(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2018507180
(43)【公表日】20180315
(54)【発明の名称】非晶質薬物の固溶体を含む剤型(DOSAGE FORM INCORPORATING AN AMORPHOUS DRUG SOLID SOLUTION)
(51)【国際特許分類】
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   A61K 9/20 20060101ALI20180216BHJP
   A61K 9/16 20060101ALI20180216BHJP
   A61K 9/06 20060101ALI20180216BHJP
   A61K 9/70 20060101ALI20180216BHJP
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   A61K 31/41 20060101ALI20180216BHJP
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   A61K 31/519 20060101ALI20180216BHJP
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   !C07D519/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】48
(21)【出願番号】2017536876
(86)(22)【出願日】20150910
(85)【翻訳文提出日】20170904
(86)【国際出願番号】US2015049412
(87)【国際公開番号】WO2016111725
(87)【国際公開日】20160714
(31)【優先権主張番号】62/100,117
(32)【優先日】20150106
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】14/849,571
(32)【優先日】20150909
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】517238628
【氏名又は名称】プロキャプス エスエイエス
【住所又は居所】アメリカ合衆国 フロリダ州 33323 サンライズ ソーグラス コーポレート パークウェイ 1301
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】ノリエガ エスコバル マリア デル ピラール
【住所又は居所】コロンビア メデジン カイェ 16ア スル ヌメロ29ベ−40 エディフィシオ サン アンドリュース アパルタメント 801
(72)【発明者】
【氏名】ウリベ ラウラ レストレポ
【住所又は居所】コロンビア メデジン カレーラ 48 ヌメロ7−186 エディフィシオ ポブラド ボニート アパルタメント 1203
(72)【発明者】
【氏名】マルコ エンリケ サンファン メヒア
【住所又は居所】コロンビア バランキーヤ カイェ 99 ヌメロ56−48 アパルタメント 805
(72)【発明者】
【氏名】アルタマール カルロス アルトゥーロ
【住所又は居所】コロンビア バランキーヤ カレーラ 50 ヌメロ107−110 カーサ 43
(72)【発明者】
【氏名】シルヴァ ブランコ クラウディア アンドレア
【住所又は居所】コロンビア バランキーヤ カイェ 79 ヌメロ57−100 アパルタメント 502ベ
【テーマコード(参考)】
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4C204
4C206
【Fターム(参考)】
4B018LB10
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4C206NA11
4C206NA12
(57)【要約】
ポリマー溶融物に、活性医薬成分が溶解することは、ポリマーを賦形剤として使用する薬物の製造において重要な役割を果たす。溶解動力学は、処理装置の設計、操作条件の記述、および適切なAPI−ポリマーのペアなどの材料特性の決定(define)に不可欠である。本発明の一実施形態では、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64、Kollidon(登録商標)SRおよび3つの組み合わせにおける、ケトプロフェン(KTO)の溶解度は、 加熱溶融(hot melt)押出(HME)処理条件下で分析した。 熱的特徴付けの技術(Thermal characterization techniques)は、単相非晶質固溶体(1つのTgのみ)は、120℃および70rpm のHMEによって達成されたことを示す。サンプルの安定性は、4週間分析され、そして、その間、単相非晶質固溶体は維持された。KTOの徐放プロファイルが達成され、12時間で、KTOの100%が放出された。本発明は、特定の放出プロファイルを、ターゲットにするのに特に有用である。
【選択図】図1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
剤形の製造方法であって
(a)1種以上の活性成分の非晶質固溶体(amorphous solid solution)を溶融押出(melt extrusion)または混練(kneading)して調製する工程;そして
(b)前記活性成分の前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)を適当な剤形にする工程
を含む方法。
【請求項2】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が、単相固溶体である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記活性成分が、クラスIIおよびクラスIVの生物医薬品クラス(biopharmaceutical classes)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が、1つ以上の薬学的または機能性食品の(nutraceutical)または食品許容可能なポリマー(food acceptable polymers)およびそれらの混合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記方法が、前記活性成分の分解(degradation)または分解(degradation)温度を超えない、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
分解(degradation)または分解(degradation)温度が、前記活性成分の融点に近いかまたは上である場合、前記方法が、活性成分の融点を超える、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が、押出(Extrusion)または混練(kneading)工程の後に粉砕(milled)される、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
粉砕(milled)された非晶質固溶体が、適切な流体に懸濁されている、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
前記流体が、薬学的または機能性食品の(nutraceutical)または食品許容可能な(food acceptable)流体である、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記粉砕(milled)された非晶質固溶体(amorphous solid solution)が、加工して、錠剤にされる、請求項8に記載の方法。
【請求項11】
前記粉砕(milled)された非晶質固溶体(amorphous solid solution)が、加工して、ペレットまたは微顆粒(microgranules)にされる、請求項8に記載の方法。
【請求項12】
前記剤形が、ソフトゲルカプセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記剤形が、ハードカプセルである、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
前記剤型が、経皮投薬剤形である、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
前記活性成分が、生物学的に活性な医薬品である、請求項1に記載の方法。
【請求項16】
前記活性成分が、機能性食品の(nutraceutical)または栄養補助食品である、請求項1に記載の方法。
【請求項17】
前記活性成分が、機能性食品(functional food)に組み込まれる、請求項1に記載の方法。
【請求項18】
前記経皮剤形が、ゲルまたはペーストの形態である、請求項14に記載の方法。
【請求項19】
前記経皮剤形が、経皮パッチの形態である、請求項14に記載の方法。
【請求項20】
哺乳動物において、生物学的に活性な成分のバイオアベイラビリティーを高める方法であって、前記生物学的に活性な成分の非晶質固溶体の有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項21】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が単相固溶体である、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
生物学的に活性な成分の、粉砕(milled)された非晶質固溶体。
【請求項23】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が単相固溶体である、請求項22に記載の粉砕(milled)された非晶質固溶体。
【請求項24】
少なくとも1つの生物学的に活性な成分の非晶質固溶体(amorphous solid solution)を組み込む剤形。
【請求項25】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が単相固溶体である、請求項24に記載の剤形。
【請求項26】
前記生物学的に活性な成分が、BCSクラスIIおよび/またはIVに属する、請求項25に記載の剤形。
【請求項27】
以下を含む、剤形を作製するための方法
(a)BCSクラスIIおよび/またはIVに属する、少なくとも1つの活性医薬成分(API)の非晶質固溶体(amorphous solid solution)を、溶融押出(melt extrusion)または混練(kneading)することにより調製する工程;および
(b)前記活性成分の前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)を適当な剤形にする工程。
【請求項28】
前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)が単相固溶体である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記BCSクラスIIの薬物が、アルベンダゾール、アシクロビル、アジスロマイシン、セフジニル、セフロキシム アキセチル、クロロキン、クラリスロマイシン、クロファジミン、ジロキサニド、エファビレンツ、フルコナゾール、グリセオフルビン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、メベンダゾール、ネルフィナビル、ネビラピン、ニクロサミド、プラジクアンテル、ピランテル、ピリメタミン、キニーネ、リトナビル、ビカルタミド、シプロテロン、ゲフィチニブ、イマチニブ、タモキシフェン、シクロスポリン、ミコフェノール酸 モフェチル、タクロリムス、アセタゾラミド、アトルバスタチン、ベニジピン、カンデサルタン シレキセチル、カルベジロール、シロスタゾール、クロピドグレル、エチルイコサペンテート、エゼチミブ、フェノフィブラート、イルベサルタン、マニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シンバスタチン、スピロノラクトン、テルミサルタン、チクロピジン、バルサルタン、ベラパミル、ワルファリン、アセトアミノフェン、アミスルプリド、アリピプラゾール、カルバマゼピン、セレコキシブ、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、ジクロフェナク、フルビプロフェン、ハロペリドール、イブプロフェン、ケトプロフェン、ラモトリジン、レボドパ、ロラゼパム、メロキシカム、メタキサロン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ニセルゴリン、ナプロキセン、オランザピン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、クエチアピン、リスペリドン、ロフェコキシブ、バルプロ酸、イソトレチノイン、デキサメタゾン、ダナゾール、エパルレスタット、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)、レボチロキシン ナトリウム、メドロキシプロゲステロン、ピオグリタゾン、ラロキシフェン、モサプリド、オルリスタット、シサプリド、レバミピド、スルファサラジン、テプレノン、ウルソデオキシコール酸、エバスチン、ヒドロキシジン、ロラタジン、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記BCSクラスIVの薬物が、アセトアミノフェン、葉酸、デキサメタゾン、フロセミド、メロキシカム、メトクロプラミド、アセタゾラミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソン、ドキシサイクリン、パラセタモール、メトロニダゾール、ニスタチン、アモキシシリン、アシクロビル、トリメトプリム サルフェート、エリスロマイシン懸濁液、オキシカルバゼピン、モダフィニル、オキシコドン、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、プロスタグランジン類、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2、プロスタグランジンE1、プロテイナーゼ インヒビター、インビナビル、ネルフィナビル、サキナビル、細胞毒、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチオマイシン、ブレオマイシン、メタロセン類、チタン メタロセン ジクロライド、脂質―薬物複合体、ディミナゼン ステアレート、ディミナゼン オレエート、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール、アトバクオン、ブパルバクオン(buparvaquone)からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、2015年1月6日に出願された「非晶質薬物の固溶体を含む剤型」と題する米国仮特許出願第62/100,117号に基づいて、35USCセクション119の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
[発明の分野]
【0003】
本発明は、非晶質固溶体(amorphous solid solution)の形態の1つ以上の治療剤を含む医薬組成物に関する。
【0004】
本発明は、一般に、難水溶性医薬品の、経口で生物学的に利用可能な固体剤形に関する。本発明は、薬学的に活性な成分の固溶体の製造方法および形態を提供する。本発明はまた、固体非晶質薬物組成物、より詳細には、前記化合物および適切なポリマーを含む、難溶性化合物の固体の非晶質組成物に関する。
【0005】
本発明は、活性物質がポリマーマトリックスにおいて、単相非晶質固溶体(amorphous solid solution)として存在する、活性物質の組成物の製造方法、およびそれにより製造された活性物質の組成物を特徴とする。
【0006】
本発明はさらに、溶融状態で少なくとも1種のポリマーと少なくとも1種の活性成分とを混合して、非晶質固溶体(amorphous solid solution)を形成することによって、固体剤形を製造する方法に関する。本発明は、特に、医薬形態の非晶質固溶体を製造する方法に関する。
【0007】
より詳細には、本発明は、主に製薬分野での適用が見出されている二軸スクリュー押出機を利用して、非晶質薬物の固溶体を製造する方法に関する。
【0008】
[発明の背景]
【0009】
開発中の活性医薬成分(API)の60%以上が、低い水溶性のために、バイオアベイラビリティーが低いと推定されている(製造化学(Manufacturing chemist)、2010年3月、24−25頁)。この割合は、親油性レセプターを標的とする創薬におけるコンビナトリアルケミストリーの使用の増加に伴い、将来的に増加する可能性が高い。バイオアベイラビリティーが悪いと、開発時間の増加、有効性の低下、患者間および患者内の変動性および副作用の増加、ならびに患者のコンプライアンスを低下させ、コストを増加させる高用量を齎す。したがって、製剤技術を介して、薬物溶解度および/または溶解速度、および、したがって、バイオアベイラビリティーを改善する能力は、医薬品の有効性および安全性を改善し、そのコストを低減するために重要である。
近年、医薬製剤者の主要な焦点の1つは、その溶解速度および/または溶解性を高めることによって、活性医薬成分(API)のバイオアベイラビリティーを改善する戦略を特定することである。特に、難溶性APIは、胃液および腸液中で、速い溶解速度および/またはより高い明白な溶解度を提供する製剤アプローチによって、非晶質または微結晶形態に変えることができる。
【0010】
また、多くの医薬品は、それらが、水に、不溶性であるかまたはわずかにしか溶けないような、非常に複雑な化学構造であることも知られている。これは、経口投与のために設計された従来の剤形からの溶解が全くないか、または非常に低いという結果を齎す。低い溶解速度は、活性化学物質のバイオアベイラビリティーがまったくないか、または非常に少なく、結果として経口送達を治療的に無効にし、有益な治療結果を達成するために非経口投与を必要とする。
非経口送達に限定される薬品は、より製造コストがより高く、送達に必要なより高価なアクセサリー、および多くの場合、適切な投薬(例えば、無菌静脈内送達)を確実にするために患者を入院させるため、医療費の増加へと導く。
【0011】
溶解速度に制限のある胃腸吸収を受ける難水溶性薬物は、一般に、溶解速度が改善されると、バイオアベイラビリティーの増加を示す。難水溶性薬物の溶解性および、潜在的なバイオアベイラビリティーを高めるために、粒子サイズの減少、塩の選択、分子複合体および固体分散体の形成、および準安定多形体、共溶媒、および界面活性剤の使用を含む、多くの戦略および方法が提案され、使用されてきた。これらの方法の中で、界面活性剤の使用は、主として、難水溶性薬物の濡れ性を改善することであり、最終的には溶解速度の向上を齎す。
【0012】
製薬産業は、薬物吸収を保証することができるように増量製剤を必要とする難溶性薬物、および胃腸管を通過する間の不十分な溶解による薬剤の低いバイオアベイラビリティー、という2つの主な問題に直面している(Niuら、2013年)。溶解度およびバイオアベイラビリティーの問題を克服するために、異なるアプローチを適用することができ、そのうちの1つは、固体分散体の製造である(Kolterら、2012年;Prodduturiら、2007年)。
【0013】
加熱溶融(hot melt)押出(extrusion)(HME)は、医薬品の分野で、過去20年間に使用されてきた認可されたプロセスであり、そして、連続プロセス、無溶剤、洗浄が容易であり、そして、異なる薬物送達システム(顆粒、ペレット、徐放性錠剤、座薬、ステント、眼科用インサート、および経皮および経粘膜送達システムを含む)のために使用できるので、とても、ポピュラーになった(Djurisら、2013年;Prodduturiら、2007年)。
【0014】
それは、連続プロセスであるため、工程数が少なくて済み、製造コストを削減する。異なるタイプの固体分散体が存在する(Dhirendraら、2009年;Shahら、2013年)が、HMEによっては、結晶固体分散体、非晶質固体分散体、および固溶体、の3つだけが達成できる(Sarodeら、2013年;Shahら、2013年)。結晶性固体分散体は、結晶の活性医薬成分(API)が、非晶質ポリマーマトリックス中に分散されている系である。このような系の示差走査熱量測定(DSC)プロファイルは、結晶性APIに対応する融点(Tm)および、非晶質ポリマー賦形剤に対応する特徴的なガラス転移温度(Tg)の存在を特徴とする。
【0015】
溶融押出(melt extruded)されたAPI−ポリマー賦形剤を、薬物を再結晶化させない速度で冷却するか、または、APIが融解するが、ポリマー賦形剤とは混和しない温度で処理された場合、非晶質の固体分散体が生じる。非晶質の固体分散体のDSCプロファイルは、2つのTgの存在を特徴付けられる。APIは、より安定した結晶形に戻ることができるため、これらは不安定である可能性がある。固溶体では、API分子は、ポリマーマトリックス中に分子で、分散され、そして、1つのTgを示す。この系はより安定で、そして、品質保証期間が長い(janら、2012年;Shahら、2013年)。
【0016】
HMEの固体分散体の溶解挙動は、選択された賦形剤の物理化学的特性に依存することが示されたため、そのため、賦形剤の選択は、製剤の成功に重要な役割を果たす(Kalivodaら、2012年;Yangら、2011年)。
異なるポリマー賦形剤は、HMEを介して、即時および徐放プロファイルを調製するために採用できる。ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体(Kollidon(登録商標)VA64)およびポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール グラフト共重合体(Soluplus(登録商標))は、即時放出(IR)プロファイルのポリマー賦形剤として使用されてきた。
【0017】
他方、ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドン(Kollidon(登録商標)SR)は、徐放性(SR)プロファイルのポリマー賦形剤として適用されてきた(Almeidaら、2012年;Kolivodaら、2012年;Kollidon SR−技術情報(Technical Information)2011年;Yangら、2010年)。さらに、Soluplus(登録商標)は、固溶体として適用した場合、腸壁を通る薬物吸収を増加させることが示されている(Janら、2012年)。
【0018】
ケトプロフェン(KTO)は、非選択的非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。その化学名は、2−(3−ベンゾイルフェニル)−プロピオン酸である。それは、鎮痛、抗炎症および解熱効果を有し、そして、急性および慢性の関節リウマチ、変形性関節症および強直性脊椎炎(ankylosis spondylitis)の治療に多く使用されている(Dixitら、2013年;Janら、2012年;Shoinら、2012年;Vuebaら、2006年;Vuebaら、2004年)。ケトプロフェンは、その高い透過性と難水溶性のため、生物医薬品分類システム(BCS)で、クラスIIの医薬として分類されている(Fukudaら、2008年;Shoinら、2012年;Yadavら、2013年)。これらの特性に基づいて、KTOは、HMEによって、その溶解プロファイル、溶解度およびバイオアベイラビリティーを改善するための良い候補である。
【0019】
本発明は、HMEの適用のための、静的および動的な特性化方法を組み合わせた、異なるポリマー溶融物(IRおよびSR賦形剤)中における溶解速度論と、薬剤放出プロファイルを、KTOおよび他の薬物に提供する。APIと賦形剤(IR/SRポリマー賦形剤)の最も適切なブレンド、および、HMEと組み合わせて、薬物放出プロファイルを改善することができる(Maschkeら、2011年)。
【0020】
ブレンドの多孔度が低く、そして、機械的特性が良好であるため、より持続的な放出が達成できる(Yangら、2010年)。固体分散体、特に、ポリマー賦形剤中の薬物の存在する物理的形態、をより良く理解することは、溶融押出物(melt extrudates)の安定性、溶解性および、したがって、バイオアベイラビリティーを予測するために必要である。
【0021】
[発明の概要]
[課題を解決するための手段]
【0022】
本発明は、以下を含む、材系の剤形を製造するための方法を提供する。
(a)溶融押出(melt extrusion)により、1つ以上の活性成分の非晶質固溶体(amorphous solid solution)を調製する工程;および
(b)前記活性成分の前記非晶質固溶体(amorphous solid solution)を適当な剤形にする工程。
【0023】
本発明はまた、
(a)
(i)BCSクラスIIおよび/またはIVに属する、少なくとも1つの活性医薬成分(API)および
(ii)1つ以上の水溶性の生理学的(physiologically)に許容されるポリマー;
の均一なブレンドを調製すること;
(b)ステップ(a)で得られたブレンドを、押出機を通って、加熱、混合および/または混練(kneading)して、均質な溶融物および/または造粒物を齎すステップ;
(c)ステップ(b)で得られた溶融物を、1つ以上のオリフィス(orifices)、ノズル、または型(mould)を通して押し出すステップ;
(d)ステップ(c)の押出物を、空気によって冷却して、非晶質固溶体(amorphous solid solution)を得るステップ;および
(e)任意に、ステップ(d)で得られた固溶体を粉砕(grind)または微粉砕(mill)するステップ;
のステップを含む非晶質固溶体組成物を調整するためのプロセスを提供する。
【0024】
本発明はさらに、以下を含むバイオアベイラビリティーが向上した、安定な、二成分および三成分の非晶質固溶体(amorphous solid solution)組成物を志向する。
(a)約1重量%〜約50重量%である、生物医薬品分類システム(BCS)のクラスIIおよび/またはIVに属する1つ以上の難溶性活性医薬成分(API);
(b)約50重量%〜約99重量%である、少なくとも1つの生理学的に許容されるポリマ―。ここで、非晶質固溶体(amorphous solid solution)は、前記非晶質固体状態および/または生物学的に同等な水性媒体中のAPIの結晶化を抑制することができる。
【0025】
本発明はまた、有効量の活性成分の非晶質固溶体(amorphous solid solution)を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における、活性成分のバイオアベイラビリティーを高める方法に関する。
【0026】
本発明はまた、活性成分の粉砕(mill)された、非晶質固溶体(amorphous solid solution)に関する。
【0027】
本発明はさらに、活性成分の非晶質の固溶体を含む、剤型を提供する。
【0028】
本発明はまた、前記薬物と前記ポリマーとを含む混合物を、保持バレルを有する二軸スクリュー混合(compounding)押出機に通過させることを含む、ポリマー担体または希釈剤に溶解した薬物の非晶質単相固溶体を製造する方法に関し、前記二軸スクリュー混合(compounding)押出機は、2つのスクリューシャフトのそれぞれにパドル手段を備え、それによって、前記混合物は、前記パドル手段の間を通過して、そして、それにより、剪断されて(sheared)かつ、混合され(compounded)、そして、前記固溶体の形態で、押出物を得るために、バレルを十分に加熱しながら、前記2軸スクリュー押出機を作動させて、そして、前記加熱は、薬物またはポリマーの分解温度未満の温度である。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】図1は、加熱溶融(hot melt)押出(extrusion)および混練(kneading)による、固溶体の製造方法を例示する全体的な流れ図である。
【図2】図2は、カプセル内に粒子状の加熱溶融(hot melt)押出(extrusion)固溶体を有する、ソフトゲルカプセルを示す。
【図3】図3は、本発明の固溶体を作製し、それをさらに処理する別の方法である。
【図4】図4は、機能性食品(Nutraceuticals)を用いた、本発明の製品を製造する別の方法を特徴とする。
【図5A】図5Aは、流延成形(film casting)から得た、KTOおよびSoluplus(登録商標)、および、KTOおよびKollidon(登録商標)SRからなる、二成分のサンプル(binary samples)の、2回目の昇温の間の示差走査熱量測定(DSC)を示す。
【図5B】図5Bは、流延成形(film casting)から得た、KTOとKollidon(登録商標)VA64からなる、二成分のサンプル(binary samples)の、2回目の昇温の間の示差走査熱量測定(DSC)を示す。
【図6A】図6Aは、流延成形(film casting)から得た、Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SR中に、20、35および50%のKTOを含有する三成分サンプルのDSCの2回目の昇温を示す。
【図6B】図6Bは、Kollidon(登録商標)VA64−Kollidon(登録商標)SRに、20、35および50%のKTOを含有する、三成分サンプルのDSCの2回目の昇温を示す。
【図7】図7は、ハーケレオメーター(Haake rheometer)によって調製されたサンプルのDSCの二回目の昇温を示す。
【図8】図8は、レオメトリー(rheometry)による、Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SRにおける、KTOの溶解特性を示す。
【図9A】図9Aは、ケトプロフェンの加熱溶融(hot melt)押出(etruded)サンプルの放出プロファイルを示す。菱形は、35%のKTO、33%のSoluplus(登録商標)および32%のKollidon(登録商標)SRを有するサンプルを表す。三角は、50%KTOおよび50%Soluplus(登録商標)を有するサンプルを示す。正方形は、50%のKTO、25%のSoluplus(登録商標)および25%のKollidon(登録商標)SRを有するサンプルを表す。
【図9B】図9Bは、文献および、35%のKTO、33%のSoluplus(登録商標)および32%のKollidon(登録商標)SR(rhombi)を含有するサンプルからの放出プロファイルの比較を特徴とする。正方形は、20%KTO、35%ETHOCEL Standard 10 Premiumおよび45%Polyox(商標)N10(Coppensら、2009年)を用いた、加熱溶融(hot melt)押出(HME)によって製造された製剤の放出プロファイルを表す。三角は、30%KTO、50%オイドラギット(商標)Eと20%ポリビニルピロリドン(PVP)(Gueら、2013年)を用いて、HMEによって生成された製剤の放出プロファイルを表す。左端のXは、50%のKTOおよび50%のスルホブチルエーテル β−シクロデキストリン(Fukudaら、2008年)を用いて、HMEにより生成された製剤の放出プロファイルを表す。アスタリスクは、50%KTOおよび50%β−シクロデキストリン(Fukudaら、2008年)を用いて、HMEにより製造された製剤の放出プロファイルを表す。円は、30%KTOと70%のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を用いて、HMEによって製造された製剤の放出プロファイルを表す(Loretiら、2014年)。本明細書で報告されたサンプルからの放出プロファイルは、文献で報告されたものよりもさらに持続されていることが分かる。水平のバーは標準偏差を表す。
【図9C】図9Cは、直接圧縮(DC)によって調製されたKTO放出プロファイルと、HMEによって調製された35%KTO、33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SRを含むサンプル(菱形)の比較を示す。円は、KTOを、PGA−co−ペンタデカラクトン(PGA−co−Pentadecalantone)(10:2)と、DCで製造した製剤の放出プロファイルを表す。正方形は、KTOを、ポリ(グリコリド)PGA(10:2)と、DCで製造した製剤の放出プロファイルを表す。三角は、KTOを、PGA−co−コプララクトン(Copralactonem)(10:2)と、DCで製造した製剤の放出プロファイルを表す。Xは、KTOと、エトセルFP100プレミアム(10:2)とを、DCで製造した製剤の放出プロファイルを表す。この図において、DCによって調製されたサンプルは、Janらによって、2012年によって報告された。放出が、12時間で80%さえなかった、DCによって調製されたサンプルとは対照的に、HMEによって調製されたサンプルの放出プロファイルは、12時間で、100%の放出を達成したことを理解することができる。水平バーは標準偏差を表す。
【図10】図10は、本発明の適切なポリマーとケトプロフェンを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを記載する。
【図11】図11は、異なる加工条件および本発明の適切なポリマーを使用して、二軸スクリュー押出機によって調製された、いくつかのケトプロフェン剤形の放出プロファイルを示す。
【図12】図12は、35%クエチアピン フマレート、32%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および32%ヒプロメロース アセテート サクシネートを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを特徴とする。
【図13】図13は、異なる条件下で調製された、50%フェノフィブラート、25%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、25%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有する、ブレンドされた剤形の放出プロファイルを示す。
【図14】図14は、ハーケ(Haake)ラボラトリーミキサーによって調製されたサンプルの示差走査熱量測定による安定性特性を示す。
【0030】
[発明の詳細な説明]
本発明は、難水溶性薬物の、溶解、バイオアベイラビリティー、活性成分の放出および他の特性を高めるための方法を提供する。API(活性医薬成分)は、以下の分類に属する:
水に難溶[生物医薬品分類システム:クラスII(低溶解性および高透過性)ならびにクラスIV(低溶解性および低透過性)]。
【0031】
本発明の方法は、また、栄養補助食品または機能性食品(nutraceutical)または機能性食品(functional foods)の製造にも使用することができる。
【0032】
本発明の方法は、製剤を製造するための、少なくとも1つの活性成分と少なくとも1つの医薬品として承認されたポリマーとを含む非晶質固溶体のプロセスに関する。
【0033】
本発明の独特の非晶質固溶体(amorphous solid solution)は、高い表面積、高い界面(interfacial)活性および粒子形態(morphology)の利用可能性に起因するAPIの優れた溶解性のために、著しく向上したバイオアベイラビリティーを提供する。
【0034】
非晶質単相粒子の製造方法は以下の通りである。
(1)最も適切な混合構成(configuration)(スクリューまたはローターまたはその他)を決定する。
(2)成分を個別に供給するか、または、製剤を予めブレンドして調量する(Pre−blending and metering)。
(3)多型を避けるために、加熱して最適な処理条件(window)を選択する。このプロセスの温度は、非晶質ポリマーのTgまたは半結晶ポリマーのTm<処理温度<APIのTm、であるべきである。鎖運動性(chain mobility)が向上したフロー(ポリマー)に留意する。
(4)単相材料系を、所望の形態に成形し、そして冷却する。
【0035】
加熱溶融(hot melt)押出プロセスは、一般的に、以下のように記載される。有効量の粉末治療化合物は、薬学的に許容されるポリマーの1つ以上と混合される。
いくつかの他の実施形態では、治療化合物:ポリマーの比は、所望の放出プロファイル、治療化合物の薬理学的活性および毒性および他のそのような考慮事項に応じて、一般に、約0.01:約99.99〜約20:約80重量%である。次いで、混合物を、押出機のホッパーに入れ、ポリマーを溶融または軟化させる温度で、押出機の加熱された領域を通過させて、マトリックスを形成させる。この全ての工程で、治療用化合物は、溶液で、非晶質形態である。溶融したまたは軟化した混合物は、次いで、ダイ(die)または他のそのような要素を介して排出され、その時点で、混合物(今や押出物と呼ばれる)が硬化し始める。押出物は、ダイ(die)を出る際には、依然として暖かいかまたは熱いので、容易に、成形(shaped)、成形(molded)、切断(chopped)、粉砕(ground)、粉砕(milled)、成形(molded)、ビーズに球形化(shperonized)、ストランドに切断(cut into strands)、錠剤化またはそうでなければ、所望の物理的形態、すなわち、カプセルに入れられる、に加工される。
【0036】
本発明を実施することができる、典型的な溶融押出(melt extrusion)システムは、可変速度および一定のトルク制御、スタートストップ制御、および電流計(ammeter)を有する、適切な押出機駆動モータを含む。さらに、システムは、押出機の全長にわたって、温度センサ、冷却手段および温度インジケータを含む、温度制御コンソールを含む。さらに、このシステムは、その出口に開口部(aperture)またはダイ(die)を有するシリンダーまたはバレル(barrel)内に封入された(enclosed)、2つの逆回転する噛み合いねじ(intermeshing)からなる二軸スクリュー押出機のような押出機を含む。
供給材料は、供給ホッパーを通って入り、そして、スクリューによってバレルを通して移動し、そして、ダイ(die)を通ってストランド(strand)に押し込まれ、ストランドは、その後、冷却を可能にし、ペレタイザー(pelletizer)または他の適切な装置に導かれ、押し出されたロープ(ropes)を、多粒子系(multiparticulate system)にする、連続可動ベルト(continuous movable belt)によるように、搬送される。ペレタイザーは、ローラー、固定ナイフ、回転カッターなどから構成することができる。
【0037】
HMEは、材料をバレルの下方に移送する、1つまたは2つの回転スクリューを含むバレルである、押出機を使用して実施される。押出機は、典型的には、4つの別個の部分からなる:
− 押出すべき材料で満たされたホッパー(hopper)を有するか、または、1つまたは複数のフィーダー(feeder)によって、制御された方法で、連続的に供給され得る、バレルに材料が入る開口部、
− 材料を、トランスポート、そして、適用できる場合には、混合する、バレルおよびスクリューを含む、移送セクション(conveying section)(プロセスセクション(process section))、
− 押出機を出る時に、材料を成形するためのオリフィス(orifice)、ダイ(die)、および、
− 完成品を冷却、切断および/または回収するための下流の補助装置。
【0038】
押出機には、一軸(single)スクリュー押出機と二軸スクリュー押出機の2種類がある。一軸スクリュー押出機は、ポリマーを溶融し、および搬送して、連続形状に押出(extrude)すのに、一義的に、使用されるのに対し、二軸スクリュー押出機は、ポリマーを、他の材料(すなわち、API)と、溶融混合するために使用される。複数の製剤成分の均質で一定の混合を必要とする医薬製剤の製造においては、噛合いスクリューの回転は、より良好な混合が提供され、ポリマー中で均一なAPIの固溶体を製造するので、二軸スクリュー押出機が好ましい。本発明に示すように、難水溶性のAPI製剤の溶解速度およびバイオアベイラビリティーを改善することができる。
【0039】
溶融は、2軸スクリュー押出機の場合には、材料が、回転するスクリューの間、およびスクリューとバレルの壁との間で、それらが搬送されるときに、剪断されるので、バレル内の摩擦加熱によって達成される。バレルは、バレルに取り付けられたヒーターでも加熱され、また、水で冷却される。
【0040】
バレルのセクション(section)の温度は、材料の熱劣化を防ぐのに十分なほど温度を低く保ちながら、溶融物の粘度がバレル内を下降させ、および適切に混合できるほど低くなるように、通常、最適化される。
【0041】
二軸スクリュー押出機のスクリューは、通常、バレル内の様々なゾーンで、異なるタイプの混合および搬送条件を提供する。バレル直径(L/D比)に関連するスクリューの長さは、最終製品特性を達成するのに必要な、混合度およびゾーンの数を最適化するように選択される。
【0042】
スクリューを回転させると、分散(distributive)混合と均質混合が行われる。これは、材料を均一にブレンドする。異なる混合要素を使用することにより、二軸スクリュー押出機が、APIがポリマーに均一に組み込まれて、単相非晶質固溶体(amorphous solid solution)を形成することができるように、粒径の縮小と混合の両方を行うことができる。
【0043】
いずれの剤形でも、成功した製品の開発には、材料選択が不可欠である。大部分の用途では、ポリマーは熱可塑性であり、プロセスで使用される温度で安定であり、そして、押出(extrusion)中に、APIと化学的に相溶性(compatible)がなければならない。固体経口投薬形態については、本出願でさらに開示されるように、多くのポリマーが利用可能である。
【0044】
HMEは、最小限の剪断応力および熱応力の下で、APIをポリマーと混合することを可能にし、そして、したがって、最小のプロセス関連API分解物の形成を伴う。酸化防止剤を、製剤中に含むことができ、そして、バレル中の短い滞留時間(典型的には数分程度)は、また、特にバッチ混合および他の配合プロセスと比較して、熱分解を最小にするのに役立つ。
【0045】
HMEを使用する本発明のプロセス条件は、API分解を最小限に抑えながら、APIのポリマーとの混合を最大にするように選択される。
【0046】
本発明の方法は、前記混合物の全ての成分の分解温度以下で行われ、前記混合物は、熱および/または酸化分解することなく、加熱される。
【0047】
本発明のいくつかの実施形態において採用される加熱溶融(hot melt)押出プロセスは、高められた温度(すなわち、押出機の加熱ゾーンは、室温(約20℃)以上である)で行われる。
処理中に、治療用化合物の劣化または分解を最小化する操作温度範囲を選択することが重要である。押出機の加熱ゾーンの設定によって決定されるように、操作温度範囲は、一般的に、約60℃から約190℃の範囲である。より具体的には、加熱溶融(hot melt)温度は、好ましくは50℃〜250℃、より好ましくは60〜200℃、さらにより好ましくは90℃〜190℃までである。
加熱溶融(hot melt)温度が、50℃未満である場合、不完全な溶融が、押出(extrusion)を妨げる場合がある。加熱溶融(hot melt)温度が、250℃を超える場合、ポリマーまたは薬物の分解および非活性化のために、分子量の低下の可能性がある。
【0048】
加熱溶融(hot melt)押出の間、好ましくは、1から100000Pasの粘度を有する。加熱溶融(hot melt)押出のための組成物の押出を可能にする限り、押出条件は、特に限定されない。一軸ピストン押出機を使用する場合、押出速度は、好ましくは、1から1000ミリメートル/分で、より好ましくは10〜500ミリメートル/分である。
二軸押出機を使用する場合、スクリュー回転数は、1〜1000rpmであることが好ましく、より好ましくは10〜500rpmである。押出速度が、1ミリメートル/分未満、またはスクリュー回転数が1rpm未満である場合、押出機中の滞留時間は長くなり、熱分解を引き起こす可能性がある。
押出速度が1000ミリメートル/分以上、またはスクリュー回転数が1000rpm以上である場合には、混練(kneading)の間の加熱溶融(hot melt)手順は、不十分になり、加熱溶融(hot melt)押出物において、薬物とポリマーの不均一な溶融状態を齎す可能性がある。
【0049】
押出後、加熱溶融(hot melt)押出物は、ダイ(die)の出口ポートの後で、室温(1〜30℃)で自然冷却することにより、または冷風の吹き付けによって冷却される。
加熱溶融(hot melt)押出物は、薬物が非晶質形態である場合に、医薬の熱分解を最小限にし、および、再結晶化を防止するために、好ましくは50℃以下、より好ましくは室温(30℃より高くない)より高くない温度まで、急速に冷却するのが望ましい。
【0050】
冷却後、加熱溶融(hot melt)押出物は、所望により、カッターの使用により、0.1〜5ミリメートルのペレットにペレット化、または必要に応じて、顆粒または粉末状になるまで、粒径を制御するために、粉砕(ground)または粉砕(mill)することができる。その構造は、その中の製品の温度上昇を防止するため、研削用として、ジェットミル、ナイフミルおよびピンミル等の衝撃式粉砕(grind)機が好ましい。
カッターやグラインダー内の温度が高くなると、HPMCASは熱軟化され、そして、粒子が互いに付着するので、冷たい空気を吹き込みながら、押出物を粉砕(grind)することが好ましい。
【0051】
本発明において、得られた押出物は、典型的には、粒径<180μmの微粉末粒子に粉砕(mill)される。
【0052】
プロセスは、ドライプロセスであり、放熱(heat dissipation)はない。いくつかのAPIについて、粉砕(mill)プロセスは、低温(cryogenic)であることができる。押出または混練(kneading)することにより製造された、非晶質単相粒子は維持されなければならない。
【0053】
得られた微粒子は、次いで、懸濁媒体中に置かれる。懸濁媒体の粘度は、約1000センチポイズ<μ<2500センチポイズ(55重量%の固体、粒子<180μm)である。懸濁媒体の温度は、およそ、室温(Troom)<T<42℃である。押出または混練(kneading)および粉砕(mill)により製造された単相非晶質粒子の安定性は、維持されなければならない。懸濁媒体は、微粒子の沈降(settling down)を阻害し、そしてポンプで吸引できる(Pumpable)、親油性担体または親油性システムであってもよい。
【0054】
上記のステップの結果として得られる生成物は、ソフトゲルカプセルの充填のために使用される。ソフトゼラチンカプセルは、ロータリー ダイ カプセル化方法(rotary die encapsulation method)、落下等によって調製される。ゼラチンは、植物または動物起源からのものであってもよい。
【0055】
本発明の一の実施形態によれば、難溶性薬物は、高い透過性および低い溶解度を有するBCSクラスII薬剤、または、低透過性および低溶解度を有するクラスIVの薬剤である。BCSクラスIIまたはクラスIVのAPIは、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、抗不安剤、鎮静剤、催眠剤、神経弛緩剤、β−ブロッカー、心臓変力剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解薬、脂質調節薬、抗狭心症薬、Cox−2阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、プロテアーゼ阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋弛緩薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、認知増強剤、抗尿失禁薬、栄養オイル、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、解熱剤、筋肉弛緩薬、抗痙攣薬、制吐剤、抗精神病薬、および/または抗アルツハイマー病薬に属していてもよい。
【0056】
BCSのクラスIIに属しているAPIは、難溶性であるが、胃および/または腸のライニング(lining)によって溶液から吸収される。非限定的な、BCSのクラスIIの薬剤は、アルベンダゾール、アシクロビル、アジスロマイシン、セフジニル、セフロキシム アキセチル、クロロキン、クラリスロマイシン、クロファジミン、ジロキサニド、エファビレンツ、フルコナゾール、グリセオフルビン、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、メベンダゾール、ネルフィナビル、ネビラピン、ニクロサミド、プラジクアンテル、ピランテル、ピリメタミン、キニーネ、リトナビル、ビカルタミド、シプロテロン、ゲフィチニブ、イマチニブ、タモキシフェン、シクロスポリン、ミコフェノールモフェチル、タクロリムス、アセタゾラミド、アトルバスタチン、ベニジピン、カンデサルタン シレキセチル、カルベジロール、シロスタゾール、クロピドグレル、エチル アイコサペンテート、エゼチミブ、フェノフィブラート、イルベサルタン、マニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シンバスタチン、スピロノラクトン、テルミサルタン、チクロピジン、バルサルタン、ベラパミル、ワルファリン、アセトアミノフェン、アミスルプリド、アリピプラゾール、カルバマゼピン、セレコキシブ、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ハロペリドール、イブプロフェン、ケトプロフェン、ラモトリジン、レボドパ、ロラゼパム、メロキシカム、メタキサロン、メチルフェニデート、メトクロプラミド、ニセルゴリン、ナプロキセン、オランザピン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、クエチアピン、リスペリドン、ロフェコキシブ、バルプロ酸、イソトレチノイン、デキサメタゾン、ダナゾール、エパルレスタット、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)、レボチロキシン ナトリウム、メドロキシプロゲステロン、ピオグリタゾン、ラロキシフェン、モサプリド、オルリスタット、シサプリド、レバミピド、スルファサラジン、テプレノン、ウルソデオキシコール酸、エバスチン、ヒドロキシジン、ロラタジン、およびプランルカストからなる群から選択される。
【0057】
非限定的なBCSのクラスIVの薬剤は、アセトアミノフェン、葉酸、デキサメタゾン、フロセミド、メロキシカム、メトクロプラミド、アセタゾラミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシミン、アロプリノール、ダプソン、ドキシサイクリン、パラセタモール、メトロニダゾール、ニスタチン、アモキシリン、アシクロビル、トリメトプリム サルフェート、エリスロマイシン懸濁液、オキシカルバゼピン、モダフィニル、オキシコドン、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル、プロスタグランジン、プロスタグランジンE2、プロスタグランジンF2、プロスタグランジンE1、プロテイナーゼ インヒビター、インビナビル、ネルフィナビル、サキナビル、細胞毒、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチオマイシン、ブレオマイシン、メタロセン、チタンメタロセンジクロライド、脂質―薬物複合体、ディミナゼン ステアレート、ディミナゼン オレエート、クロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾ―ル、アトバクオン、ブパルバクオン(buparvaquone)からなる群から選択される。
【0058】
上記限定のないBCSのクラスIIおよびIVの薬物は、遊離酸、遊離塩基または中性分子、または、それらの、適切な薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される共結晶体、薬学的に許容可能な鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容されるプロドラッグの形態でありえる。
【0059】
本発明の、薬学的に許容されるポリマーおよび添加剤は、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリ(イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(シクロプロピルメタクリルアミド)、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、アルギン酸、カラギーナン、キトサン、ヒアルロン酸、ペクチン酸、(ラクチド−コ−グリコリド(lactide−co−glycolide))ポリマー、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリウレタン、シリコン類、ポリカーボネート、ポリクロロプレン、ポリイソブチレン、ポリシアノアクリレート、ポリ(酢酸ビニル)、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、ポリエチレン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、アクリル酸、アクリル酸ブチル共重合体、2−エチルヘキシルアクリレートおよびブチルアクリレート共重合体、酢酸ビニルとアクリル酸メチル共重合体、エチレン酢酸ビニルとポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニルとポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース 酢酸 コハク酸 nf、ヒプロメロース アセテート サクシネート jp、ヒプロメロース アセテート サクシネート、ヒプロメロース フタル酸 nf、ヒプロメロース フタル酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース nf、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース jp、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース nf−低置換度ヒドロキシプロピルセルロース jp共重合体、ヒプロメロース usp、ヒプロメロース ep、ヒプロメロース jp、ヒプロメロースフタル酸 jp、ヒプロメロースフタル酸 ep、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート nf、フタル酸ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリレート、セルロースアセテートブチレート、ポリラクチド−ポリグリコリド共重合体、ポリカプロラクトン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテート、ポリレタン(polyrethanes)、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール グラフト共重合体、ポリビニルカプロラクタム、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、セルロースアセテート、コポビドン、ポビドンkl2、ポビドンkl7、ポビドンk25、ポビドンk30、ポビドンk90、ヒプロメロース e5、ヒプロメロース e4m、ヒプロメロースk3、ヒプロメロースk100、ヒプロメロースk4m、ヒプロメロースk100m、ヒプロメロースフタレートhp−55、ヒプロメロースフタル酸hp−50、ヒプロメロースアセテートサクシネート1等級、ヒプロメロースアセテートサクシネートm等級、ヒプロメロース 酢酸コハク酸hグレード、セルロースアセテートフタレート、カチオン性メタクリレート、メタクリル酸共重合a型、メタクリル酸共重合b型、メタクリル酸共重合体c型、ポリメチルアクリレート、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合、ブチル/メチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合、ブチル/メチルメタクリル酸、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合、メタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メチルアクリレート−メチルメタクリレート−メタクリル酸共重合、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体、メチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、コハク酸、d−a−トコフェリルポリエチレングリコール100サクシネート、d−a−トコフェリルポリエチレングリコール、エチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合、ポロキサマー、微粉化ポロキサマー、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、エチレングリコール−ビニルアルコールグラフト共重合体、ポリデキストロース nf、水素化ポリデキストロース nf、メタクリル酸共重合、メタクリル酸とメタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレート共重合、カルボマーホモポリマー、カルボマー共重合、カルボマーインターポリマーなどからなる群から選択される。
【0060】
ビタミンE、硬化ヒマシ油、エトキシル化グリセロール、グリセリトリリシノレート、オリーブ油NFなどのような他の薬剤を添加してもよい。
【0061】
一般に、本発明を説明してきたが、さらなる理解は、いくつかの特定の実施例を参照することによって得ることができる。この実施例は、例示のみの目的のために本明細書中に提供され、そして、特に明記しない限り、限定することを意図するものではない。
【0062】
[実施例]
実施例1A
【0063】
[材料および方法]
[材料]
【0064】
ケトプロフェン(KTO)粉末(CAS22071−15−4)は、Research Pharmaceutical社(ボゴタ、コロンビア)から購入した。Soluplus(登録商標)のポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール グラフト共重合体(57:30:13)、Kollidon(登録商標)VA64の、N−ビニルピロリドン−ビニルアセテート(6:4)およびKollidon(登録商標)SRの、ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドン(プロビドン)(8:2)は、寛大に、BASF(SE、ルートヴィヒシャーフェン、ドイツ)から寄贈された。材料は、熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定(DSC)によって、熱的に、特徴付けられた。
KTOについては、融解温度(Tm)が約96℃で、その分解温度は、約185℃であり、その融解熱は、109.5 J7gであった。Soluplus(登録商標)について、ガラス転移温度(Tg)は、約77℃で、Kollidon(登録商標)VA64については、Tgは、約108℃で、そして、Kollidon(登録商標)SRについては、Tgは約43℃であった。
【0065】
本発明の実施例で使用されるポリマーは、以下の表に示すような、次の物理的特性を有する。
【0066】
99.8%の純度を有する有機溶媒である、ジメチルホルムアミド(DMF)は、PanReac社(スペイン)から購入した。
【0067】
[流延成形(film casting)]
バーアプリケーター(bar applicator)PA−5567 BYK−Gardner社(Geretsried、ドイツ)を、フィルムを調製するために使用した。アプリケーターは、203.2μmのスロット開口部を有し、そして、約110μmの厚さを有するフィルムを生成する。すべての材料(KTOおよびポリマー賦形剤)を溶解する溶媒の一つであったので、フィルムを生成するために、ジメチルホルムアミド(DMF)を溶媒として使用した。
【0068】
DMF中の、材料およびサンプルの溶解度は、DMFの密度(0948グラム/ml)と、5mlのメスフラスコ(volumetric flask)を用いて計算した。KTO−Soluplus(登録商標)とKTO−Kollidon(登録商標)VA64のサンプルについては、濃度比は、1:4であり、KTO−Soluplus(登録商標)/Kollidon(登録商標)VA64について、濃度比は1:8であった。ただ一つの材料のみからなる、対照については、DMF中の濃度比は1:1であった。
【0069】
溶媒の蒸発は、50℃および100ミリバールで、3時間、真空乾燥キャビネット内に、フィルムサンプルを置くことにより行った。
サンプル調製は、以下の各ポリマー賦形剤との組み合わせで、KTOの負荷用量、20、35および50%(重量%)を含有する、実験の設計に基づいた:
KTO−Soluplus(登録商標)、
KTO−Kollidon(登録商標)VA64、
KTO−Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SR、および、
KTO−Kollidon(登録商標)VA64−Kollidon(登録商標)SR。
サンプルは、4週間の間、フィルム形成の均一性および再結晶について分析した。
【0070】
[光学顕微鏡]
サンプルの顕微鏡は、ニコンD60 デジタルカメラ 10.2MB−ピクセルの解像度を備えた偏光光学顕微鏡(Leitz社 Laborlux 12プール S.ドイツ)を用いて行った。いくつかのサンプルについて、ガンマフィルタを、より良好に画像を解析するために使用した。6つのフィールドを、すべてのサンプルで分析し、そして、それぞれの分野で見られる結晶の数だけでなく、その大きさを、4週間追跡した。
【0071】
サンプルの安定性は、非晶質または結晶質相または両方の存在に基づいて評価した。試験中に、相のいかなる復帰(reversion)も観察されなかった場合には、良好な安定性と決定した。
【0072】
[エリアおよび粒度分布]
結晶の粒径は、較正された眼マイクロメーターとDraft Sight バージョンV1R4(Dassault Systemes社)のソフトウェアを使用して、顕微鏡法により決定した。
粒子サイズの分布と全ての測定は、各結晶の等価直径(equivalent diameter)に基づいた。等価直径(equivalent diameter)は、粒子と同じ投影面積を有する球の直径である。いくつかの結晶の平均面積を測定し、表IBに報告した。
【0073】
[加熱溶融(hot melt)サンプルの調製]
トルクレオメーター(ハーケ(Haake) PolyLab QC、サーモサイエンティフィック社)は、異なる材料を混合するために、本研究で利用した。ハーケ(Haake)ミキサーは、二軸スクリュー押出機と同様に混合を生成する、2つの逆回転ローラーローター(R600)を有する。ハーケ(Haake)ミキサーは、一般に、押出機にスケールアップする前に、小規模試験のための医薬品の研究に使用される。ミキサーは、リアルタイムでサンプルの温度を与え、そしてトルクは、サンプルの存在に起因するローターの回転の抵抗によって与えられる。ハーケ(Haake)ミキサーは、電気的に加熱され、そして、自然対流によって冷却される。ハーケ(Haake)ミキサーを使用することの利点の一つは、すべてのサンプルについて、滞留時間(residence time)が制御され、そして、固定され、そして、処理温度とローター回転速度とは別に、制御することができることである。材料(Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64、Kollidon(登録商標)SR、KTO、KTO−ポリマー賦形剤の約55gは、異なるKTOの負荷用量(loading doses)、20、35および50重量%と、チャンバー内で混合した。各サンプルの組成、ならびにそれらの名前、処理温度とローター回転速度は、表1Aに示す。二つの異なる処理温度および2つの異なるローターの回転速度は、最も適切な処理条件を見つけるために適用された。異なるKTOの負荷用量(loading doses)、処理温度およびローター回転速度は、実験の設計(DoE)に基づいて選択された。360秒の混合の後に、サンプルをハーケ(Haake)ミキサーから取り出し、そして自然対流によって開放空気中の室温まで冷却された。
【0074】
[レオロジー実験(Rheological experiments)]
回転レオメーター(TA Instruments社のAR 2000ex、ニューキャッスル、DE)を、25ミリメートルの平行板(parallel plat)を使用して、0.5/秒の定常のせん断速度で、サンプル(Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SRにおける、KTOの異なる濃度)の定常粘度(steady viscosity)を測定するために利用した。サンプルは、120℃で、平行板(parallel plat)の間に、負荷し(load)、そして、試験中、等温的に(isothermally)維持された。
【0075】
[熱重量分析(TGA)]
TA InstrumentsのQ500熱重量分析器(TGA)は、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64、Kollidon(登録商標)SR、ケトプロフェン、およびサンプルの化学的および熱的安定性を、昇温で(at elevated temperatures)分析するのに使用した。ランプ(ramp)加熱試験において、15mgを、アルミニウムパンに入れ、そして、室温から約900℃まで、10℃/分の加熱速度で、加熱した。すべての測定は、規格ASTM E 1131(standard ASTM E 1131)に従って行われた。
【0076】
[示差走査熱量計(DSC)]
冷却システムを装備したTA Instruments社のDSC Q500は、DSC測定を行うために使用した。チャンバーは、50ミリリットル/分の速度で、窒素で勢い良く流した(flushed)。各サンプルの12〜15mgを、蓋付きアルミニウムパンに入れて密封した。サンプルを、20℃/分の速度で、−20℃〜110℃で加熱した。
非晶質転移を分析するために、冷却サイクル中に、サンプルを急冷した(quenched)。ガラス転移温度は、昇温−冷却−昇温ループの二番目の昇温サイクルで測定した。すべての測定は、ASTM D 3418規格(the standard ASTM D 3418)に従って行なった。
【0077】
残りの結晶性度(rest crystallinity)は、融解ピークの下の融解熱に基づいて算出した。
パーセンテージは、純粋なKTOの融解熱に対する、サンプルの融解熱の比として計算した。
【0078】
[インビトロ溶解テスト]
溶解研究のために、KTO200mgを含有するカプセルを、三つのサンプルから調製した:
50%KTO−50%Soluplus(登録商標)、
50%KTO−25%Soluplus(登録商標)−25%Kollidon(登録商標)SR、および
35%KTO−33%Soluplus(登録商標)−32%Kollidon(登録商標)SR。
USP装置II(ハンソンリサーチ社)は、USP37を実行するために、パドル構成方法(paddle configuration method)で使用した。サンプルは、7.4のpHと0.05Mを有するリン酸緩衝液1000mlで分析された。溶解媒体の温度は、37±0.5℃に保持し、そして、回転速度は50rpmであった。サンプルは、0.17、0.33、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0時間の時間間隔で採取した。KTOの定量は、254nmでの、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Agilent Technologies社 1260 インフィニティ)により、20μLの注入量を用いて定量した。放出パーセントは、KTOの標準曲線から、すべてのカプセルについて計算した。
【0079】
[流延成形(film casting)手順]
流延成形(film casting)は、API−ポリマー賦形剤のペア、および可能な組合せが、有機溶媒に可溶化され、一定の厚さを有するフィルムを生成する方法である。この技術は、互換性のないAPI−ポリマー賦形剤を除去するために広く使用され、そして、ポリマーマトリックスにおける特定のAPIの溶解度を予測する(Kolterら、2012年;Reintjesら、2011年)。フィルムの安定性およびAPIの再結晶化が容易に解析することができる。それらは、不透明なフィルムをもたらすため、固溶体が、クリアーでスムースなフィルムを齎し、そして、非晶質沈殿と同様に、APIの結晶が認識できる場合、迅速かつ適切な技術である。
【0080】
[二成分のサンプル]
二成分のサンプル(KTOおよび1つのポリマー賦形剤)は、異なるKTOの負荷用量(20、35および50%)を有する、KTO−Soluplus(登録商標)、KTO−Kollidon(登録商標)VA64およびKTO−Kollidon(登録商標)SRから合成した。単離した結晶は、見つけるのが困難で厳しかったが、観察された。
【0081】
サンプル中に見出された結晶は、4週間モニターされ、そして、データは、24時間、48時間、1、2および4週間後に採取した。これらの結晶の平均サイズは、表2に報告した。二成分のサンプル中に、単離された結晶が存在するにもかかわらず、これらのサンプルの再結晶は、フィルムの全体が総再結晶化された純粋なKTOよりも低い。実際に、KTOサンプル中に見出された結晶は、二成分のサンプル(表2)に見られたものより大きかった。KTO−Kollidon(登録商標)SRのサンプルについては、Kollidon(登録商標)SRフィルム中に結晶があったにもかかわらず、一切の結晶は、フィルム中には見つからなかった。全てのフィルムは、4週間の間にクリアーかつ透明であった。これらの知見は、KTOは、これらのポリマー賦形剤において良好な溶解性、および純粋なKTOよりも優れた安定性を示すことから、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64およびKollidon(登録商標)SRは、KTOに適したポリマー賦形剤であることを示唆する。
【0082】
一回目の昇温DSCサーモグラムは、20%KTOで12.9%、35%KTOで13.6%および50%KTOで3.5%、KTO−Soluplus(登録商標)サンプル中の残りの結晶性度(rest crystallinity)を示した。サンプルである、KTO−Kollidon(登録商標)VA64およびKTO−Kollidon(登録商標)SRは、一回目の昇温において、1つのガラス転移温度(Tg)を示した。また、二回目の昇温DSCサーモグラム(図5Aおよび5B)は、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64およびKollidon(登録商標)SRにおける、20、35および50%のKTOの負荷用量で、すべてのサンプルについて1つのガラス転移温度(Tg)を示した。これは、単一の非晶質固溶体であることを示す。フィルムは、室温(23℃)で維持し、そして、その非晶質の単相固溶体は、4週間の評価中、維持された。
【0083】
Soluplus(登録商標)は、77℃付近で、Kollidon(登録商標)VA64は、108℃付近、おとびKollidon(登録商標)SRは42℃付近で、Tgを有し、そして、KTOは、95℃付近で融点を有する。図5Bにおいては、KTOの負荷用量が増加するにつれて、サンプルのTgは下降し、KTOが可塑剤のように振る舞うことを示唆することを観察することができる。この発見は、Crowleyら、2004年によって報告された結果と一致し、そこでは、それらは、冷却後に固化しなかったので、KTOの30重量%以上を含むサンプルは分析されなかった。
【0084】
調製された最大負荷用量は、50%KTO(DoEに基づいて)であった。この濃度では、ポリマー賦形剤に対するKTOの溶解は、20または35%のAPIを含有するサンプルよりも良好であった。
【0085】
[三成分サンプル]
三成分のサンプルは、異なる、KTO、IR賦形剤(Soluplus(登録商標)またはKollidon(登録商標)VA64)およびSR賦形剤(Kollidon(登録商標)SR)の比、20:40:40、35:33:32および50:25:25を用いて調製された。単離された結晶は、Kollidon(登録商標)VA64およびKollidon(登録商標)SRにおける20および35%のKTOで調製されたサンプル中に見出された。しかし、KTO、Soluplus(登録商標)とKollidon(登録商標)SRのサンプルにさえ結晶は、見出せなかったが、Kollidon(登録商標)VA64とKollidon(登録商標)SRに50%KTOを含むサンプル中にも見出されなかった。
これらの結晶の領域を表2に報告した。見つかったいくつかの結晶は、純粋なKTOに見出される結晶よりも小さく、KTOと二つのポリマー賦形剤との間の良好な安定性との相互作用を示した。Kollidon(登録商標)SRと組み合わせた、Soluplus(登録商標)とKollidon(登録商標)VA64は、KTOのための良好なポリマー賦形剤候補であると結論することができる。それにもかかわらず、フィルムは半透明(translucent)であったが、結晶性度(crystallinity)はなかったので(図6Aおよび6B)−結晶は、純粋なKollidon(登録商標)SR(表2)を含有するサンプル中に存在した−半透明(translucent)の外観は、IRおよびSR賦形剤の間の親水性−疎水性相互作用に起因するかもしれない。
【0086】
DSCにおける一回目の昇温は、KTOの低い負荷を含むサンプルにおける、残りの結晶性度(rest crystallinity)の結晶性を示した。20%KTO、40%Soluplus(登録商標)および40%Kollidon(登録商標)SRで、7%の残りの結晶性度(rest crystallinity);35%KTO、33%Soluplus(登録商標)、32%Kollidon(登録商標)SRで2.2%の残りの結晶性度(rest crystallinity);20%KTO、40%Kollidon(登録商標)VA64、40%Kollidon(登録商標)SRで5.9%残りの結晶性度(rest crystallinity);35%KTO、33%Kollidon(登録商標)VA64、32%Kollidon(登録商標)SRで3.9%の残りの結晶性度(rest crystallinity)。
KTOを50%含有するサンプルは、唯一の転移を有し、残りの結晶性度(rest crystallinity)がないことを示した。DSCにおける二回目の昇温(図6Aおよび6B)は、すべての三成分のサンプルで、単相の非晶質固溶体が達成されたことを実証する、一つのTgを示した。
【0087】
フィルムは、室温(23℃)に保存され、4週間分析した。非晶質、単相固溶体は、ポリマー賦形剤とAPIとの間の良好な相互作用、および良好な安定性を示し、実験中、安定なままであった。
【0088】
[加熱溶融(hot melt)混合]
表1は、ハーケミキサー(Haake mixer)を用いて調製されたサンプルを纏めた。APIのTmを通過すると、APIは分解するので、処理温度は、ポリマー賦形剤のTgとAPIの融点(Tm)の間にすべきことが文献に報告されている。KTOは、約95℃のTmを有するが、約200℃まで分解しないので、KTOは、分解する前に融解する(Titaら、2013年;Titaら、2011年)。これは、示された分解温度が、185.79℃であったTGAによって、確認された。この情報に基づいて、実験のデザインは向上し、そして、2つの処理温度とローター回転速度を選択した。Soluplus(登録商標)を有するサンプルについては、90℃と120℃、および70および100rpmが選択され(表1)、一方、Kollidon(登録商標)VA64を有するサンプルについては、120℃と150℃、および70および100rpmが選択された。しかし、KTOとKollidon(登録商標)VA64を含むサンプルは、非常に低い粘度を有し、そして、その処理は、可能でなかった。それが、それらがHMEには適していなかったので、それらをもはや分析しなかった理由である。
【0089】
KTO−Soluplus(登録商標)およびKTO−Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SRを用いて調製したサンプルは、冷却した後に完全に固化しなかった。それらは、室温で、弾性または腰の強い外観(elastic or chewy appearance)を示した。これらの結果は、Crowleyら、2004年と一致し、彼らは、30%以上のKTOを有するサンプルは、冷却した後、固化しなかったことを報告していた。KTOの負荷用量が増加するにつれて、この弾性特性は、より強くなることが証明された。
【0090】
[KTO−Soluplus(登録商標)]
20%KTOで、DSCの一回目の昇温は、低処理温度(at low processing Temperature)および低いローター回転速度で、残りの結晶性度(rest crystallinity)を示した(90℃および70rpmで4.2%の残りの結晶性度(rest crystallinity))。
対照的に、より高い処理温度とローター回転速度の場合には、ただ1つの転移があった。評価は、90℃および70rpmで1.7%の残りの結晶性度(rest crystallinity)および、より高い処理条件で、ただ1つの転移を示す、35%KTOについてと同様である。50%KTOの場合には、単相の非晶質固体分散体(唯一のTgのみ)が、一回目の昇温中に達成され、APIのより高い負荷用量において、流延成形(film casting)で発見されたこと、ポリマー賦形剤中へのAPIの溶解性はより良好であったこと、を確認した。DSCの二回目の昇温(図3)は、唯一のTgを示し、単相の非晶質固溶体が、より高い処理温度(120℃)とローター回転速度(70rpm)で、20、35および50重量%のKTOについて達成されたことを示した。これらの結果は、流延成形(film casting)によって得られた結果と一致する。
【0091】
[KTO−Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SR]
20%KTOを有するサンプルは、流延成形(film casting)が、より高いKTOの負荷用量で、より良好な結果を示したので、分析しなかった。DSCの一回目の昇温は、2つの転移を示したが、残りの結晶性度(rest crystallinity)を示さず、そして、二回目の昇温(図7)は、単相非晶質固溶体を示す、一つのみのTgを示した。それらは、最終トルクに関する最良の挙動を示すので、この段階では、120℃および70rpmで処理されたサンプルのみを分析した。結果は、流延成形(film casting)と一致する。
【0092】
サンプル(表1)は、偏光顕微鏡法によって分析され、そして、全く再結晶は見られなかった。
【0093】
[レオメトリック測定(Rheometric measurements)]
レオメトリック測定は、それらが、本当のHMEプロセス条件、ポリマー賦形剤の特性およびAPIとの混合物を模倣(mimic)することができるので、使用することは非常に便利である(Yangら、2011年)。
より具体的には、レオロジーは、ポリマー賦形剤(ηο)およびAPI−ポリマー賦形剤の混合物(η)の、ゼロずり粘度(zero−shear viscosity)を分析するために適用することができる。粘度比(η/ηο)は、薬剤濃度を増加させたとき、ポリマー賦形剤中の薬物の溶解を分析するために使用することができる。比率の減少は、薬物溶出によるポリマー構造の破壊を示すことができる。他方、比率の増加は、薬物の溶解度が増加し、そして、賦形剤中に未溶解の固体薬剤粒子が存在している場合、発生する可能性がある(Suwardieら、2011年;Yangら、2011年)。
図8は、KTOの濃度を増加させると、粘度比が減少することを示す。この挙動は、Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SRへの、KTOの良好な溶解性に対応し、そして、KTOの濃度は増加できた。粘度が、極めて低く、したがって、これらのサンプルを、HMEにより、処理することはできないので、KTO(60重量%以上)の、より多い負荷用量を有するサンプルは分析しなかった。KTO濃度の増加につれておこる、粘度比の減少は、KTOが可塑剤として作用することを強く示唆する。
【0094】
[体外薬物放出]
ポリマー賦形剤(Soluplus(登録商標)またはSoluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SR)の異なる比率を含有する、1000mlの0.5Mリン酸緩衝液(pH7.4)に、KTO(200mg)を溶解することを、KTOの放出における、IRおよびSRポリマー賦形剤の影響を分析するために行った。
図5Aは、3つの異なる製剤の放出プロファイルを示す:
i)50%KTO、25%Soluplus(登録商標)および25%Kollidon(登録商標)SR、
ii)50%KTO、および50%Soluplus(登録商標)、および
iii)35%KTO、33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SR。
【0095】
50%KTOおよび50%Soluplus(登録商標)を含有する製剤は、10時間で49.3パーセント、そして、12時間で54.9パーセントを放出した。この放出プロファイルは、8時間で、最小90%の放出という徐放要件を満たさない(USP37:徐放カプセル剤のためのプロトコル−KTO)。この挙動は、ポリマー賦形剤に、KTO(50重量%)のより高い負荷用量は、必要な放出を許容せず(Grundら、2014年)そして、純粋なポリマー賦形剤として機能するSoluplus(登録商標)が、溶解媒体と相互作用し、そして、APIは、ポリマーを突破(break through)することができない(図9A、三角形)ためと思われる。
【0096】
50%KTO、25%Soluplus(登録商標)および25%Kollidon(登録商標)SR(50KTO−25Solu−25SR)を含有する製剤は、10時間で24.4%、および12時間で32.4パーセントの薬物放出を示した(図9A、正方形)。この放出プロファイルは、8時間で最小90%の徐放放出要件(USP 37)を満たしていない。この場合も、この挙動は、ポリマー賦形剤に、KTO(50重量%)のより高い負荷用量が、必要な放出を許容しない(Grundら、2014年)ために見える。Soluplus(登録商標)とKollidon(登録商標)SRのポリマー混合物は、溶解助剤として十分に強く作用していない。12時間後、試験は、中止されたが、意図した90%の薬物放出を達成することは不可能であったからであった。
【0097】
予想通り、Kollidon(登録商標)SRは、徐放マトリックスを製造するためにデザインされたポリマー賦形剤であるという事実(KollidonSR−技術情報 2011年)に起因して、50KTO−25Solu−25SRの放出プロファイルは、50KTO−50Soluplus(図9A)よりもより徐放性でさえある。
【0098】
35%KTOおよび65%ポリマー賦形剤(33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SR)を含有する製剤は、10時間で84.3パーセントの薬物放出、および12時間で100%の放出を示した(図9A、菱形)。ポリマー賦形剤は、溶解性のプロモーターとして機能し、そして、薬物放出を可能にする。この放出プロファイルは、USP37(KTOの200mgを含有するカプセルに特異的)によって「徐放」と考えられる。この挙動は、Grund Jら、2014年によって報告された結果と相関する。そこで、彼らは、ポリマー濃度が、パーコレーション(percolation)によって薬物放出を可能にするため、約60容積%のポリマーを含有するサンプルは、より良好な放出プロファイルを有することを報告している。
【0099】
図9Bは、HMEによって調製された製剤に関する、文献に見出されたKTOのいくつかの放出と、35%KTO、33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SR(菱形)を含む製剤についての徐放プロファイルの比較を示す。Coopens KAら、2009年は、20%KTO、35%ETHOCEL標準10プレミアム(ETHOCEL Standard 10 Premium)および45%のPolyox(商標)N10(図9Bの正方形)を含む製剤の制御放出プロファイルを報告した。彼らは、12時間で約45%の薬物放出を達成した。Gue Eらは、2013年に、ポリマーマトリックスから加速されたKTO放出を報告した。製剤は、30%KTO、50%オイドラギット(商標)Eおよび20%のポリビニル ピロリドン(PVP)(図9Bの三角)を用いて調製された。溶出試験は、たった2時間行い、そして、その期間において、約80%の薬物放出を達成した。サンプルは、KTOの60mgを含有し、溶解媒体は、0.1 HC1であった。Fukuda Mらは、2008年、HMEによって調製されたサンプルから、KTOの溶解における、スルホブチルエーテル β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンの影響を報告した。サンプルを、50%KTOおよび50%スルホブチルエーテル β−シクロデキストリン(図5Bの紫のX)で調製したときには、2時間で100%のKTO放出を達成し、そして、サンプルを50%KTOおよび50%β−シクロデキストリン(図9Bのアスタリスク)を用いて調製した場合、2時間で、約80%のKTOの放出を達成した。溶解試験は37℃、2.5rpmで、0.1MのHCl 900mL中で実施し、そして、サンプルは、KTO 25mgを含有した。Loreti G.らは、2014年、長期放出のためのヒドロキシプロピルセルロース(HPC)マトリックスの調製における、HME技術の評価を報告した。製剤は、30%KTOと70%のHPCを用いて調製し、そして、達成されたKTOの放出は、4時間で約4%であった(図9Bの丸)。溶解試験は、37℃、50rpmで、脱イオン水900mlで行った。本文献で報告された放出プロファイルは、KTOおよびHMEにより調製されたサンプルについての文献に報告されたものより、より持続されたと結論付けることができる。
【0100】
HMEによって得られたKTOの持続放出(徐放)プロファイルは、直接圧縮(文献)と比較された(図9C)。KTOの送達は、直接圧縮したものより、HMEによってはるかに高速だったことが分かる。100%の持続放出は、HMEによって、12時間で達成された。4つのサンプルは、12時間で80%以下のKTO送達を示したので、直接圧縮の場合には、持続放出が達成されなかった。
【0101】
溶出試験の最初の5時間は、HMEによるKTOの送達は、最後のプロセスに関与する圧密による直接圧縮によるより、約1.6倍の速さであることを示した。直接圧縮により調製されたサンプルは、10:2の比率で、異なるポリマー賦形剤およびKTOを含有していた(図9C)。
【0102】
本発明においては、異なる特性評価技術が、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64およびKollidon(登録商標)SRにおけるKTOの溶解性を研究するために、静的(流延成形(film casting))と動的条件の両方において、適用された。結晶は、単離され、および見つけることが難しく、これは、Soluplus(登録商標)、Kollidon(登録商標)VA64、Kollidon(登録商標)SRおよびそれらの組合せにおける、KTOの良い安定性を示唆する。
単相非晶質固溶体は、KTOの負荷用量(重量%)20、35および50%で、すべての異なるKTO−ポリマー賦形剤の組み合わせにおいて、二回目の昇温のDSCで達成された。
【0103】
また、KTOの残りの結晶性度(rest crystallinity)は、KTOの負荷用量が増加するにつれて減少するので、より高いKTOの負荷用量で、ポリマー賦形剤におけるKTOの溶解度は、より良好であると結論付けることができる。同様の結果が、HMEによって調製されたサンプルで観察された。処理温度とローターの回転速度は、ポリマー賦形剤での、APIの溶解性に重要な役割を果たす。より低い処理温度およびより低いrpmで、サンプル中に残りの結晶性度(rest crystallinity)があった。それにもかかわらず、この残りの結晶性度(rest crystallinity)は、より高い処理温度とローター回転速度である、120℃および70rpmで除去された。レオメトリー測定は、Soluplus(登録商標)−Kollidon(登録商標)SRにおける最大KTO負荷が、60%以上(重量%)とすることができることを示唆した。しかし、それらは非常に弾力性であり、そして、それらの粘度は、HME処理に適していないサンプルを作るためにはあまりに低かったので、60%以上のKTOを有するサンプルは分析しなかった。
【0104】
持続放出は、35%KTO、33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SRを含有し、12時間かけて、100%のKTOを放出するサンプルを用いて、達成された。この放出プロファイルは、USP37で必要とされる持続放出を充足する。HMEは、IRおよびSRのポリマー賦形剤と組み合わせて、35%KTO、33%Soluplus(登録商標)および32%Kollidon(登録商標)SRを含有する持続放出性カプセル剤を製造するために適用することができる有利な技術である。ハーケミキサーのための推奨処理条件は、120℃、70rpmおよび少なくとも120秒の滞留時間である。スケールアップには、加熱溶融(hot melt)押出機中で、この処理条件(this processing window)を絞り込むことが要求される。
【0105】
【0106】
【0107】
実施例IB
【0108】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)に基づいて、制御放出剤形(controlled release dosage forms)は、本発明に従って調製し、そして、表1Cに示す以下の組成を有した。
【0109】
【0110】
上記剤形は、120℃、70rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーで6分間、成分をブレンドすることによって調製した。ブレンド後、サンプルを180μmより小さい粒径に達するまで粉砕(mill)した。次いで、粉砕(mill)されたサンプルを、各カプセルにケトプロフェン200mgを得るのに必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルにカプセル化した。ハードカプセルは、50rpmで、装置IIを使用して、ケトプロフェン持続放出カプセル200mgについて、アメリカ合衆国薬局方(USP)37に記載の手順に従って、模擬腸液(simulated intestinal fluid)(pH7.4のリン酸バッファー0.05M)で試験した。剤形は、表2に示されるように、以下の放出プロファイルを有することが見出された。
【0111】
【0112】
この実施例で調製した、制御放出剤形の、pH7.4のリン酸緩衝0.05Mにおける放出プロファイルを、図10に示す。表10において、
菱形は、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールと32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを有するサンプルを表す。
三角は、50%ケトプロフェン、50%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールを用いたサンプルを表す。
四角は、50%ケトプロフェン、25%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび25%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを用いたサンプルを表す。
50rpmで装置IIを使用して、pH7.4のリン酸緩衝液中で分析した。図10に示すように、6分間、120℃、70rpmでブレンドした後、ケトプロフェンの持続放出プロファイルを得ることができたことがわかる。
35%のAPIおよび65%のポリマー賦形剤を有する製剤は、12時間で、100%のケトプロフェンを達成し、より良い放出プロファイルを示した。
【0113】
実施例2
【0114】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)に基づいて、制御放出剤形を、本発明に従って調製し、表3に示す以下の組成を有した。
【0115】
【0116】
剤形は、異なる処理条件で、二軸スクリュー押出機によって調製した。溶融温度を、115、120および125℃で設定し、スクリュー回転速度は、100および110rpmで設定した、そして、使用された押出機の充填因子(extruder filling factors)は、50、60および70%であった。表4に示すように、剤形は以下の通りであった。
【0117】
【0118】
押出(extrusion)後、サンプルは、粒径が、180μmより小さくなるまで粉砕(mill)した。次いで、粉砕(mill)されたサンプルを、各カプセルに、ケトプロフェン150mgを得るために必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルに封入した。ハードカプセルは、50rpmで装置IIを使用して、ケトプロフェン持続放出カプセル150mgについて、アメリカ合衆国薬局方(USP)37に記載の手順に従って、pH6.8のリン酸緩衝液で試験した。剤形は、表5に示す以下の放出プロファイルを有することが判明した。
【0119】
【0120】
この実施例で調製した、制御放出剤形の、pH6.8のリン酸緩衝液における放出プロファイルを図11に示した。
図11に示すように、剤形のいくつかの放出プロファイルは、異なる処理条件の下で、二軸スクリュー押出機によって調製され、そして、35重量%ケトプロフェン、32%のポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含んだ。
黒菱形は、115℃、120rpm、および、押出機の充填因子の60%で調製された剤型を表す。
黒丸は、120℃、110rpm、および押出機の充填因子の60%で調製した剤型を表す。
Xは、125℃、100rpmおよび押出機の充填因子の60%で調製された剤型を表す。
−は、115℃、100rpm、押出機の充填因子の50%で調製された剤形を表す。
黒四角は、125℃、120rpmおよび押出機の充填因子の70%で調製された剤形を表す。
白四角は、120℃、100rpm、および押出機の充填因子の70%で調製された剤型を表す。
白丸は、120℃、120rpmおよび押出機の充填因子の50%で調製された剤型を表す。
アスタリスクは、125℃、110rpmおよび押出機の充填因子50%で調製された剤型を表す。
黒三角は、115℃、110rpmおよび押出機の充填因子70%で調製された剤型を表す。
明らかに、ハーケ(Haake)ラボミキサーの良い結果を、押出プロセスに対して、スケ−ルアップすることは可能であり、アメリカ合衆国薬局方(USP)37に記載されたケトプロフェン持続放出カプセルの公式モノグラフを充足する、より良い放出プロファイルを達成した。最後に、押出機の処理条件を変更することにより、12時間まで、ケトプロフェン持続放出プロファイルを得ることができた。
【0121】
実施例3
非定型抗精神病活性成分に基づいて、制御放出剤形を、本発明に従って調製し、表6に示す以下の組成を有した。
【0122】
【0123】
剤形は、ハーケ(Haake)ラボミキサーで、140℃、100rpmで、6分間、成分をブレンドすることにより調製した。ブレンドした後、粒径が、180μmより小さくなるまで、剤形を粉砕(mill)した。次に、粉砕(mill)されたサンプルは、それぞれのカプセルに、クエチアピン塩基150mgを得るために必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセル中に、カプセル化した。
【0124】
フマル酸クエチアピンの持続放出についてのFDAのフォーラムに記載されているプロセジャーに従って、200rpmで装置Iを用いて、ハードカプセルは、0.05Mクエン酸900mlと、0.09NのNaOH(pH4.8)で、5時間、試験した。5時間後、0.05Mの二塩基性のリン酸ナトリウムおよび0.46NのNaOHの100ミリリットルを添加することによって、pHを6.6に調整した。
剤型は、表7に示されている以下の放出プロファイルを有することが判明した。
【0125】
【0126】
0.05Mクエン酸および0.09NのNaOH(pH4.8)、その後、0.05Mの二塩基性リン酸ナトリウムおよび0.46NのNaOHの100mLの添加によりpHを6.6に調整した中における、5時間、この実施例で調製した制御放出剤形の放出プロファイルを図12に示した。
【0127】
図12の放出プロファイルは、35%のフマル酸クエチアピン、32%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および32%ヒプロメロース アセテート サクシネートを含む、ブレンドした剤形に対応する。
【0128】
剤形は、0.05Mのクエン酸および0.09NのNaOH(pH4.8)で、5時間、分析され、その後、0.05Mの二塩基性リン酸ナトリウムおよび0.46NのNaOHの100mLの添加により、pHを、6.6に調整した。図12に示すように、6分間、140℃、および100rpmでブレンド後、クエチアピンフマル酸塩の持続放出プロファイルを得ることができた。
【0129】
35%QTPおよび65%のポリマー賦形剤を含む製剤は、24時間で、クエチアピンフマル酸塩の100%を放出する、持続放出プロファイルを示した。
【0130】
実施例4
フェノフィブラートに基づく、制御放出剤形を、本発明に従って、製造し、そして、表8に示す以下の組成を有する。
【0131】
【0132】
剤形は、ハーケ(Haake)ラボミキサーで、90℃で、70および100rpmで、6分間、成分を、ブレンドすることにより製造した。
【0133】
ブレンド後、剤型は、180μmより小さい粒径に達するまで、粉砕(mill)された。次いで、粉砕(mill)されたサンプルを、各カプセルにフェノフィブラート200mgを得るのに必要なサンプルの量を添加することにより、ハードゼラチンカプセルに封入した。ハードカプセルは、2%ツイーン80および0.1%パンクレアチン、pHは6.8を有するリン酸緩衝液中で、フェノフィブラートについてのFDAのフォーラムに記載された手順に従って、75rpmで装置IIを使用して、試験した。剤形は、表9に示した以下の放出プロファイルを有することが判明した。
【0134】
【0135】
この実施例で調製した制御放出剤形の、2%ツイーン80および0.1%パンクレアチンを含む、pHが6.8の、リン酸緩衝液中の放出プロファイルを図13に示す。
図13に示される放出プロファイルは、50%フェノフィブラート、25%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、25%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するブレンドされた剤形についてである。
黒四角は、90℃、70rpmで調製した剤形を表す。
黒丸は、90℃、100rpmで調製した剤形を表す。
図13は、90℃、70および100rpmで、6分間、ブレンドされた後の、フェノフィブラートの持続放出プロファイルを達成することが可能であったことを示す。90℃、100rpmで処理された、50%FFBと50%のポリマー賦形剤を含む製剤は、24時間で、フェノフィブラートの100%を取得する、より良い放出プロファイルを示した。
【0136】
実施例5
安定性解析は、本発明に従って調製し、そして、表3に示したものと同じ組成を有する、サンプルについて、示差走査熱量測定(DSC)によって行った。
KTO−賦形剤のサンプルを、120℃、70rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーで、6分間、成分をブレンドすることによって調製した。安定性分析は、20℃/分の速度で、−20℃から110℃まで、サンプルを加熱する示差走査熱量測定(DSC)によって行った。DSCは、ハーケ(Haake)ラボミキサーで調製後すぐのサンプルで行われ、そして、100日後に再び繰り返した。サンプルにおいて、KTOの吸熱転移(transition)(すなわち、溶融:結晶の非晶質状態への転移)が存在しないことは、薬物が非晶質状態で残っていることを示した。
【0137】
DSCによる、KTO剤形の安定性評価は、図14に示される。示差走査熱量測定による安定性の評価は、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより調製されたサンプルで行った。分析は、処理した直後に行われ、そして、100日後に繰り返した。
【0138】
図14において、(1)は、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコール、および32%のポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有する、物理的混合物のDSC熱転移を表す。
(2)は、120℃、および70rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより処理された直後に分析された、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのDSC熱転移を示す。
(3)は、120℃、および70rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより処理された後100日目に繰り返された、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルの、DSC熱転移を示す。
(4)は、120℃、および70rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより処理され、そして、24時間、真空乾燥した後100日目に繰り返された、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのDSC熱転移を示す。
(5)は、120℃、および100rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより処理された直後に分析された、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのDSC熱転移を示す。
(6)は、120℃、および100rpmで、ハーケ(Haake)ラボミキサーにより処理され、そして、24時間、真空乾燥した後、100日目に繰り返された、35%ケトプロフェン、33%ポリビニル カプロラクタム−ポリビニル アセテート−ポリエチレン グリコールおよび32%ポリビニル アセテート−ポリビニル ピロリドンを含有するサンプルのDSC熱転移を示す。
【0139】
図14に示すように、調製直後に分析し、100日目に繰り返されたサンプルにおいて、KTOの吸熱転移(すなわち、溶融:結晶の非晶質状態への転移)が存在しない場合、薬物が非晶質状態で残存していることを示した。
したがって、非晶質固溶体は維持された。
【0140】
実施例6
非晶質固溶体のカプセル化
【0141】
非晶質の固溶体をカプセル化する(ゼラチンカプセル)の実現可能性を確認するために、2セットの実験を設計し、そして実施した。最初の実験は、カプセル充填のための粘度の操作条件(viscosity operating window)を特定することを目的とした。2番目の実験は、それらの微細構造において、非晶質固溶体(amorphous solid solution)を示す、加熱溶融(hot melt)押出(Extrusion)から得られた粒子を有する懸濁液をカプセル化の技術的可能性と検査上の制約を確立するために行った。このセクションでは、それらの二組の実験の設計と結論を示す。
【0142】
特徴付け段階の間、4つの中心点(four central points)を有する、要因に関する実験(factorial experiment)2、および無作為化における(in the randomization)制限の、合計20の実験について行った。実験の主な目的は、設計変数として粘度を用いた、カプセル化プロセス(encapsulation process)に関する、動作領域を決定することであった。
【0143】
1.因子
【0144】
1.1.定性:
ゼラチンの種類:ハイとローとしてランクされた。(これらは、ゲルカプセルの製造のための原料として使用される、典型的なウシおよびブタに対応する)
【0145】
1.2.定量:
セグメントの温度:低いレベル(38℃)C−高いレベル(42℃)。
粘度:テストを実行するために、プラセボ物質は、粘度レベルを変更するために、使用された。粘度レベルは:高(2500cP)、中(1750cP)、低(l000cP)である。
機械速度:我々は、2rpmから4rpmまでの範囲の速度で、1rpmの機械速度の変化を考えた。
【0146】
1.応答変数
【0147】
【0148】
2.実験条件の下での応答変数の分析
【0149】
実験結果は以下の表に示す。
【0150】
1.1.投薬量およびと投薬量の相対標準偏差(RSD)
【0151】
VIとV2の変数は、その変動要因のそれぞれを表す、実験条件の統計的な影響を確認するために分析された。したがって、相互作用(ゼラチンの種類−速度)、(粘度−ゼラチンの種類−温度)および(粘度−ゼラチンの種類−速度)に加えて、ゼラチンの種類および温度因子が、応答変数の挙動に統計的に有意であることが判明した。
【0152】
ゼラチンタイプ1(ウシ)で試験中に、カバーされた実験領域において、2rpmより大きい回転数で、投薬用量は、粘度および温度の上昇の方向で、増加した。2rpmに等しい速度で、応答変数の挙動が大きく変化した。区間[38−40]℃および[1000−2500]cPにおいて、粘性の効果は、温度の影響よりも大きく、[1000−1600]cPの方向における上昇、および、[1600−2500]cP区間において、温度の減少という、2つの傾向を示した。
【0153】
2型ゼラチンについて、実験的研究では、2rpmの速度で、投与用量は、温度の上昇および粘度の下降方向に増加を示した。さらに、2rpmの速度で、投与用量は、粘度および温度の上昇方向で、増加した。相対標準偏差は、ゼラチンお種類および温度因子によって影響を受ける。その挙動は、機械速度と粘度に拘らず、著しい独立性を発揮する。
【0154】
1.2 アッパー および ロウアーシール(Upper and Lower Seal)
【0155】
V3とV4の変数は、シールの変動における、設計要因の影響を確認するために分析された。この場合、ゼラチンの種類は、分析中のこれらの変数の応答において、統計学的に有意な因子であることが分かった。
【0156】
1型である、ウシゼラチンについては、より低い温度および粘度の減少の方向での、シーリングのより大きな割合が観察された。ゼラチンタイプ2(ブタ)については、それがより良好なシール性能を達成するためには、より高い温度が必要であることが観察された。これは、応答変数がゼロの値を与える非密閉カプセルによって示される挙動に部分的に起因する。
【0157】
1.3 HMEから粒子の追加
【0158】
(HMEによって)押し出されたバッチを調製し、そして、それらのサンプルを、メッシュサイズ80に粉砕(mill)した。微細構造は、非晶質の固溶体を示すことが確認された。懸濁液は、この粒子を使用して、40%固形分で調製され、そして、パイロットのカプセル化プロセスは、上記の実験からの小区分(sub−region)を用いて実行した。以下の観察がなされた。
【0159】
・温度上昇は、シール性能の低下を増加させる。
・それは調製された懸濁液の粘度に制限されたので、粘度変化による応答変数に対する有意な影響はなかった。
・カプセル化は、ほとんどの試験条件において、十分なシール性能で、観察された。
【0160】
この明細書に引用される全ての参考文献およびそれらの参考文献の各々における全ての引用された参考文献の内容は、あたかも、本明細書に、これらの参考文献がテキストに表示されているかのように、参照によりその全体が援用される。
【0161】
本発明の多くの実施形態は、上記に開示され、そして、現在好ましい実施形態を含むが、多くの他の実施形態および変形は、本開示の範囲内および以下に添付の特許請求の範囲において可能である。したがって、提供される好ましい実施形態および実施例の詳細は、限定として解釈されるべきではない。本明細書で使用される用語は、単なる説明であり、限定ではなく、種々の変更、多数の等価物が、特許請求される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、なされ得ることを理解されたい。
【0162】
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【国際調査報告】