(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2018507173
(43)【公表日】20180315
(54)【発明の名称】縮合二環式2,4−ジアミノピリミジン誘導体を調整する方法
(51)【国際特許分類】
   C07D 295/135 20060101AFI20180216BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20180216BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20180216BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20180216BHJP
   C07D 239/48 20060101ALI20180216BHJP
   C07B 57/00 20060101ALI20180216BHJP
   C07B 53/00 20060101ALI20180216BHJP
   B01J 31/22 20060101ALI20180216BHJP
   B01J 31/02 20060101ALI20180216BHJP
   B01J 31/24 20060101ALI20180216BHJP
   C07C 231/12 20060101ALI20180216BHJP
   C07C 233/41 20060101ALI20180216BHJP
   C07D 241/08 20060101ALN20180216BHJP
   C07B 61/00 20060101ALN20180216BHJP
【FI】
   !C07D295/135
   !A61P43/00 111
   !A61P35/00
   !A61K31/506
   !C07D239/48
   !C07B57/00 350
   !C07B53/00 B
   !B01J31/22 Z
   !B01J31/02 103Z
   !B01J31/24 Z
   !C07C231/12
   !C07C233/41
   !C07D241/08
   !C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】42
(21)【出願番号】2017533515
(86)(22)【出願日】20151223
(85)【翻訳文提出日】20170816
(86)【国際出願番号】US2015000301
(87)【国際公開番号】WO2016105529
(87)【国際公開日】20160630
(31)【優先権主張番号】62/095,861
(32)【優先日】20141223
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】509021085
【氏名又は名称】セファロン、インク.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19355 ペンシルバニア州、フレーザー、41 ムアーズ ロード、ピー.オー.ボックス 4011
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】オールウェイン、ショーン、ピー.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19335 ペンシルバニア州、ダウニングタウン、395 タウンシップ ライン ロード
(72)【発明者】
【氏名】べーケル、ロジャー、ピー.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、92130 カリフォルニア州、サン ディエゴ、13092 シグネチャー ポイント ナンバー98
(72)【発明者】
【氏名】モウリー、デール、アール.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19343 ペンシルバニア州、グレンムア、7 キローラン ウィンド
(72)【発明者】
【氏名】ペトリロ、ダニエル、イー.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、18901 ペンシルバニア州、ドイルスタウン、439 コブルストーン ウェイ
(72)【発明者】
【氏名】クルワー、サンダー
【住所又は居所】オランダ王国、1018 ダブリュービー アムステルダム、シー/オー ルータースストラット 35
【テーマコード(参考)】
4C086
4G169
4H006
4H039
【Fターム(参考)】
4C086AA04
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZC20
4G169AA06
4G169BA21A
4G169BA21B
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4G169BA27B
4G169BC70A
4G169BC70B
4G169BC74A
4G169BC74B
4G169BE11B
4G169BE22A
4G169BE22B
4G169BE26A
4G169BE26B
4G169CB02
4G169CB57
4G169DA02
4G169FA01
4G169FB05
4G169FB77
4H006AA02
4H006AC81
4H006AC83
4H006BE20
4H039CA71
4H039CB10
4H039CB40
(57)【要約】
【解決手段】 本開示は、例えば、2−[[5−クロロ−2−[[(6S)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5Hベンゾ[7]アヌレン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]アミノ]−N−メチル−ベンザミド(CEP−37440)を調製するために有用な、改善された工程に関する。
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
方法であって、
L−酒石酸の存在下で、
アルコールおよび水を有する溶媒系で、
化合物IAおよびIBの混合物を分割する工程を有し、
前記化合物IAのL−酒石酸塩を生成する方法。
【請求項2】
請求項1記載の方法において、前記アルコールはメタノールである方法。
【請求項3】
請求項1または2記載の方法において、前記化合物IAのL−酒石酸塩は、少なくとも85%のジアステレオマー過剰率で生成される方法。
【請求項4】
前述の請求項のいずれか1つに記載の方法において、前記分割する工程は約15℃〜約40℃の温度で実施される方法。
【請求項5】
前述の請求項のいずれか1つに記載の方法において、前記溶媒系における化合物IAおよびIBの混合物の濃度は、約0.02g/mL〜約1g/mLである方法。
【請求項6】
方法であって、
式VIの化合物またはその塩形態を、水素の存在下で、第1の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物に接触させる工程を有し、
式中、RはH、Cl、Br、またはIであり、RはNOまたはNHであり、
式Vの化合物またはその塩形態を形成する方法。
【請求項7】
請求項6記載の方法において、前記第1の水素化触媒は、イリジウム触媒、ロジウム触媒、またはルテニウム触媒である方法。
【請求項8】
請求項7記載の方法において、前記第1の水素化触媒は、ビス((μ−クロロ)ビス(シクロオクテン)イリジウムである方法。
【請求項9】
請求項6〜8のいずれか1つに記載の方法において、前記リガンドはMETAMORPhosである方法。
【請求項10】
請求項6〜9のいずれか1つに記載の方法において、前記添加物はホウ酸塩である方法。
【請求項11】
請求項10記載の方法において、前記ホウ酸塩がテトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホウ酸ナトリウムである方法。
【請求項12】
請求項6〜11のいずれか1つに記載の方法において、前記水素は大気圧以上の圧力で存在する方法。
【請求項13】
請求項6〜12のいずれか1つに記載の方法において、前記水素は約40〜60atmの圧力で存在する方法。
【請求項14】
請求項6〜13のいずれか1つに記載の方法において、前記方法は有機溶媒の存在下で行われる方法。
【請求項15】
請求項14記載の方法において、前記有機溶媒は、トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、またはその混合物である方法。
【請求項16】
請求項6〜15のいずれか1つに記載の方法において、前記式Vの化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも50%である方法。
【請求項17】
請求項6〜16のいずれか1つに記載の方法であって、さらに、化合物IAまたはその塩を生じるのに十分な時間、前記式Vの化合物を水素および第2の水素化触媒に接触させる工程を有する方法。
【請求項18】
請求項17記載の方法において、前記第2の水素化触媒はパラジウムである方法。
【請求項19】
請求項17または18記載の方法において、前記水素の圧力は約1atmである方法。
【請求項20】
請求項17または18記載の方法において、前記水素の圧力は約1atm〜8atmである方法。
【請求項21】
請求項17〜20のいずれか1つに記載の方法であって、さらに、前記化合物IAから前記化合物IAの塩に変換する工程を有する方法。
【請求項22】
請求項21記載の方法において、前記塩は前記化合物IAの酒石酸塩である方法。
【請求項23】
請求項6〜22のいずれか1つに記載の方法において、前記式IVの化合物は、前記式IVの化合物またはその塩形態を生成するのに十分な時間および条件下で、式IIの化合物
を、式IIIの化合物またはその塩
に接触させる工程を有する方法によって生成される方法。
【請求項24】
請求項23記載の方法において、前記式IIの化合物は、式IIAの化合物またはその塩形態
を、酸の存在下で硝酸塩に接触させて、RがNOである式IIの化合物を形成する工程、及び選択的に、NO部分を還元して、RがNHである式IIの化合物を形成する工程によって生成される方法。
【請求項25】
請求項24記載の方法において、前記硝酸塩は硝酸カリウムまたは硝酸ナトリウムである方法。
【請求項26】
請求項24または25記載の方法において、前記酸はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、または硫酸である方法。
【請求項27】
方法であって、
式VIの化合物またはその塩形態を、有機溶媒の存在下で、水素、キラル水素化触媒、および酸に接触させる工程であって、
式中、RはC1−6アルキルであり、
式VIIの化合物またはその塩形態を生じるのに十分な時間および温度で行われる、前記接触させる工程を有し、
式中、Rは−NOまたは−NHである方法。
【請求項28】
請求項27記載の方法において、前記式VIIの化合物は
である方法。
【請求項29】
請求項27記載の方法において、前記式VIIの化合物は
である方法。
【請求項30】
請求項27〜29のいずれか1つに記載の方法において、前記キラル水素化触媒は、Ru(R−C−TunePhos)(acac)、Ru(R−C−TunePhos)(OAc)、Rh(COD)(SCRP−DuanPhos)BF、またはRu(S−C−TunePhos)(acac)である。
【請求項31】
請求項27〜30のいずれか1つに記載の方法において、前記有機溶媒は、アルコール、トルエン、またはその組み合わせである方法。
【請求項32】
請求項31記載の方法において、前記アルコールは、メタノールまたはエタノール、またはその組み合わせである方法。
【請求項33】
請求項27〜32のいずれか1つに記載の方法において、前記酸は鉱酸である方法。
【請求項34】
請求項27〜33のいずれか1つに記載の方法において、前記酸は、塩酸、硫酸、またはリン酸、好ましくはリン酸である方法。
【請求項35】
請求項27〜34のいずれか1つに記載の方法において、前記水素の圧力は約10〜約100atmである方法。
【請求項36】
請求項27〜35のいずれか1つに記載の方法において、前記水素の圧力は約15〜約70atmである方法。
【請求項37】
請求項27〜36のいずれか1つに記載の方法において、前記接触する工程は、ほぼ室温〜約80℃の温度で行われる方法。
【請求項38】
請求項27〜37のいずれか1つに記載の方法において、前記式VIIの化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも75%である方法。
【請求項39】
請求項27〜38のいずれか1つに記載の方法であって、さらに、式VIIIの化合物またはその塩を生じるのに十分な時間および条件下で、前記式VIIの化合物を(2,6−ジオキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸に接触させる工程を有し、
式中、Rは−NOまたは−NHである方法。
【請求項40】
請求項39記載の方法において、前記式VIIIの化合物は
である方法。
【請求項41】
請求項39記載の方法において、前記式VIIIの化合物は
である方法。
【請求項42】
請求項39〜41のいずれか1つに記載の方法であって、さらに、前記式VIIIの化合物を還元条件に置き、化合物IAまたはその塩形態を形成する工程を有する方法。
【請求項43】
方法であって、
式IXの化合物
を、請求項1〜5、15〜26、または38のいずれか1つによって生成された化合物IAまたはその塩形態に接触させて、
CEP−37440またはその塩形態である化合物を生成する工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願書類の相互参照
本出願は、2014年12月23日に提出された米国仮出願第62/095,861号明細書の利益を請求するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
2−[[5−クロロ−2−[[(6S)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5Hベンゾ[7]アヌレン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]アミノ]−N−メチル−ベンザミド(CEP−37440)は、抗腫瘍活性を有する受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)および焦点接着キナーゼ(FAK)の経口二重キナーゼ阻害剤である。例えば、WO 2013/134353を参照。
【化1】
【0003】
CEP−37440で観察された驚くべき、予想外の特性を考慮し、高いエナンチオマー純度でそれを調整する改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本開示は、アルコールおよび水を有する溶媒系でL−酒石酸存在下、化合物IAおよびIBの混合物を分割し、
【化2】
前記化合物IAのL−酒石酸塩を生成する方法に関する。
【0005】
また、本開示は式IVの化合物、またはその塩との接触を有する方法に関し、
【化3】
式中、RはH、Cl、Br、またはIであり、RはNOまたはNHであり、水素存在下、第1の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物を用い、式Vの化合物、またはその塩を形成する。
【化4】
【0006】
式VIの化合物、またはその塩との接触を有する方法に関し、
【化5】
はC1−6アルキルであり、有機溶媒存在下、式VIIの化合物、またはその塩を生成するのに十分な時間および温度で水素、キラル水素化触媒、および酸を有し、
【化6】
についても説明される。
【発明を実施するための形態】
【0007】
本明細書に開示されるすべての範囲は列挙されたエンドポイントを含み、独立して組み合わせることができる(例えば、「2〜10」の範囲はエンドポイント、2および10、およびすべての中間値を含む)。
【0008】
本明細書で用いるとおり、概算の用語は関連する塩基性機能の変化を生じずに変化する可能性があるすべての定量的表現を修飾するために適用される。したがって、「約」および「実質的に」などの用語により修飾された値は、一部のケースで明記された正確な値に限定されるものではない。少なくとも一部の例では、概算の用語は値を測定する機器の精度に相当する。「約」の修飾語も、2つのエンドポイントの絶対値によって定義される範囲を明らかにするものと考えられる。例えば、「約2〜約10」の表現も「2〜10」の範囲を明らかにする。「約」の用語は、示される数のプラスまたはマイナス10%を指すことができる。例えば、「約10」は9〜11の範囲を示し、「約1」は0.9〜1.1の平均である。「約」の他の意味は、四捨五入など内容から明らかなこともあるため、例えば「約1」は0.5〜1.4を意味することもある。
【0009】
本開示は、2−[[5−クロロ−2−[[(6S)−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−1−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5Hベンゾ[7]アヌレン−2−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]アミノ]−N−メチル−ベンザミド(CEP−37440)を調製する改善された工程に関する。本開示は、CEP−37440、または他の薬学的または商業的化合物を調整するために使用できる不斉中間体化合物を調整する改善された工程に関する。
【0010】
本開示は、化合物IAおよびIBの混合物を分割する方法に関する。
【化7】
【0011】
当業者は、化合物IAおよびIBが互いにエナンチオマーであることを容易に理解するであろう。化合物IAおよびIBの混合物には、いかなる割合でも互いに個々の化合物を含むことができる。例えば、前記混合物は約1:1の比で化合物IAおよびIBを含むことができる。説明された分割法で使用するのに適切であるため、約1:10〜約10:1の比も想定される。
【0012】
本明細書に用いるとおり、「分割」は、出発原料混合物中のエナンチオマーの割合に対し、混合物中の1つのエナンチオマーの割合を増加させる、すなわち1つのエナンチオマーのエナンチオマー過剰率(ee)を上昇させるプロセスを指す。好適な実施形態では、比例的な増加、すなわちeeの上昇は少なくとも10%であり、少なくとも20%、30%、および少なくとも40%が特に好ましい。「分割」は、開始混合物中のジアステレオマーの割合に対し、混合物中の1つのジアステレオマーの割合を増加させる、すなわち1つのジアステレオマーのジアステレオマー過剰率(de)を上昇させるプロセスを指す。好適な実施形態では、比例的な増加、すなわちdeの上昇は少なくとも10%であり、少なくとも20%、30%、および少なくとも40%が特に好ましい。
【0013】
化合物IAとIBの混合物は、アルコールおよび水を有する溶媒系中、L−酒石酸またはD−酒石酸の存在下で分割される。酒石酸は、化合物の分割混合物の分野で使用される他のキラル塩と比較し、はるかに優れた分割剤であることが発見された。
【0014】
溶媒系は約5%〜約20%(v/v)の水を有することができ、約10%が好ましい。典型的な実施形態では、前記アルコールがメタノール、エタノール、またはプロパノール、またはその混合物であり、メタノールが特に好ましい。
【0015】
分割の工程は約15℃〜約40℃の温度で実施することができる。好ましくは、前記分割工程は約15、20、25、30、35、または約40℃で実施される。
【0016】
前記溶媒系における化合物IAおよびIBの混合物の濃度は約0.02g/mL〜約1g/mLである。例えば、前記溶媒系における化合物IAおよびIBの混合物の濃度は約0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、または約1g/mLとすることができる。
【0017】
L−酒石酸を利用したこれらの実施形態では、前記化合物IAのL−酒石酸塩は、好ましくは前記化合物IBのL−酒石酸塩よりも分割混合物から結晶化することが好ましい。前記化合物IAのL−酒石酸塩は、例えばろ過またはデカンテーションなど、当該分野で既知の方法により、前記分割混合物により分割することができる。例えば、前記分割段階後に単離するキラル高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)など、当該分野で既知の方法により測定することができる前記化合物IAのL−酒石酸塩のジアステレオマー過剰率(「de」)は、少なくとも約20%である。より好ましくは、前記deは前記分割工程後、少なくとも25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または少なくとも約99%である。
【0018】
本開示の他の実施形態では、前記化合物IAのL−酒石酸塩のdeは、前記分割法をさらに反復することで上昇する可能性がある。例えば、本明細書で説明された分割方法は、2、3、4、5回、またはそれ以上実施することができる。
【0019】
さらに他の実施形態では、前記化合物IAのL−酒石酸塩のdeは、当該分野で既知の方法を用い、分割後に得られた前記化合物IAのL−酒石酸塩を再結晶化することで上昇する可能性がある。
【0020】
当業者は、前記化合物IAのL−酒石酸塩は、対応する遊離塩基性化合物IAに容易に変換することができることを理解している。本明細書で開示した方法を用い、前記化合物IAは、化合物IAおよびIBの開始混合物のeeよりも少なくとも約10%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%高いeeを有する。
【0021】
D−酒石酸を利用したこれらの実施形態では、前記化合物IBのD−酒石酸塩は、好ましくは前記化合物IAのD−酒石酸塩よりも分割混合物から結晶化する。前記化合物IBのD−酒石酸塩は、例えばろ過またはデカンテーションなど、当該分野で既知の方法により、前記分割混合物により分割することができる。例えば、前記分割段階後に単離するキラルHPLCなど、当該分野で既知の方法により測定することができる前記化合物IBのD−酒石酸塩のジアステレオマー過剰率(「de」)は、少なくとも約20%である。より好ましくは、前記deは前記分割段階後、少なくとも25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または少なくとも約99%である。
【0022】
本開示の他の実施形態では、前記化合物IBのD−酒石酸塩のdeは、前記分割法をさらに反復することで上昇する可能性がある。例えば、前記分割段階は、2、3、4、5回、またはそれ以上実施することができる。
【0023】
さらに他の実施形態では、前記化合物IBのD−酒石酸塩のdeは、当該分野で既知の方法を用い、分割後に得られた前記化合物IBのD−酒石酸塩を再結晶化することで上昇する可能性がある。
【0024】
当業者は、前記化合物IBのD−酒石酸塩は、対応する遊離塩基性化合物IBに容易に変換することができることを理解している。本明細書で開示した方法を用い、前記化合物IBは、化合物IAおよびIBの開始混合物のeeよりも少なくとも約10%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%高いeeを有する。
【0025】
また、本開示は式IVの化合物、またはその塩を不斉的に水素化する方法にも関し、
【化8】
式中、RはH、Cl、Br、またはIであり、RはNOまたはNHであり、式Vの化合物、またはその塩を形成する。
【化9】
【0026】
一部の実施形態では、Rはハロゲン、例えばCl、Br、またはIであり、Clは特に好ましい。典型的な実施形態では、RはClであり、RはNOである。他の実施形態では、RはClであり、RはNHである。さらに他の実施形態では、RはHである。一部の実施形態では、RはNOである。他の実施形態では、RはNHである。
【0027】
前記開示の好適な実施形態では、前記不斉水素化法が、水素存在下、式IVの化合物またはその塩形態と第1の水素化触媒、リガンド、および選択的に添加物とを接触させ、式Vの化合物、またはその塩形態を形成する工程を有する。
【0028】
本開示の方法では、最初の水素化触媒およびリガンドがin situで触媒−リガンド複合体を形成すると理論付けられる。そのような触媒−リガンド複合体も本開示の範囲内である。超分子触媒系も本開示の範囲内である。
【0029】
本発明の一部の実施形態では、前記第1の水素化触媒はイリジウム触媒、ロジウム触媒、またはルテニウム触媒であり、イリジウム触媒は特に好ましい。典型的なイリジウム触媒は、ビス((μ−クロロ)ビス(シクロオクテン)イリジウムである。
【0030】
前記開示に使用するリガンドには、ホスホラミダイトリガンド、ホスフィンリガンド、および二座配位子を含む。典型的なリガンドには、WALPHOS[(R)−1−{(RP)−2−[2−[ビス(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]フェロセニル}エチルビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィン]、DUANPHOS[(1R,1'R,2S,2'S)−2,2'−ジ−tert−ブチル−2,3,2',3'−テトラヒドロ−1H,1'H−(1,1')ビイソホスフィンドリル]、DUPHOS[(+)−1,2−ビス[(2R,5R)−2,5−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン]、INDOLPHOS(オランダ、InCatT B.V.から市販)、METAMORPHOS(例えば、WO 2009/065856を参照)、SEGPHOS[(R)−(+)−5,5'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4'−bi−1,3−ベンゾジオキソール]、(R)−T−BINAP[(R)−(+)−2,2'−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル]、MANDYPHOS[(RP,R’P)−1,1'−ビス{ビス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィノ}−2,2'−ビス[(S)−α−(ジメチルアミノ)ベンジル]フェロセン]、CHIRAPHOS[(2S,3S)−(−)−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]を含み、METAMORPHOSが特に好ましい。リガンドは市販されているか、または当該分野で報告された方法により容易に調整可能である。
【0031】
式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する方法は、添加物存在下で達成することができる。本開示の方法に使用可能な1クラスの添加物は、ホウ酸塩、例えばテトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホウ酸ナトリウムである。別のクラスの添加物はアミン塩基、例えば、EtN、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどであり、EtNは特に好ましい。別のクラスの添加物は炭酸塩、例えば、KCO、NaCO、CaCOなどであり、KCOは特に好ましい。
【0032】
式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する本開示の方法は、代わりに添加物非存在下で達成することができる。
【0033】
好適な実施形態では、式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する方法に使用される水素圧は、1atm以上である。他の実施形態では、前記方法に使用される水素圧は1atm以上、約60atmまでであり、好ましくは約40atm〜約60atmまたは約20atm〜約50atmである。例えば、前記方法に使用される水素圧は約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60atmである。
【0034】
式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する方法は、例えば、約20℃〜約70℃、好ましくは約20℃〜約50℃以上のおおよその周囲温度で実行することができる。例えば、前記開示の方法は、約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、または約70℃で実施することができる。
【0035】
前記開示に従い、式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する方法は、有機溶媒または有機溶媒混合物中で実施することができる。好適な溶媒には、例えば、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、アルコール溶媒(メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなど)、およびその組み合わせを含む。他の好適な溶媒はジクロロメタンである。別の好適な溶媒は、トリフルオロエタノールおよびジクロロメタンの混合物である。
【0036】
前記開示に従い、式IVの化合物を不斉水素化し、式Vの化合物を生成する方法は、少なくとも約20%のeeを有する式Vの化合物を生成することができる。より好ましくは、前記eeは少なくとも25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または少なくとも約99%である。
【0037】
前記開示は式Vの化合物から前記化合物IAを生成する方法にも関する。これらの方法によれば、式Vの化合物は、化合物IAを生成するのに十分な時間、水素および第2の水素化触媒と接触させる。式Vの化合物を化合物IAに変換するのに有用な水素化触媒は当該分野で既知であり、例えば、パラジウム、白金、およびロジウム触媒を含む。特に好ましい第2の水素化触媒には、Pd/CおよびPd(OH)/Cを含む。
【0038】
式Vの化合物を前記化合物IAに変換する本開示の方法では、前記水素圧を約1atm以上とすることができる。いくつかの実施形態では、前記水素圧を約1atm〜約8atmとすることができる。例えば、前記水素圧は約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、または約8atmである。
【0039】
本開示の一部の実施形態では、例えば、精製を促すため、前記化合物IAを塩形態に変換することができる。特に好ましい塩形態は前記化合物IAの酒石酸塩である。
【0040】
本開示の範囲内で、説明された化合物いずれかの適切な塩形態には、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、およびリンなどの無機酸に由来する塩などの薬学的に許容される塩、および脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香酸、および脂肪酸および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩などである。したがって、そのような塩には、これに限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、カプロン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ベンゼン酸塩、クロロベンゼン酸塩、メチルベンゼン酸塩、時ニトロベンゼン酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を含む。
【0041】
また、本開示は式IIの化合物、またはその塩
【化10】
を、式VIの化合物、またはその塩に変換する方法に関する。これらの方法には、式IVの化合物、またはその塩を生成するために十分な時間および条件下で、式IIの化合物、またはその塩と式IIIの化合物、またはその塩
【化11】
とを接触させる工程を有する。
【0042】
式IIの化合物の式IVの化合物への変換は、周囲温度以上で例えば、ジクロロメタン、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、またはその混合物などの有機溶媒で実施することができる。
【0043】
また、本開示は式IIAの化合物、またはその塩との接触を有する、式IIの化合物を生成する方法に関し、RはNOであり、
【化12】
酸存在下硝酸塩を用い、式IIの化合物を形成する。前記開示の一部の実施形態では、前記硝酸塩は硝酸カリウムまたは硝酸ナトリウムである。本開示の他の実施形態では、前記酸はトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、または硫酸である。トリフルオロ酢酸は特に好ましい酸であり、式IIの化合物はトリフルオロ酢酸中の溶解度が低いか溶解しないことが観察され、前記反応混合物からの生成物の単離を容易にしている。本発明の他の実施形態では、これらの方法にはNO部分を還元し、式IIの化合物を形成する任意の段階を含むことができ、RはNHである。NO部分を還元し、NH部分を生成する方法は当該分野で既知であり、例えば、接触水素化を含む。
【0044】
また、本開示は式VIの化合物、またはその塩を不斉的に水素化する方法にも関し、
【化13】
はC1−6アルキルである。好ましくは、C1−6アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはt−ブチルであり、メチルが特に好ましい。
【0045】
これらの方法に従い、式VIの化合物、またはその塩の形態は式VIIの化合物に変換され、Rは−NOまたは−NH、またはその塩の形態である。
【化14】
これらの方法では、有機溶媒存在下、式VIIの化合物を生成するのに十分な時間および温度で式VIの化合物またはその塩と水素、キラル水素化触媒、および酸を接触させる工程を有する。
【0046】
一部の実施形態では、式VIIの化合物が式VII−AまたはVII−Bの化合物である。
【化15】
【0047】
好適な実施形態では、前記キラル水素化触媒がRu(R−C−TunePhos)(acac)、Ru(R−C−TunePhos)(OAc)、Rh(COD)(SCRP−DuanPhos)BF、またはRu(S−C−TunePhos)(acac)である。キラル水素化触媒の混合物も想定される。
【0048】
一部の実施形態では、前記有機溶媒がアルコール、トルエン、またはその混合物である。好適な実施形態では、前記アルコールがメタノールまたはエタノール、またはその組み合わせである。
【0049】
他の実施形態では、前記酸が鉱酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な鉱酸はリン酸である。
【0050】
これらの方法で使用される水素圧は、好ましくは、例えば約10atm〜約100atm、例えば、約15atm〜約70atmの上記大気圧である。式VIIの化合物の生成に使用するために好ましい水素圧には、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または約100atmを含む。
【0051】
式VIの化合物、またはその塩形態の式VIIの化合物、またはその塩形態への変換は、例えば約25℃〜約85℃の周囲温度以上で実施することができる。好適な反応温度には、約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、または約85℃を含む。
【0052】
これらの方法の好適な実施形態では、式VIIの化合物、またはその塩形態が産生され、少なくとも約20%のeeを有する。より好ましくは、前記eeは少なくとも約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または少なくとも約99%である。
【0053】
本開示の他の実施形態では、式VIIの化合物、またはその塩形態を式VIIIの化合物を生成するために十分な時間および条件下で(2,6−ジオキソ−モルホリン−4−イル)−酢酸、またはその誘導体と接触させ、Rは−NOまたは−NH、またはその塩形態である。
【化16】
【0054】
一部の実施形態では、式VIIIの化合物が式VIII−AまたはVIII−Bの化合物である。
【化17】
【0055】
本開示のさらに他の実施形態では、式VIIIの化合物、またはその塩形態を、化学式IA、またはその塩形態を形成する、当該分野で既知の還元条件とする。
【0056】
本開示の他の実施形態は式IXの化合物
【化18】
と本明細書で説明された方法のいずれかにより産生された化合物IA、またはその塩形態とを接触させ、CEP−37440、またはその塩形態を生成する工程を有する。
【化19】
【0057】
本開示のCEP−37440の調製に用いられる「A環」の酒石酸塩を生成する特に好ましい方法を、スキーム1に示す。
【化20】
【0058】
本開示のCEP−37440の調製に用いられる「BC環」を生成する特に好ましい方法を、スキーム2に示す。A環とBC環をカップリングし、CEP−37440を形成する典型的な方法をスキーム2に示す。
【化21】
【0059】
本開示のCEP−37440形成の中間体を不斉的に生成する好ましい方法をスキーム3に示す。
【化22】
【0060】
本開示のCEP−37440形成の中間体を不斉的に生成する好ましい方法をスキーム4に示す。
【化23】
【0061】
以下の実施例は、本開示の組成物、工程、および特性を示すために提供される。実施例は説明に過ぎず、本開示を本明細書に示された材料、状態、または工程のパラメータに限定する意図はない。
【0062】
本明細書に示されたすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【0063】
キラルHPLC法:
CHIRALCEL ADカラム
溶出剤:へプタン/イソプロパノール(90:10)
流速:1.2mL/min
検出:220nmおよび254nm
【実施例1】
【0064】
【化24】
【0065】
12Lの四口丸底フラスコに粉末漏斗から固体としてメトキシテトラロン(500g、2830mmol、1当量)およびPhPCHI(1320g、3264mmol、1.15当量)を加えた。THF(5L)を加え、前記混合物を19℃でオーバーヘッドスターラーにより攪拌した。tBuOK(525g、4683、1.65等量)を2時間かけて一滴ずつ加え、最大反応温度を47℃に維持した。tBuOKのTHF溶液を用い、同様の結果を得ることができる。前記漏斗は必要に応じてさらにTHFで洗った。得られたスラリーを30℃でさらに1時間攪拌した。HPLC解析では、出発原料0.5%未満であることが示された。
【0066】
前記反応物を一口フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで濃縮して溶媒をへプタンに切り替えた(約2.5L、THFを可能な限り除去)。前記スラリーをろ過し、さらに0.5Lのへプタンで洗った。合わせたろ液および洗浄液(約3L)を2回水で洗った(2×250mL)。水相は0.5Lへプタンで1回抽出し、他の有機層と合わせた(総量は約3.5L)。
【0067】
PhPOの残量を除去するため、前記溶液を(冷室で一晩)乾燥、冷却し、トリフェニルホスフィン・オキシドから沈殿することができる。ろ過により、きれいな製剤流が得られ、これを油状物質に濃縮することができる。代わりに、最初のへプタン製剤流をSiOプラグに通過させた後、油状物質となるまで濃縮することができる。
【実施例2】
【0068】
【化25】
【0069】
CEP−41158(限定試薬、実施例1参照)を反応容器に注入してから、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(容積6.3倍)、イソプロパノール(容積3.3倍)、Triton X(容積0.1倍)、水(容積6.3倍)、および2−ヨード−5−メチルベンゼンスルホン酸(0.125当量)を入れた。前記バッチを20〜25℃で保持し、オキソン(0.65当量)を約1.5時間かけて一滴ずつ加え、室温で攪拌を続けた。HPLCを用いて反応の変換をモニターした。典型的な反応時間は4時間であったが、前記反応は一晩攪拌することも可能である。
【0070】
前記反応は、10分かけて亜硫酸ナトリウム(0.5当量)をゆっくりと加えてクエンチした。過酸化物試験片を用い、過酸化物は残っていないことを確認した。NaOH(5N)を30℃以下で加え、pH8とした(典型的には、これは5N NaOHの約2倍の容積)。セリットを加え、前記溶液をろ過した。水層を除去し、前記有機層を食塩水で洗ってから油状物質に濃縮した。
【0071】
亜硫酸水素塩付加体の形成:上記油状物質をイソプロパノール(容積7倍)にとってから、水を加えた(容積4倍)。この溶液に、周囲温度で新たに調整した亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6.4M、2当量)をゆっくりと加えた。得られたスラリーを一晩攪拌し、ろ過した。前記固体をイソプロパノールで洗い、窒素ブリードを用いて真空オーブン中、40℃で乾燥させた。
【実施例3】
【0072】
【化26】
【0073】
他に記載のない限り、すべての容積および当量はCEP−41609のwt%補正した電荷に基づいている。アンカーオーバーヘッドスターラーを備え、窒素パージされた2.0Lのジャケット付き反応器、および熱電対プローブに、117.8gのCEP−41609(84.9wt%、100.0g、0.3398mol)をチャージした。次にアセトニトリル500mL(容積5倍)を導入し、ジャケットを15℃に設定した。300mLの脱イオンHO(容積3倍)を充填し、スラリーを約17℃から10℃に冷却して130RPMで攪拌した。10℃で、HCl(86.4mL、11.8M、1.019mol、3当量)を前記スラリーに一度に追加した。前記混合物は17.3℃まで発熱し、前記ジャケットを22℃に追加した。前記スラリーは13.8℃に冷却してから、13分で20℃まで再度加温した。攪拌は最高175RPMで回転させ、30分間回転させる間に混合を改良した。前記固体を30分後に溶解した。57分の時点で攪拌を中止し、二相性の溶液を静置して、一晩(15時間)放置した。
【0074】
一晩攪拌後、攪拌(175RPM)を再開し、ジャケットを−40℃に設定した。前記混合物が−15℃に達するまで28分かかり、その間にジャケットを−20℃に調節した。前記ジャケットを−20℃、前記反応を−15℃とし、最初のN−クロロスクシニミド(NCS)注入を行った(28.4g、0.2127mol、0.626当量)。前記反応は1.5分で−1.2℃まで発熱した。4分後に前記反応を−6.9℃に冷却し、前記ジャケットはまだ−20℃であったが、2回目のNCS注入を行った(85.0g、0.6367mol、1.874当量)。前記反応は1.5分で2.2℃まで発熱した。前記反応を1分で0℃まで冷却し、0±2℃で保持した。アセトニトリル(ACN)(25mL、wt%補正したCEP−41609に対し0.25倍の容積)を用い、反応容器の壁に残ったNCSを洗い流し、第2の注入直後に前記反応に入れた。0±2℃で2時間後、有機層からIPCを抽出し、HPLCはCEP−41608濃度は検出できないことを示した。
【0075】
2時間22分の時点で0〜1.7℃で6分間かけてMTBE(650mL、容積6.5倍)を追加し、精密検査を開始した。前記混合物を2.5分間、175RPMで攪拌してから(完全に混合した)、攪拌を止め、2.5分間層を静置した。280mLの水層を−1.6℃で減少させた。残りの1500mLの有機溶液に、−1.3〜1.7℃で650mLのNaCl溶液(容積6.5倍、24wt% NaCl、189.2gのNaClに599.25g D.I.HOを混合)を8分間かけて注入した。攪拌を325RPMまで上昇させ、完全に混合した。前記溶液を1.5分間攪拌させてから、攪拌を止め、前記層を3分静置させた。1000mLの水層を−0.4℃で減少させた。残りの1100mLの有機溶液に、325RPMで攪拌しながら−0.3〜2.6℃で650mLのNaHCO溶液(容積6.5倍、7.5wt% NaHCO、53gのNaHCOに655.5g D.I.HOを混合)を9分間かけて注入し、完全に混合した。前記溶液を5分間攪拌させてから、攪拌を止め、前記層を4分静置させた。800mLの水層(pH=8)を0.2℃で減少させた。
【0076】
残りの有機層(1000mL)をHPLC(70.2A% CEP−41159、17.5A%不純物1、5.9A%不純物2、2.9A%不純物3)で確認した。前記ジャケットを10℃に設定したが、Na(33.4g、85wt%、0.1631molを326mLのDI HOに溶解)を蓋付きKimaxジャーで調整した。NaHCO層を減少後50分で有機層は8.8℃であった。ジャケットを10℃とし、Na溶液を一度に加え、250RPMで攪拌した。前記混合物を15.4℃に加温し、前記ジャケットを調節して前記反応を15±1℃で15分間維持した。攪拌を止め、15℃で二相溶液を維持して有機層からHPLCを取った。HPLCでは、検出可能な不純物1は示されなかった(76.1A% CEP−41159、6.4A%不純物2、3.1A%不純物3、0.54A% CEP−41608)。Na溶液との接触時間合計39分後、水層を減少させ、有機層925mLを残した。この溶液をジャケットを用いて一晩20℃で保持した。
【0077】
16時間11分後、前記有機溶液を丸底フラスコに流し、100mLのMTBE(容積1倍)で洗った。次に、水浴温度を35℃とし、溶液を120mbarで濃縮した。590mL(wt%補正したCEP−41609に対し、容積5.9倍)を除いた後、残りの溶液を550mLのAcOH(wt%補正したCEP−41609に対し、容積5.5倍)で希釈した。この溶液を水浴温度45℃、65mbarで再度濃縮した。320mL(wt%補正したCEP−41609に対し、容積3.2倍)を除いた後、蒸留を中止し、残りの溶液の重量を図り(523.39g)、HPLCおよびH NMRにより確認した。HPLCでは、溶液中のCEP−41159が66.31g(収率87.0%)であることが示され、NMRでは96.0wt%のAcOH(3.1wt% ACN、0.9wt% MTBE、93wt% AcOHが望ましい)が示された。望ましいAcOH溶液の質量はCEP−41159のHPLCアッセイから計算し(9x66.31g=596.79g)、この質量を希釈するために必要なAcOHの量も計算した(596.79−523.39=73.4gx(1mL/1.049g)=70mL AcOH)。前記AcOH溶液を(HOで洗い流し、Nの流入および40℃のジャケットにより乾燥した)2L JLRに戻し、70mLのAcOHを用いて丸底フラスコを洗い、前記溶液を希釈した。
【0078】
2.5時間20℃で攪拌した後、攪拌を225RPM、前記ジャケットを−30℃に設定して、この溶液を199mL DI HO(CEP−41159に対して容積3倍)で希釈した。得られた均一な溶液を21分で−10℃に冷却した。攪拌を324RPMに設定し、1分後、−10℃でシード(249.4mg、ロット番号3292−111−P1)を前記溶液に加えた。2分以内に濃いスラリーが形成したが(−8.6℃まで発熱)、この攪拌スピードで十分な混合が可能であった。29分後、−10〜−8℃で12分間かけて、332mLのDI HO(CEP−41159に対して5倍の容積)を加えた。−10℃で28分間スラリーを保持してから、サンプルをろ過し、母液が減少しているか確認した。7.7mg/gでは十分減少しているようであった(9mg/g未満が望ましい)。−10℃で50分後、水を全量加え、前記スラリーをろ過した。ろ過はすぐに終わり、1分かからなかった。フラスコとケーキを265.3mLの室温の25vol% AcOH/HO(CEP−41159に対して4倍の容積)で洗った。得られた母液および洗浄液をアッセイし、損失が6.7%(4.0mg/g CEP−41159)含まれることが分かった。前記固体をフィルターに保持し、その間から空気を引き、アルミニウムホイルで遮光した。
【0079】
67時間後、固体をさらに48時間フィルターに残した。合計58.08gの白色綿状固体が回収され、HPLCおよびH NMRで確認した。HPLCは、前記固体が100A%および102.7wt%であることを示しているが、NMRはAcOHが微量のみであることを示していた。このデータに基づき、前記固体は100%純粋であると判断され、収率は76.2%であった。
【実施例4】
【0080】
【化27】
【0081】
他に記載のない限り、すべての容積および当量はCEP−41159のwt%補正した電荷に基づいている。硝酸カリウム(22.99g、0.2274mol、1.02当量)をトリフルオロ酢酸(TFA)(125mL、容積2.5倍)に溶解した。この溶解は激しく攪拌して約5分かかった。CEP−41159(50.0g、0.2229mol、1.00当量)を22℃でTFA(125mL、容積2.5倍)にとった。この溶液を21分かけて−13℃に冷却し、硝酸カリウム/TFA溶液の追加を開始した。この溶液を4等分にして加えた。1回加えるごとに、反応サンプルにHPLCを実行し、反応が進行しているか否かを評価した。温度が上昇するとさらに反応が発生する可能性があるため、加温する前にサンプルをACNに希釈した。最初の追加完了後(追加には−13〜−6.2℃で13分かかった)、HPLCは20.9%の変換を示した。このバッチを−13℃に冷却し、2回目の追加は−13〜−1.2℃で5分かけて行った。第2の負荷後のHPLCでは、43.6%の変換が示された。反応液を再度−13℃に冷却後、最後の追加を開始した。この3回目の追加は−13〜−2.7℃で5分かけて行い、HPLCは70.1%の変換を示した。反応液を再度−13℃に冷却後、最終の追加を開始した。この第3の追加は−13〜−7.5℃で3分かけて行い、HPLCは98.9%の変換を示した。反応液を−13℃に維持し、酢酸ナトリウム(22.85g、0.2787mol、1.25当量)をDI水(600mL、容積12.0倍)に取った。−14〜−13℃で19分後、前記反応液を3分間かけて酢酸ナトリウム溶液の半量で希釈し、その間、前記反応液が−14℃から14.5℃に加温された。前記反応液を14分かけて22℃に加温し、CEP−41160(50mg、0.001xCEP−41159)を播種した。得られたスラリーを一晩攪拌した。15時間51分後、酢酸ナトリウム溶液の残りの半量を12分間かけて21.6〜22.6℃で追加した。得られたスラリーを34分間攪拌後、損失量を測定した。損失量は2.88mg/gであった。前記スラリーを、酢酸ナトリウム溶液の最終追加後1時間7分でろ過した。反応容器およびケーキをDI水(200mL、容積4.0倍)で洗った。母液および洗浄液を合わせ、HPLCによる測定で前記製剤4.3%を含むと判定した。前記固体を空気に接したフィルターで、前記フィルター底部からの減圧により乾燥した。4時間52分乾燥後、52.985gのCEP−41160を回収した。これらは明黄色の砂状固体であり、100A%および100.8wt%(@238nm)であった。これはCEP−41160の収率88.3%である。
【実施例5】
【0082】
【化28】
【0083】
ガラス・ジャーにCEP−37825(実測値17.0g、補正値16.7g、52.3mmol、1.00当量、Johnson Matthey 4239.A.13.2)、MeOH(167mL)およびHO(40.5g)を充填した。前記混合物を室温で完全に溶解するまで攪拌した。得られた溶液を焼結ガラス漏斗で500mLジャケット付き反応容器にろ過し、MeOH(85mL)ですすいだ。前記容器の中身を出し、Nで充填した。前記溶液を35℃(内部温度)に加熱した。L−酒石酸のMeOH(84mL)溶液(7.85g、52.3mmol、1.00当量)を11分かけて追加漏斗から追加した。すすぐためにMeOH(30mL)を追加で用いた。前記溶液にCEP−38063 L−酒石酸スラリー(50.0mg)のMeOH(2.5mL)溶液を播種した。前記スラリーを含むバイアルを追加MeOH(1.2mL)ですすいだ。スラリーは徐々に形成し、前記混合物を33〜34℃で90分間熟成させた。前記内部温度は29℃まで低下し、前記混合物を20〜25℃まで冷却し、一晩攪拌した後、63分間攪拌した。
【0084】
室温で一晩攪拌後、前記混合物をろ過し、HO(2.6mL)のMeOH(49mL)溶液ですすいだ。前記混合物を室温で一晩減圧乾燥させた。CEP−38063 L−酒石酸の粗生成物(10.07g)を87.6%de(93.8%dr)で得た。CEP−38063の遊離塩基の内容量は64.2%であった。CEP−37825ラセミ体の収率は36%であった。
【0085】
再結晶:1LのOptiMax容器に2ロットのCEP−38063 L−酒石酸粗生成物(18.9g、89.3%dr、9.47g、88.6%de、合計57.1mmol)を入れた。メタノール(346mL)およびHO(38.8g)を加え、前記反応容器を窒素充填した。前記スラリーを66.5℃に加熱し、この間に固体は溶解した。次に前記溶液を55℃に冷却し、CEP−38063 L−酒石酸スラリー(106.9mg)のMeOH(5.4mL)溶液を播種した。前記スラリーを含むバイアルを追加MeOH(2.6mL)ですすいだ。前記スラリーを53〜54℃で82分間攪拌した。続いて、60分で48.5℃に冷却した。これを1時間攪拌し、60分間で20℃まで冷却した。
【0086】
室温で一晩攪拌後、前記混合物をろ過し、HO(5.7mL)のMeOH(107mL)溶液ですすいだ。前記混合物を一晩室温で減圧乾燥した。CEP−38063 L−酒石酸(21.4g)を99A%超、99.4%de(99.7%dr)で得た。CEP−38063の遊離塩基の内容量は65.3%であった。
【0087】
他の解像度研究も行った。表1〜4を参照。
【0088】
【表1】
【0089】
CEP−37825ラセミ体(1.0g)とChirosolv Acid Series 1分割キットを用いて96員環塩のスクリーニングを同時に完了した。このキットでは、酸8種類と溶媒系12種類を用い、遊離塩基と酸の比を1:1としている。80℃で塩を加熱、冷却後、固体を含むこれらのバイアルの上清の(望ましくないCEP−38062塩の)ジアステレオマー過剰率および溶液中に残ったCEP−38062の濃度をいずれも検討した。表2を参照。
【0090】
【表2】
【0091】
番号8、10、11、および16の条件(表2)は、丸底フラスコ中、80mgのスケールで繰り返した。ラセミ体の遊離塩基を高温(50〜60℃)で溶媒に溶解し、(−)−DTTA(1.0当量)を溶液として加えた。各ケースで直ちに固体が形成した。前記混合物を室温で冷却し、一晩攪拌、ろ過した。まだ乾いていない固体ケーキ、および上清を分析した。望ましくないジアステレオマー塩の上清中濃度は、各ケースで最初のスクリーニングよりもはるかに低かった。表3を参照。
【0092】
【表3】
【0093】
CEP−37825ラセミ体(1.0g)とChirosolv Acid Series 2分割キットを用いて96員環塩の2回目のスクリーニングを完了した。このキットでは、酸8種類と溶媒系12種類を用い、遊離塩基と酸の比を1:1としている。このスクリーニングでは、最初のスクリーニングよりも油状物質が多く生成した。表4を参照。
【0094】
【表4】
【実施例6】
【0095】
CEP−19036の手順(アミド化およびカップリングの工程)
20Lのジャケット付きガラス反応容器に、イサト酸無水物(500g、3.06mol)およびエタノール(2500mL)を入れた。この後、30wt%メチルアミンのエタノール溶液(378.5g、3.98mol)を、20±5℃でさらにエタノール(330mL)で滴下漏斗から70分かけて希釈し、調節しながら滴下した。得られた混合物を20±5℃で60分間攪拌し、反応の完了をHPLCで確認した(<1A% SM)。反応が完了したら、13% NaCl(2610mLのDI水に390gのNaClを溶解して調整した)を20.0分かけて加えた。得られた混合物を10分間20±5℃で攪拌し、10分間放置した。底部の水層を除いた。有機層を(2210mLのDI水にNaCl 792gを溶解して調整した)26% NaClで洗った。合わせた水層洗浄液を酢酸エチル(5100mL)で抽出した。前記バッチと酢酸エチル抽出物を合わせ、バッチ容積が約1.5L(イサト酸無水物重量の3倍)になるまで12Lの丸底フラスコで30〜40℃で減圧(50〜80mmHg)濃縮した。前記残渣に酢酸エチル(5100mL)を追加し、次に2回目は約1.5L(イサト酸無水物重量の3倍)になるまでで減圧(50〜80mmHg)濃縮した。この濃縮バッチにアセトニトリル5.0Lを追加した。得られた混合物を室温で60分間攪拌し、空隙率が細かい焼結ガラス漏斗にセライトのパッドを載せてろ過した。前記パッドをアセトニトリル(500mL)で洗い、洗浄液を前記バッチと合わせた。透明なろ液を20Lのジャケット付きガラス反応容器に移した。Hunigの塩基(712.6g)と2,4,5−トリクロロピリミジン(657.3g)を加えた。工程内試験で示されるとおり、前記反応が完了するまで、得られた溶液を73±3℃に加熱し、73±3℃で攪拌した。前記反応混合物を30分で0±5℃に冷却し、この温度で1〜2時間攪拌した。前記生成物を焼結ガラス漏斗で減圧ろ過により回収した。前記ケーキをアセトニトリル(1240mL)で洗い流し、残った水およびアセトニトリルの内容量がNMR解析およびKFによる用量調節で1wt%未満となるまで、窒素ブリードにより減圧吸引乾燥した。合計746.3g(全体の収率81.9%)のCEP−19036を、次の品質特性で淡黄褐色の固体として得た:99.8A%、98.99wt%、0.1wt% NaCl、0.1wt% HO、0.1wt%アセトニトリル。
【実施例7】
【0096】
【化29】
【0097】
CEP−38063酒石酸塩(塩として30.1g、限定試薬)を、容積10倍の水および容積10倍のジクロロメタンを用いて容器に充填した。室温で、NaOH(10N水溶液、2当量)を加え、15分間攪拌した。底部の有機層を除き、水層を10倍の容積のジクロロメタンで2回洗った。合わせた有機層を食塩水(容積5倍)で洗い、蒸留により減圧濃縮した。前記濃縮液に、CEP−19036(1.25当量)およびメタンスルホン酸(2.75当量)とともに1−メトキシ−2−プロパノール(容積12.7倍)を加えた。得られた混合物を約48時間70℃まで加熱し、室温に冷却した。水(容積14倍)およびジクロロメタン(容積14倍)を加え、15分間攪拌した。底部の有機層を減少させてから、さらに14倍の容積のジクロロメタンおよびNaOH(10N、3.6当量)を加えた。底部の有機層を除き、水層をさらに14倍の容積のジクロロメタンで洗った。前記有機層を合わせ、食塩水で洗い、蒸留により減圧濃縮した。イソプロパノール(30倍の容積)および水(容積0.6倍)を加え、70℃に加熱した。得られた溶液を50℃に冷却してから、さらに水(容積5.8倍)を追加し、これを結晶化した。前記スラリーを室温に冷却し、60℃でろ過および乾燥し、>99%の純度、74%の収率で生成物が得られた。
【実施例8】
【0098】
CEP−37440−3HCl−2HOの手順(塩形成)
オーバーヘッドスターラーと滴下漏斗を取り付けた5Lの三口丸底フラスコに遊離塩基(145.83g、251.4mmol)を合わせた。これらの固体にnBuOHを加え、40分間攪拌後、黄色の混濁溶液(大きな固体なし)が得られた。直ちに沈殿が起こり、23℃までわずかな発熱が認められた。得られたスラリーは45分間で85℃に加熱した。60℃付近で固体は溶解した。加熱が80℃に達したら、HCl(1:1:1 MeOH/EtOH/水で2.5M、307mL、767mmol)を4分かけて追加し、種結晶(CEP−37440 H2A3、1.7g)を加えた。85℃では1時間で種結晶はそのまま残り、さらに個体が形成した。この溶液を1時間かけて室温まで冷却し、さらに30分間2℃まで冷却した。このスラリーを0〜5℃で1時間かけて攪拌してから、ろ過し、0℃のnBuOH(400mL)で洗った。最初のケーキの寸法(シリンダー)は13.5cmの直径で6.0cmの高さであった。洗浄後、圧縮したケーキは4.3cmの高さとなった。母液の損失は約0.5%であった。得られた固体を60℃で24時間減圧乾燥し(最初の16時間後、Nをパージ)、望みの生成物162gが得られた(98.8HPLC純度、出発原料を100wt%と想定し単離収率88%、NMR、XRPD、およびm.p.で残りのnBuOH 0.5%、H2A3塩形態として確認)。
【実施例9】
【0099】
エナミン形成と水素化
【化30】
【0100】
CEP−41160(10g)に室温でMgSO(2.5g、25wt%)およびジクロロメタン(8倍の容積のwrt CEP−41160)を加え、4日間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、ろ液を油状物質となるまで濃縮した。前記油状物質をMTBE(70mL、容積7倍)に取り、結晶化させた。前記スラリーを0℃に冷却し、前記生成物をろ過し、冷MTBEで洗った。前記生成物を窒素下減圧乾燥すると、生成物10.5g(68%)が得られた。さらにMTBE結晶化を行うと、望みのとおり純度を上げることができた。
【0101】
反応前に、同時蒸着によりNaBArFを乾燥させ(3回)、微量の水を除いた。トリフルオロエタノールをモレキュラーシーブス(Union Carbide、タイプ13X)により乾燥させた。事前に乾燥させたシュレンク管に、乾燥DCM中、適量の[Ir(COE)Cl]前駆体およびRD81を溶解した。30分間前記溶液を攪拌後、NaBArFを加え、さらに30分間攪拌した。別のシュレンク管で、乾燥トリフルオロエタノールに適量の基質を溶解し、30分間攪拌した。事前に乾燥した高圧オートクレーブに、ゆっくりと乾燥窒素を流し込み、触媒溶液と基質溶液を移した。前記オートクレーブを閉じ、水素50バールに加圧し、望みの反応時間攪拌した。次に、前記オートクレーブを開け、前記反応混合物を回収した。サンプルの検査:すべての揮発性物質を減圧留去した。
【0102】
40グラムの生成物を以下の表5に従い生成した。
【0103】
【表5】
【実施例10】
【0104】
【化31】
【0105】
水素化基質の調製は、トルエン中TsOH(0.05当量〜0.1当量)により触媒し、ケトン(1当量)およびアミド(1当量〜1.3当量)を濃縮して達成した。
【0106】
I(4.7g、20mmol)のトルエン(30mL、7vol)溶液に、アセトアミド(1.54g、26mmol、1.3当量)およびTsOH.HO(0.02g、1mmol、0.05当量)を加えた。前記混合物をDean−Stark装置を取り付けたN雰囲気下で還流し、HOを除いた。反応の進行はTLCによりモニターした。反応が完了したら、前記混合物を冷却した。前記溶液をHOで洗い、NaSOで乾燥、濃縮した。前記残渣をヘキサン/酢酸エチル(5/1→1/1、v/v)を溶出剤として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体(5.0g、収率90%)として望みの生成物を得た。
【実施例11】
【0107】
【化32】
【0108】
約30、50、および70℃で10、20、35、50、および70atmのHを用い、メタノール中、触媒Ru(R−C−TunePhos)(acac)と0.25当量のHPO(20mg/mL)を用いて不斉水素化を実施した。反応時間はおよそ15〜18時間であった。変換率は>99%を達成した。エナンチオマー過剰率(%)は67%〜82%として観察された。
【実施例12】
【0109】
【化33】
【0110】
約50、70、および90℃で10、20、50、70、および75atmのHを用い、メタノールまたはエタノール中、触媒Ru(R−C−TunePhos)(acac)と0.063当量、0.125当量、0.25当量、および0.5当量のHPO(20mg/mL)を用いて不斉水素化を行った。反応時間はおよそ15〜18時間であった。変換率は>99%を達成した。エナンチオマー過剰率(%)は79%〜86%として観察された。
【実施例13】
【0111】
【化34】
【0112】
グローブボックス内で(ガラスライナー付き)ハイドロジェネーターに基質(4.14g、15mmol)、Ru(S−C−TunePhos)(acac)(13.8mg、0.015mmol、TON1000)、HPO(9mL、CHOH中20mg/mL、0.125当量)、CHOH(19mL、7vol)、およびマグネチックスターラーバーを加えた。前記ハイドロジェネーターを密封し、グローブボックスから取り出した。ハイドロジェネーターに50atmまで水素を充填し、湯浴に入れた。前記反応混合物を48時間、50℃、50atmで攪拌した。水素を慎重に放出させた後、前記反応混合物を濃縮した。CHOH(55mL)による再結晶化では、オフホワイトの固体(2.29g、収率55%)として望みの生成物が得られた。
【0113】
参考文献:
Allwein, S.P et al., Org.Process Res.Dev.2012, 16, 148−155.
Purohit, V.C.Org.Lett.2013, 15, 1650−1653.
WO2008/051547
【国際調査報告】