24.9;微量ジアステレオ異性体、特性信号:172.8、46.9、41.6、36.1、34.0、33.7、25.0.
【0198】
【化43】
【0199】
【化44】
【0200】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロヘプトイル)アセテート:MeCN中の新たに調製した1−(シクロヘプト−1−エン−1−イル)ピロリジン(1.0当量、42.4mmol)の1M水溶液に、臭化アリル(1.0当量、42.4mmol、3.66mL)を液滴添加した。水溶液を12時間室温で撹拌し、HOを用いて反応を停止させ、2時間還流した。室温まで冷却後、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、純粋な2−アリルシクロヘプタノン(3.67g、57%の収率、無色の油)を提供した。
【0201】
2−アリルシクロヘプタノン(1.0当量、14.0mmol、2.3g)を、−78℃でその場で調製されたLDA(1.1当量)に添加し、混合物を90分間−78℃で撹拌した。Tert−ブチル2−ブロモアセテート(2.0当量、28.0mmol、4.16mL)を緩徐に添加した。反応混合物が、12時間かけて室温に到達し、次いで水を用いて反応を停止させることを可能にした。水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%のジエチルエーテル)による粗製化合物の精製は、tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロヘプトイル)アセテート(1.79g、49%の収率、無色の油)をもたらした。
【0202】
IR(未希釈):2977、2926、2855、1725、1701、1639、1454、1365、1284、1152、993、941、912、857、758.C1626Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):289.1774、実測値:289.1779.
【0203】
一般的な手順B:α,α´−ジアルキル化環式ケトンのオレフィン化(ウィッティヒ反応)
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.0当量)及びカリウムtert−ブトキシド(2.0当量)を、50℃で乾燥THF(0.4M)中で2時間撹拌した。乾燥THF中のα,α´−ジアルキル化環式ケトン(1.0当量)の3M水溶液を、0℃で液滴添加し、混合物を、2時間室温で撹拌した。水を添加し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート)によって精製して、ジアルキル化シクロアルキルメチレンをもたらした。
【0204】
一般的な手順C:オキシ水銀化
メタノール中のジアルキル化シクロアルキルメチレン(1.0当量)の0.1M水溶液を、4%のHSO中のHgO(0.2当量)の懸濁液に添加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、次いで、水に注ぎ、エチルアセテートを用いて2回抽出した。合わせた有機層を、ブライン用いて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート)によって精製した。
【0205】
【化45】
【0206】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロペンチル)アセテート:一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロペンチル)アセテート(4.5mmol、1.1g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(9.0mmol、3.2g)、及びカリウムtert−ブトキシド(9.0mmol、1.0g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(640mg、60%の収率、無色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0207】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.90−5.70(m、1H)、5.09−4.93(m、2H)、4.90−4.80(m、2H)、2.90−2.69(m、1H)、2.57−2.24(m、3H)、2.21−1.70(m、4H)、1.47−1.36(m、10H)、1.29−1.18(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ172.4、158.4、137.4、115.6、105.0、80.1、43.2、40.9、40.9、39.2、30.1、29.2、28.1;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ158.2、104.6、43.5、41.0、40.7、39.1、31.3、30.5.IR(未希釈):2977、1728、1640、1455、1392、1367、1321、1255、1144、993、947、911、883、845cm−1.C1524Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):259.1668、実測値:259.1671.
【0208】
【化46】
【0209】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Bを、tert−ブチル2−((1S)−3−アリル−2−オキソシクロヘキシル)アセテート(10.8mmol、2.7g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(21.6mmol、7.7g)、及びカリウムtert−ブトキシド(21.6mmol、2.6g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(2.0g、75%、無色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0210】
13C NMR(75MHz、CDCl):δ172.5、137.7、115.7、101.8、80.1、43.6、40.9、39.2、37.1、35.2、34.8、28.1、25.9.IR(未希釈):2976、2924、2853、1730、1640、1445、1367、1340、1293、1256、1140、993、949、909、886、850、760cm−1.C1626Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):273.1852、実測値:273.1829.
【0211】
【化47】
【0212】
tert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロヘプトイル)アセテート:一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(3−アリル−2−オキソシクロヘプトイル)アセテート(6.5mmol、1.74g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(17.2mmol、6.14g)、カリウムtert−ブトキシド(17.2mmol、2.08g)を使用して適用した。反応は、完了するために18時間を必要とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(0.69g、40%の収率、無色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロヘプトイル)アセテートをもたらした。
【0213】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.86−5.64(m、1H)、5.05−4.88(m、2H)、4.88−4.70(m、2H)、2.69−2.03(m、6H)、1.97−1.44(m、5H)、1.42(s、9H)、1.31−1.03(3H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ172.2、155.2、138.0、115.2、106.5、79.9、45.7、42.4、41.2、39.2、35.2、35.1、28.1、28.0、25.7;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ156.2、110.4、44.2、41.9、40.5、39.9、35.8.IR(未希釈):3075、2977、2852、1728、1639、1452、1392、1366、1288、1255、1130、993、949、908、888、847、760、670cm−1.C1728Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):287.1981、実測値:287.1989.
【0214】
【化48】
【0215】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート(11.8mmol、2.8g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(25.4mmol、9.1g)、及びカリウムtert−ブトキシド(25.4mmol、2.8g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(2.0g、72%の収率、黄色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0216】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.97−4.86(m、2H)、2.91−2.73(m、1H)、2.71−2.56(m、1H)、2.51−2.32(m、2H)、2.30−2.10(m、2H)、2.07−1.80(m、3H)、1.70−1.55(m、1H)、1.50−1.40(m、10H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ172.2、157.1、105.8、83.4、80.2、68.6、42.7、40.8、40.7、30.0、29.5、28.1、23.8;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ156.9、105.5、68.8、42.7、41.0、40.6、31.1、30.6、23.6.IR(未希釈):3292、2976、1724、1456、1393、1367、1255、1150、948、890、843cm−1.C1522Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):257.1512、実測値:257.1515.
【0217】
【化49】
【0218】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテート(5.5mmol、1.4g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.0mmol、3.9g)、カリウムtert−ブトキシド(10.0mmol、1.3g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(1.1g、78%の収率、黄色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0219】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.68−4.64(s、1H)、4.64−4.59(s、1H)2.56−2.34(m、3H)、2.29−2.08(m、4H)、2.01−1.94(m、2H)、1.65−1.40(m、2H)、1.43(s、9H)1.15−0.96(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ172.3、153.5、102.2、83.4、80.2、69.3、42.9、40.9、39.3、34.9、34.5、28.0、25.9、22.3.IR(未希釈):3308、2976、2926、2855、2118、1727、1643、1447、1351、1341、1293、1250、1135、1125、1088、951、887、850、760cm−1.C1624Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):271.1668、実測値:271.1677.
【0220】
【化50】
【0221】
tert−ブチル2−(5−アリル−4−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート:一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(5−アリル−4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート(7.7mmol、1.96gr)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(15.4mmol、5.5g)、及びカリウムtert−ブトキシド(15.4mmol、1.73g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%のエチルアセテート)による残渣の精製は、tert−ブチル2−(5−アリル−4−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート(1.0g、51%の収率、淡黄色の油)をもたらした。
【0222】
【化51】
【0223】
tert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−メチレンシクロヘキシル)アセテート一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソシクロヘキシル)アセテート(15.8mmol、4.5g)、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(31.7mmol、11.3g)、及びカリウムtert−ブトキシド(31.7mmol、3.6g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(2.5g、63%の収率、無色の油)の混合物として、純粋なtert−ブチル−2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−メチレンシクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0224】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.41及び4.40(2s、2H)、3.49(s、3H)、2.48−2.25(m、4H)、2.16−1.99(m、2H)、1.76−1.40(m、4H)、1.27(s、9H)、0.94−0.80(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ172.8、171.6、153.5、101.4、79.6、51.0、40.6、40.4、38.9、37.5、34.7、34.6、27.7、25.5;微量ジアステレオ異性体、特性信号:172.6、171.4、151.9、79.5、38.6、38.1、37.9、37.3、32.8、32.8.IR(未希釈):3292、2976、1724、1456、1393、1367、1255、1150、948、890、843cm−1.C1522Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):257.15120、実測値:257.15152.
【0225】
【化52】
【0226】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート一般的な手順Cを、4%のHSO(7mL)中のtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート(1.7mmol、0.4g)及びHgO(0.3mmol、0.07g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体(267mg、62%の収率、淡黄色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0227】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.89−4.74(m、2H)、2.98−2.78(m、1H)、2.69(td、J=17.9、4.9Hz、1H)、2.55−2.33(m、2H)、2.25−1.93(m、5H)、1.48−1.16(m、13H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ208.2、172.1、158.0、104.9、80.3、49.1、40.9、40.4、39.2、30.3、30.2、30.0、28.1;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ104.8、49.1、40.8、40.6、39.5、31.5、31.3.IR(未希釈):2976、1718、1650、1392、1324、1255、1149、1078、950、885、845cm−1.C1524Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):275.1618、実測値:275.1620.
【0228】
【化53】
【0229】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロヘキシル)アセテート:一般的な手順Cを、4%のHSO(11ml)中のtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロヘキシル)アセテート(2.8mmol、0.7g)及びHgO(0.6mmol、0.1g)を使用して適用した。反応は、完了するために3.5時間を必要とする。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、ジアステレオ異性体(0.47g、55%の収率、無色の油)の分離不可能な混合物として、tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0230】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.56(s、1H)、4.49(s、1H)、2.69(dd、J=54.7、8.3Hz、1H)、2.59−2.32(m、4H)、2.24−2.16(m、1H)、2.15(s、3H)、1.92−1.72(m、3H)、1.64−1.54(m、1H)、1.42(s、9H)、1.10−0.90(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ208.3、172.3、154.1、101.8、80.2、47.2、40.9、39.8、39.4、35.2、35.0、30.2、28.0、25.9.IR(未希釈):2976、2925、1720、1641、1391、1366、1292、1255、1150、1122、1025、946、887、846、760.C1626H([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):267.19547、実測値:267.19550.
【0231】
【化54】
【0232】
tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート一般的な手順Cを、4%のHSO(36mL)中のtert−ブチル2−(2−オキソ−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート(8.9mmol、2.1g)及びHgO(1.8mmol、0.39g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、純粋なtert−ブチル2−(2−オキソ−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート(1.6g、70%の収率、無色の油)をもたらした。
【0233】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.89(td、J=18.1、3.2Hz、1H)、2.70−2.32(m、5H)、2.30−2.16(m、2H)、2.14(s、3H)、1.78−1.47(m、2H)、1.42(s、9H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ219.6、206.4、171.1、80.8、45.3、44.6、43.5、35.5、30.0、28.1、27.5、27.4;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ206.5、171.4、44.1、44.0、43.0、36.1、26.5、26.3.IR(未希釈):2975、1716、1454、1393、1366、1326、1254、1151、848cm−1.C1423Na([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):255.1591、実測値:255.1594.
【0234】
【化55】
【0235】
tert−ブチル2−(3−(2−メチルアリル)−2−メチレンシクロペンチル)アセテート一般的な手順Bを、tert−ブチル2−(2−オキソ−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート(5.1mmol、1.3g)、及びより大きい量のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.0当量、20.4mmol、7.3g)、ならびにカリウムtert−ブトキシド(20.4mmol、2.3g)を使用して適合した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(785mg、61%の収率、黄色の油)の分離不可能な混合物として、純粋なtert−ブチル2−(3−(2−メチルアリル)−2−メチレンシクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0236】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.89−4.79(m、2H)、4.75−4.65(m、2H)、2.91−2.71(m、1H)、2.69−2.56(m、1H)、2.48(ddd、J=15.1、14.0、5.4Hz、1H)、2.38−2.08(m、2H)、2.01−1.79(m、2H)、1.73(s、3H)、1.48−1.35(m、11H)、1.29−1.18(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ172.4、159.1、144.6、111.3、104.7、80.2、43.7、41.4、41.0、41.0、30.0、29.3、28.1、22.2;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ111.2、104.5、43.8、41.8、40.9、40.8、31.2、30.8.IR(未希釈):2977、2932、1728、1649、1454、1392、1367、1256、1149、951、884、846cm−1.C1526Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):273.1825、実測値:273.1826.
【0237】
【化56】
【0238】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソエチル)シクロヘキシル)アセテート:乾燥ジエチルエーテル中のtert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−メチレンシクロヘキシル)アセテート(1.0当量、4.6mmol)の0.1M水溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物(1.4当量、6.4mmol)の1M水溶液を−78℃で液滴添加した。添加後、撹拌を1時間同じ温度で継続した。反応を、水(7.0当量、32.2mmol)の緩徐な添加によって停止させた。反応混合物を、NaSO上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(0.58g、58%の収率、無色の油)の混合物として、純粋なtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソエチル)シクロヘキシル)アセテートをもたらした。
【0239】
H NMR(300MHz、CDCl):δ9.73(t、1H)、4.61及び4.52(2s、2H)、2.72−2.18(m、6H)、1.9−1.57(m、4H)、1.42(s、9H)、1.24−1.01(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ202.4、172.1、153.4、102.7、80.3、46.9、40.9、39.3、38.7、35.3、34.8、28.0、25.9;微量ジアステレオ異性体、特性信号:107.1、46.4、39.0、36.1、33.4、33.07.
【0240】
【化57】
【0241】
tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソエチル)シクロペンチル)アセテート:乾燥ジエチルエーテル中のtert−ブチル2−(3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−メチレンシクロペンチル)アセテート(1.0当量、7.0mmol、1.9g)の0.1M水溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物(1.4当量、9.8mmol)の1M水溶液を−78℃で液滴添加した。添加後、撹拌を1時間同じ温度で継続した。反応を、水(7.0当量、49.0mmol)の緩徐な添加によって停止させた。反応混合物を、NaSO上で乾燥させ、セライトを通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(0.80g、48%の収率、無色の油)の混合物として、純粋なtert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソエチル)シクロペンチル)アセテートをもたらした。
【0242】
2.環化手順
一般的な手順D:ヨードラクトン化
MeCN中の主要前駆体(1.0当量)の0.1M水溶液に、I(1.0〜1.1当量)を添加した。1〜2時間室温で撹拌後、反応混合物を、水溶性飽和チオ硫酸ナトリウムを用いて反応を停止させた。水溶性の層を、ジクロロメタン(3X)を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル、またはエチルアセテート)による残渣の精製は、ヨードラクトンの2つの純粋なジアステレオ異性体の単離を可能にする。
【0243】
反応をGCMSによって監視した。所望のヨードラクトンの分解は、反応が完了後すぐに停止されるときに観察される。
【0244】
一般的な手順E:Pd−触媒環化
ヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)、Pd(MeO−dba)(0.075当量、0.04mmol、41mg)、SIMes−HBF(0.25当量、0.12mmol、49mg)、及びCsCO(1.1当量、0.55mmol、179mg)を、炉乾燥された密封フラスコに秤量した。フラスコを、次いで、空にし、窒素で再度満たした。乾燥MeCN(0.1M、5mL)の添加後、反応混合物を、室温で5分間撹拌し、次いで、100℃の予熱した油浴に置き、16時間撹拌した。この時間の終了時に、フラスコが、室温まで冷却するのを可能にし、内容物は、EtOAcを用いて希釈し、混合物は、シリカのプラグを通して濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル)によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
【0245】
一般的な手順F:カルボニルを用いるSmI媒介環化
THF(0.1M、5.0当量、2.5mmol、25.5ml)中のSmIの事前に混合された水溶液及びHMPA(10.0当量、5.0mmol、20.9ml)に、乾燥THF(0.1M、5.1ml)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)を室温で液滴添加した。水溶液を40℃に加熱し、2時間不活性雰囲気下で撹拌し、水溶性飽和KCOを用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン)による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
【0246】
一般的な手順G:オレフィンを用いるSmI媒介環化
乾燥THF(0.04M、12mL)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)、HMPA(19.0当量、9.5mmol、1.6mL)、及び室温でのMeOH(10.0当量、5.0mmol、0.2mL)の水溶液に、THF(0.1M、4.0当量、2.0mmol、20mL)中のSmIの水溶液を液滴添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下で2時間撹拌し、水溶性飽和NHClを用いて反応を停止させた。混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、相を分離し、水溶性の層を、ジエチルエーテルを用いて再抽出した。合わせた有機相を、CuSO、Na、及びブラインの飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジクロロメタン)による残渣の精製は、所望の三環式生成物をもたらす。
【0247】
一般的な手順H:BuSnH媒介ラジカル環化
トルエン(0.01M、50mL)中のヨードラクトン(1.0当量、0.5mmol)の還流する水溶液に、BuSnH(1.1当量、0.55mmol、0.15mL)の水溶液及びトルエン(5mL)中のAIBN(0.1当量、0.05mmol、8mg)を液滴添加した。水溶液を、1時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、DBUのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の0.1Mエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ジエチルエーテル、またはエチルアセテート)によって精製して、所望の三環式生成物を提供した。
【0248】
【化58】
【0249】
6−アリル−6a−(ヨードメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロペンチル)アセテート(2.1mmol、0.50g)及びI(2.1mmol、0.54g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(83%の全収率、ジアステレオマー比67:33)をもたらした。
【0250】
主要なジアステレオ異性体(黄色の油):
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.78(ddt、J=17.1、10.0、7.0Hz、1H)、5.09(dd、J=17.1、1.7Hz、1H)、5.02(dd、J=10.0、1.7Hz、1H)、3.67(d、J=10.8Hz、1H)、3.35(d、J=10.8Hz、1H)、3.05(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.89−2.76(m、1H)、2.40−2.27(m、1H)、2.25−1.95(m、4H)、1.93−1.78(m、1H)、1.62−1.36(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.5、136.5、116.6、94.5、48.2、44.1、37.7、33.2、32.2、31.2、12.7.IR(未希釈):2953、1767、1640、1451、1412、1242、1201、1155、1093、1035、995、957、912cm−1.C1116IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):307.0189、実測値:307.0187.
【0251】
微量ジアステレオ異性体(淡黄色の油):
【0252】
【化59】
【0253】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.83(m、1H)、5.14−5.02(m、2H)、3.62(d、J=11.0Hz、1H)、3.32(d、J=11.0Hz、1H)、3.05(dd、J=18.6、10.5Hz、1H)、2.71−2.57(m、1H)、2.43−2.11(m、4H)、2.06−1.88(m、2H)、1.54−1.38(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.4、135.9、116.9、94.9、49.2、44.1、38.1、33.1、32.3、29.7、12.5.IR(未希釈):2927、1766、1640、1452、1415、1235、1199、1155、1011、993、915cm−1.C1116IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):307.0189、実測値:307.0192.
【0254】
【化60】
【0255】
4−アリル−3a−(ヨードメチル)ヘキサヒドロ−1H−インデン−2(3H)−オン:一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロヘキシル)アセテート(1当量、1.6mmol、0.40g)及びI(1当量、1.6mmol、0.41g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(0.28g、55%の全収率、ジアステレオマー比86:14)をもたらした。
【0256】
主要なジアステレオ異性体(白色の固体):M.p.31〜33℃.
H NMR(500MHz、CDCl):δ5.93−5.69(m、1H)、5.22−5.01(m、2H)、3.60(d、J=10.8Hz、1H)、3.33(d、J=10.9Hz、1H)、2.83(dd、J=17.7、7.6Hz、1H)、2.80−2.67(m、1H)、2.48−2.34(m、1H)、2.30−2.14(m、2H)、2.12−1.96(m、1H)、1.94−1.83(m、1H)、1.74−1.60(m、1H)、1.38−1.27(m、1H)、1.24−1.09(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ175.9、136.6、116.8、86.9、38.8、37.4、36.7、34.1、29.0、25.5、21.6、9.8.IR(未希釈):2936、2857、1772、1703、1639、1443、1361、1215、1187、1147、1089、999、949、917、884、762、694cm−1.C1217IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350.
【0257】
【化61】
【0258】
微量ジアステレオ異性体(白色の固体):
13C NMR(75MHz、CDCl):δ175.0、136.1、117.4、85.5、42.2、40.6、34.1、32.6、27.2、24.0、20.1、9.7C1217IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350X線結晶データ入手可能(図示せず).
【0259】
【化62】
【0260】
7−アリル−7a−(ヨードメチル)ヘキサヒドロ−2H−フロ[3,2−c]ピラン−2−オン:一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(5−アリル−4−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アセテート(1.0当量、3.8mmol、850mg)及びI(1.0当量、3.8mmol、850mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体をもたらした。
【0261】
主要なジアステレオ異性体(白色の固体):
H NMR(500MHz、CDCl):δ5.84−5.64(m、1H)、5.15−5.00(m、2H)、4.01−3.87(m、1H)、3.87−3.75(m、1H)、3.62−3.51(m、1H)、3.35−3.06(m、3H)、2.90−2.70(m、2H)、2.61−2.45(m、1H)、2.41−2.26(m、1H)、2.21−2.05(m、1H)、2.03−1.85(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ174.8、135.1、117.5、84.4、67.7、66.9、37.2、36.6、32.6、30.1、8.9.
【0262】
【化63】
【0263】
6a−(ヨードメチル)−6−(プロプ−2−yn−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(プロプ−2−yn−1−イル)シクロペンチル)アセテート(2.6mmol、0.60g)及びI(2.6mmol、0.65g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(68%の全収率、ジアステレオマー比80:20)をもたらした。
【0264】
主要なジアステレオ異性体(白色の固体):M.p.93〜95℃.
H NMR(300MHz、CDCl):δ3.79(d、J=10.9Hz、1H)、3.42(d、J=10.9Hz、1H)、3.05(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.91−2.78(m、1H)、2.50−2.09(m、5H)、2.03−1.82(m、2H)、1.62−1.44(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.2、93.7、82.4、69.7、47.3、44.4、37.6、31.9、31.4、18.1、12.4.IR(未希釈):3278、2969、2928、2113、1757、1449、1421、1408、1249、1215、1201、1164、1092、1005、966cm−1.C1114IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):305.0033、実測値:305.0035.
【0265】
【化64】
【0266】
6a−(ヨードメチル)−6−(2−メチルアリル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン0℃でのテトラヒドロフラン−水(22mLの3:l混合物)中のtert−ブチル2−(3−(2−メチルアリル)−2−メチレンシクロペンチル)アセテート(1.0当量、2.8mmol、710mg)の水溶液を、重炭酸ナトリウム(7.0当量、20.0mmol、1.7g)を用いて処理し、得られた混合物を、0℃で15分間撹拌した。水(15mL)中のカリウムヨウ化物(1.2当量、3.4mmol、570mg)及びヨウ素(3.0当量、8.5mmol、2.2g)の混合物を、0℃で反応に添加し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応を、10%の水溶性チオ硫酸ナトリウム上に注ぎ、得られた水溶液を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のジエチルエーテル)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(69%の全収率、ジアステレオマー比67:33)をもたらした。
【0267】
主要なジアステレオ異性体(淡黄色の油):
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.81−4.71(m、2H)、3.64(d、J=10.8Hz、1H)、3.37(d、J=10.8Hz、1H)、3.03(dd、J=18.6、10.8Hz、1H)、2.90−2.75(m、1H)、2.34−1.80(m、6H)、1.73(s、3H)、1.60−1.34(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.4、143.4、112.2、94.6、46.4、44.0、37.7、37.0、32.2、31.2、22.3、12.3.IR(未希釈):2953、1767、1646、1450、1412、1242、1201、1156、997、888cm−1.C1217IONa([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):343.0165、実測値:343.0167.
【0268】
【化65】
【0269】
微量ジアステレオ異性体(黄色の固体):
M.p.38〜40℃.
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.80(s、1H)、4.72(s、1H)、3.60(d、J=11.0Hz、1H)、3.34(d、J=11.0Hz、1H)、3.04(dd、J=18.6、10.4Hz、1H)、2.71−2.58(m、1H)、2.52−2.38(m、1H)、2.32−2.08(m、3H)、1.99−1.82(m、2H)、1.72(s、3H)、1.53−1.39(m、2H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.2、142.8、112.7、95.2、47.1、44.0、38.1、37.0、32.3、29.4、21.8、12.0.IR(未希釈):2936、2877、1767、1726、1650、1454、1419、1230、1197、1157、1112、992、889cm−1.C1218IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):321.0346、実測値:321.0350.
【0270】
【化66】
【0271】
6a−(ヨードメチル)−6−(2−オキソプロプイル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロペンチル)アセテート(0.6mmol、0.16g)及びI(0.6mmol、0.16g)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、2つの純粋なジアステレオ異性体(44%の全収率、ジアステレオマー比75:25)をもたらした。
【0272】
主要なジアステレオ異性体(淡黄色の固体):M.p.75〜78℃.
H NMR(300MHz、CDCl):δ3.56(d、J=11.1Hz、1H)、3.34(d、J=11.1Hz、1H)、3.07(dd、J=18.7、10.9Hz、1H)、2.89−2.68(m、2H)、2.60−2.43(m、2H)、2.20−1.85(m、6H)、1.61−1.51(m、1H)、1.48−1.32(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ207.2、176.4、94.4、43.9、42.9、42.8、37.8、32.4、31.6、30.4、12.6.IR(未希釈):2969、2916、2850、1763、1714、1412、1369、1313、1248、1220、1168、1041、1012、995、944cm−1.C1116IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):323.0139、実測値:323.0144.
【0273】
【化67】
【0274】
微量ジアステレオ異性体(白色の固体):M.p.115〜120℃.
H NMR(300MHz、CDCl):δ3.52(d、J=11.0Hz、1H)、3.24(d、J=11.0Hz、1H)、3.01(dd、J=18.6、10.6Hz、1H)、2.75−2.56(m、3H)、2.44−2.23(m、2H)、2.21−1.99(m、5H)、1.58−1.44(m、1H)、1.40−1.25(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ206.0、176.0、94.2、45.0、43.7、42.8、37.9、32.3、30.4、30.1、11.9.IR(未希釈):2962、2922、2851、1762、1712、1415、1381、1352、1239、1157、1014、980、946、908cm−1.C1116IO([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):323.0139、実測値:323.0143.X線結晶データ入手可能(図示せず)。
【0275】
【化68】
【0276】
7a−(ヨードメチル)−7−(2−オキソプロプイル)ヘキサヒドロベンゾフラン−2(3H)−オン:一般的な手順Dを、tert−ブチル2−(2−メチレン−3−(2−オキソプロプイル)シクロヘキシル)アセテート(1.0当量、0.52mmol、138mg)及びI(1.1当量、0.57mmol、144mg)を使用して適合した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のエチルアセテート)による粗生成物の精製は、7a−(ヨードメチル)−7−(2−オキソプロプイル)ヘキサヒドロベンゾフラン−2(3H)−オン(45mg、26%の収率、白色の固体)をもたらした。M.p.123〜126℃.
【0277】
H NMR(300MHz、CDCl):δ3.37(d、J=11.1Hz、1H)、3.29(d、J=11.1Hz、1H)、2.89−2.60(m、4H)、2.45(dd、J=17.8、9.4Hz、1H)、2.26−2.15(m、4H)、1.93−1.80(m、1H)、1.77−1.59(m、2H)、1.49−1.33(m、1H)、1.27−1.04(m、2HIR(未希釈):2946、2917、2847、1773、1742、1698、1412、1357、1288、1190、1156、1091、1008、943、916、893、840、762、695cm−1.C1217IONa([M+Na]))のために計算されたHRMS(m/z):359.0115、実測値:321.0118.
【0278】
粗製化合物上に直接ヨードラクトン化(一般的な手順D)を行うことは、2つのステップにわたって30%の単離された収率で、所望の生成物7a−(ヨードメチル)−7−(2−オキソプロプイル)ヘキサヒドロベンゾフラン−2(3H)−オンを提供する。
【0279】
【化69】
【0280】
7−メチレンオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オン一般的な手順Eを、ヨードラクトン(微量異性体)(153mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、純粋な7−メチレンオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オン(27mg、30%の収率、淡黄色の油)をもたらした。
【0281】
H NMR(300MHz、CDCl):δ4.88−4.81(m、2H)、2.85−2.28(m、8H)、2.11−1.88(m、4H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.6、147.8、108.3、102.3、48.8、45.1、44.8、38.0、35.1、32.5、31.9.IR(未希釈):2949、2863、1770、1663、1447、1419、1253、1220、1165、1024、980、968、899cm−1.C1115([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):179.1067、実測値:179.1069.
【0282】
【化70】
【0283】
8−メチレンオクタヒドロインデノ[4−b]フラン−2(3H)−オン一般的な手順Eを、ヨードラクトン4−アリル−3a−(ヨードメチル)ヘキサヒドロ−1H−インデン−2(3H)−オン(主要な異性体)(160mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、8−メチレンオクタヒドロインデノ[4−b]フラン−2(3H)−オン(37mg、40%の収率、黄色の油)をもたらした。
【0284】
H NMR(300MHz、CDCl):δ5.04−4.81(m、2H)、2.78−2.04(m、7H)、2.01−1.57(m、4H)、1.58−0.97(m、3H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.8、145.8、108.6、93.7、45.5、43.9、38.5、37.9、35.7、28.8、24.0、23.2IR(未希釈):2930、2858、1768、1446、1424、1351、1271、1229、1198、1175、1153、1123、990、961、942、912、883C1117([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):193.1223実測値:193.1225.
【0285】
【化71】
【0286】
7−メチルオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オン一般的な手順Gを、ヨードラクトン(微量異性体)(153mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(71mg、79%の収率、無色の油)の67:33の混合物として、7−メチルオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オンをもたらした。
【0287】
H NMR(300MHz、CDCl):ジアステレオ異性体の混合物:δ2.78−2.60(m、2H)、2.59−2.40(m、3H)、2.38−1.86(m、12H)、1.66−1.19(m、8H)、0.86−0.74(m、1H);主要なジアステレオ異性体:δ0.97(d、3H、J=5.9Hz);微量ジアステレオ異性体:δ1.01(d、3H、J=6.3Hz).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ176.9、105.6、51.7、47.4、44.6、41.8、36.5、34.8、32.0、30.0、19.0;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ176.7、48.9、45.9、45.6、39.6、34.6、32.9、32.7、32.6、19.0.IR(未希釈):2949、2868、1767、1457、1288、1222、1159、1133、1090、1018、992、958cm−1.C1117([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):181.1223、実測値:181.1224.
【0288】
【化72】
【0289】
8−メチルオクタヒドロインデノ[3a,4−b]フラン−2(3H)−オン一般的な手順Gを、ヨードラクトン(主要な異性体)(160mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%のジクロロメタン)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(66mg、68%の収率、無色の油)の83:17の混合物として、8−メチルオクタヒドロインデノ[3a,4−b]フラン−2(3H)−オンをもたらした。
【0290】
H NMR(300MHz、CDCl):ジアステレオ異性体の混合物:δ2.70(dd、J=16.6、6.0Hz、1H)、2.24−2.04(m、6H)、2.01−1.45(m、14H)、1.396−1.18(m、6H)、1.13−1.00(m、8H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ177.0、94.9、46.5、44.2、38.7、38.5、37.6、29.4、28.9、24.1、23.4、22.6;微量ジアステレオ異性体、特性信号:δ45.2、43.7、38.5、38.0、36.1、28.9、28.2、24.2、23.5、22.8.IR(未希釈):2928、2860、1765、1445、1427、1353、1279、1221、1179、1168、1149、1138、1054、940、928、903cm−1.C1218([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):195.1380、実測値:195.1379.
【0291】
【化73】
【0292】
オクタヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オン一般的な手順Hを、ヨードラクトン(主要な異性体)(153mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%のエチルアセテート)による残渣の精製は、オクタヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オン(67mg、75%の収率、無色の油)をもたらした。
【0293】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.79(dd、J=17.8、8.3Hz、1H)、2.44−2.34(m、1H)、2.34−2.23(m、1H)、2.04−1.89(m、2H)、1.76−1.20(m、11H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ177.2、110.0、48.3、41.3、37.1、34.0、31.4、28.5、25.9、25.2、21.7.IR(未希釈):2934、2863、1760、1449、1264、1204、1163、1145、1130、1092、976、956、930cm−1.C1117([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):181.1223、実測値:181.1224.
【0294】
【化74】
【0295】
3a,4,5,5a,6,9−ヘキサヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オン一般的な手順Hを、ヨードラクトン(主要な異性体)(150mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、3a,4,5,5a,6,9−ヘキサヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オン(52mg、58%の収率、無色の油)をもたらした。C1114Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):201.0886、実測値:201.0887.
【0296】
【化75】
【0297】
7−メチルオクタヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オン一般的な手順Hを、ヨードラクトン(主要な異性体)(160mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、ジアステレオ異性体(60mg、62%の収率、白色の固体)の92:8の混合物として、7−メチルオクタヒドロインデノ[7a,1−b]フラン−2(3H)−オンをもたらした。
【0298】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.86−2.73(m、2H)、2.39(ddd、J=10.7、8.3、2.3Hz、2H)、2.30(d、J=17.7Hz、2H)、2.11−1.88(m、4H)、1.76−1.11(m、20H)、0.93(d、J=5.9Hz、3H).13C NMR(75MHz、CDCl):主要なジアステレオ異性体:δ177.2、95.5、48.5、40.9、37.1、34.3、33.6、32.1、31.9、30.4、28.3、21.9.IR(未希釈):2947、2919、2866、1753、1214、1162、1133、1091、998、931、692cm−1.C1219([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):195.1380、実測値:195.1382.X線結晶データ入手可能(図示せず).
【0299】
【化76】
【0300】
7,7−ジメチルオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オン一般的な手順Hを、ヨードラクトン(微量異性体)(0.4mmol、126mg)を使用して適用した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%のジエチルエーテル)による残渣の精製は、7,7−ジメチルオクタヒドロ−2H−ペンタレノ[6a,1−b]フラン−2−オン(50mg、50%の収率、白色の固体)をもたらした。
【0301】
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.79−2.60(m、2H)、2.58−2.46(m、1H)、2.35−2.23(m、1H)、2.05−1.92(m、3H)、1.86−1.73(m、1H)、1.65−1.37(m、4H)、1.08(s、3H)、1.04(s、3H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ177.2、105.9、52.8、50.5、47.6、45.8、34.4、31.0、29.7、29.0、27.0.C1219([M+H])のために計算されたHRMS(m/z):195.1380、実測値:195.1385.
【0302】
【化77】
【0303】
8−ヒドロキシ−8−メチルオクタヒドロインデノ[4−b]フラン−2(3H)−オン
M.p.85〜88℃.
H NMR(300MHz、CDCl):δ2.70(dd、J=16.8、6.1Hz、1H)、2.31−2.21(m、1H)、2.17−2.03(m、3H)、1.93−1.53(m、7H)、1.45(s、3H)、1.43−1.22(m、2H)、1.19−1.00(m、1H).13C NMR(75MHz、CDCl):δ176.9、137.9、95.1、53.2、45.6、44.2、38.5、38.3、31.1、28.8、23.9.FTIR(薄いフィルム):3447、2924、2861、1271、1453、1369、1288、1206、1156、1124、1054、907、833、687、659cm−1.C1116Na([M+Na])のために計算されたHRMS(m/z):219.09917、実測値:219.09923.X線結晶データ入手可能(図示せず)。
【0304】
3.ワンポット手順
ヨードラクトン化−BuSnH媒介ラジカル環化:乾燥MeCN中のtert−ブチル2−(3−アリル−2−メチレンシクロペンチル)アセテート(1.0当量、0.13mmol)の0.1M水溶液に、I(1.0当量)を添加した。1時間室温で撹拌後、乾燥トルエン(13mL)を添加した。還流での得られた水溶液に、BuSnH(1.1当量、0.14mmol)の水溶液及びトルエン(1mL)中のAIBN(0.1当量、0.01mmol)を液滴添加した。水溶液を、1時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を、ジエチルエーテルを用いて希釈し、DBUのわずかな過剰量を添加し、続いて、ヨウ素の色が持続するまで、ヨウ素の0.1Mエーテル性水溶液を液滴添加した。水溶液を、ジエチルエーテルを用いて溶出するシリカの短いプラグを通して迅速に濾過した。水溶液を、次いで、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物のGCMS分析は、2つのステップの手順と比較可能な傾向を有する所望の生成物への完全な変換を示す。
【0305】
本発明の新しい化合物を用いる疼痛治療
疼痛受容体の天然アゴニストのファミリー−一過性受容体電位バニロイド1(TRPV1)は、カプサイシン及びレシニフェラトキシン等のエキソバニロイド、ならびにN−アラキドニルドパミン等のエキソバニロイドを含む。侵害的熱及びいくつかの刺激物のためのTRPV1受容体(知覚神経の末梢端に位置する)。
【0306】
本出願書の本発明者らは、三環式スピラノイドラクトンである本出願書の化合物が、天然TRPV1アゴニストの鎮痛効果を模倣し得ることを見出した。
【0307】
カプサイシン及び三環式角度をもって縮合したスピラノイドラクトンの人工スキャフォールドの分子構造における重複が、TRPV1活性化を実際にもたらすかを調査するために、本発明の合成された化合物のライブラリを、スクリーニングした。TRPV1活性化の迅速な指示のためにカルシウムイメージングを使用して、4つの化合物を見出して、TRPV1活性化を惹起した(図16A参照)。
【0308】
これらの分子は、異なる活性化動態を有し、重要なことに、それらのいずれも、高濃度でさえもカプサイシンの頑強性応答を誘発しない(300μM、図16B参照)。我々のTRPV1陽性化合物の惹起された応答が、バニロイド結合部位(VBS)を通ることを検証するために、我々は、TRPV1(Y511G)構築物上のそれらの活性化プロファイルを分析した。
【0309】
本発明者らは、そのような点変異が、バニロイドに対するTRPV1感応性を消失することを実証した。新しいスキャフォールドの適用は、変異体TRPV1チャネルに影響せず、SARによって予想されるように、そのようなTRPV1活性化が、VBS(バニロイド結合部位)によって決定されることを示唆した(図16C参照)。次に、新しいスキャフォールド惹起TRPV1電流を、rTRPV1遺伝子を用いて安定にトランスフェクトされたHEK293T細胞上で、パッチクランプ技術の電位クランプ全体の細胞配置を使用して分析した。
【0310】
我々の化合物の最も強力なもの(カルシウムイメージング分析から表される、6)でさえ、カプサイシンよりも劇的に小さい電流を惹起したことが見出された(図16D参照)。その上、活性化動態は、300μMのSAVAを使用したときでさえ、1μMのカプサイシンよりも緩徐であった(図16D参照)。
【0311】
したがって、これらの結果は、三環式角度をもって縮合したスピラノイドラクトンのスキャフォールドを有する化合物が、VBSを通してTRPV1アゴニストとして役立つことができることを示す。これらの化合物は、より低くより小さい影響を含んだ。したがって、これらの化合物が、緩徐作用TRPV1チャネルアゴニストとして役立つことが見出された。
【0312】
P2ラットの三叉神経節(TG)から分離された知覚神経において、本発明者らは、全体の細胞配置中の電流クランプモードを使用して異なる分子適用後の膜電位を記録した。図16E(下の追跡)に示されるように、カプサイシンは、活動電位の群発を伴う十分記載された頑強な脱分極を産生し、続いて脱分極ブロックを産生した。対照的に、本発明の化合物は、活動電位発火を伴わない緩徐な(カプサイシンと比較して)、約20mVの脱分極を惹起した(図16E、上の追跡)。これらの予備結果は、本発明の化合物が、緩徐作用TRPV1チャネルアゴニストに必要とされる全ての特徴を呈することを示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16A】
【図16B】
【図16C】
【図16D】
【図16E】
【手続補正書】
【提出日】20170821
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学式(I)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化1】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=P)R10、−C(=CR1112)R13、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
、R、R10、R11、R12、及びR13の各々は互いに独立して、OH、−OR14、−NH、−NHR15、−NR1617からなる群から選択され、
14、R15、R16、及びR17の各々は互いに独立して、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択され、
、S、CR1819から選択され、
18及びR19の各々は互いに独立して、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、ハロゲン、CFSO、OH、C−C10アルコキシから選択され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、
がOである場合は、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される、化合物。
【請求項3】
請求項1または2に記載の化合物であって、
下記の化学式(II)で表される化合物、及びその任意の立体異性体
【化4】
下記の化学式(III)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化5】
下記の化学式(IV)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化6】
下記の化学式(V)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化7】
下記の化学式(VI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化8】
下記の化学式(VII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化9】
下記の化学式(VIII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化10】
下記の化学式(IX)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、または
【化11】
下記の化学式(X)で表される化合物、及びその任意の立体異性体、
【化12】
から選択される、化合物。
【請求項4】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップと、
【化13】
(式中、R、R、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りであり、Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−C20アルケンから選択される)
下記のステップ3とを有する、方法。
【化16】
(式中、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りである)
【請求項5】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
下記のステップ1及びステップ2を有する、方法。
【化14】
【化15】
(式中、R、R、R、R、n、m、及びlは、上記に定義した通りであり、Xは、ハロゲン及び直鎖または分岐鎖C−Cアルケンから選択される)
【請求項6】
下記の化学式(XI)で表される化合物、及びその任意の立体異性体。
【化17】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
環Bは任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR25、−NR2627、−C(=O)R28、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
25、R26、及びR27の各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
28は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
は、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CN、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択され、
pは、1〜10から選択される整数であり、
−C(p)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
29は、ハロゲン、MX、MLX、C(=O)R30、OR31、C(=O)OR32、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、ハロゲン、C(=O)R33、OR34、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
30、R31、R32、R33、及びR34の各々は互いに独立して、H、OH、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシから選択され、
は、Zn、Mgから選択され、Mは、Pd、Cuから選択され、Lはリガンドであり、Xはハロゲンであり、
Zは、O、CR3536から選択され、R35及びR36は互いに独立して、H、ハロゲン、OH、C−C10アルコキシ、NH、CN、アミド、直鎖または分岐鎖C−C10アルキルから選択される。
【請求項7】
下記の化学式(XII)で表される化合物、及びその任意の立体異性体を含む、請求項に記載の化合物。
【化18】
【請求項8】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、下記の環化ステップを含む使用。
【化19】
式中、
、R、R、n、m、lは、上記に定義した通りであり、
環A、環B、及び環Cは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で各々が分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R、及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択される。
【請求項9】
前記環化ステップは、下記のステップ4及びステップ5及びその任意の立体異性体を含む、請求項に記載の使用。
【化20】
【化21】
式中、R、R29、n、m、p、及びlは、上記に定義した通りである。
【請求項10】
式(XIII)の化合物が、下記の化学式で表される化合物及びその任意の立体異性体を含む、請求項またはに記載の使用。
【化22】
式中、n、m、及びlは、上記に定義した通りである。
【請求項11】
下記の化学式(XIV)で表される組成物。
【化23】
式中、
環Aは、任意選択で、任意選択で少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環または不飽和環であり、かつ、任意選択で、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、CN、−OR、−NR、−C(=O)R、ハロゲンから選択される少なくとも1つの基で置換され、
、R及びRの各々は互いに独立して、H、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
は、H、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニル、ハロゲン、OH、O(C−C10)アルキル、NH、アミンから選択され、
nは、1〜10から選択される整数であり、
−C(n)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
mは、1〜10から選択される整数であり、
−C(m)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
lは、1〜10から選択される整数であり、
−C(l)−は、直鎖または分岐鎖アルキレン、直鎖または分岐鎖アルケニレン、直鎖または分岐鎖アルキニレンから選択され、かつ、任意選択で、少なくとも1つのヘテロ原子によって中断され、
及びR´の各々は互いに独立して、C(=O)R20、OR21、C(=O)OR22、CFSO、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルキル、アルケニル、またはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される。
【請求項12】
及びR´の各々は互いに独立して、OR21、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルケニル、直鎖または分岐鎖C−C10アルキニルから選択され、
アルケニルまたはアルキルニル基の各々は、任意選択で、C(=O)R23、OR24、ハロゲン、CFSOから選択される少なくとも1つの基で置換され、
20、R21、R22、R23、及びR24の各々は互いに独立して、H、OH、ハロゲン、直鎖または分岐鎖C−C10アルキル、直鎖または分岐鎖C−C10アルコキシ、NH、アミンから選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
下記の化合物3−6から選択される、請求項11または12に記載の組成物。
【化24】
【請求項14】
疼痛及び任意の関連した障害またはその症状の治療で使用するための、請求項1113のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
TRPV1受容体の活性化で使用するための、請求項1114のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】