(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019502688
(43)【公表日】20190131
(54)【発明の名称】電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有するジアミノ−アルキルアミノ結合アリールスルホンアミド化合物
(51)【国際特許分類】
   C07D 277/52 20060101AFI20190104BHJP
   C07D 417/12 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/454 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/427 20060101ALI20190104BHJP
   C07D 285/08 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/433 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/426 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20190104BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/167 20060101ALI20190104BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20190104BHJP
   A61P 17/04 20060101ALI20190104BHJP
   A61P 11/04 20060101ALI20190104BHJP
   A61K 31/55 20060101ALI20190104BHJP
【FI】
   !C07D277/52CSP
   !C07D417/12
   !A61K31/454
   !A61K31/427
   !C07D285/08
   !A61K31/433
   !A61K31/426
   !A61K45/00
   !A61P43/00 121
   !A61K31/167
   !A61P25/04
   !A61P17/04
   !A61P11/04
   !A61K31/55
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】92
(21)【出願番号】2018531237
(86)(22)【出願日】20161215
(85)【翻訳文提出日】20180813
(86)【国際出願番号】US2016066765
(87)【国際公開番号】WO2017106409
(87)【国際公開日】20170622
(31)【優先権主張番号】62/269,648
(32)【優先日】20151218
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/417,040
(32)【優先日】20161103
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/422,182
(32)【優先日】20161115
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ
(71)【出願人】
【識別番号】596129215
【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】Merck Sharp & Dohme Corp.
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・07065−0907 ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126
【住所又は居所原語表記】126 East Lincoln Avenue,Rahway,New Jersey 07065−0907 U.S.A.
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100151448
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 孝博
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100203035
【弁理士】
【氏名又は名称】五味渕 琢也
(74)【代理人】
【識別番号】100185959
【弁理士】
【氏名又は名称】今藤 敏和
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】グレショック,トーマス・ジェー
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】モルハーン,ジェイムズ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】ガオ,ランチン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、07033・ニュー・ジャージー、ケニルワース、ギャロッピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】チャン,ティン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126
(72)【発明者】
【氏名】ワン,デピング
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】キム,ロナルド・エム
【住所又は居所】アメリカ合衆国、07033・ニュー・ジャージー、ケニルワース、ギャロッピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】レイトン,マーク・イー
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】ケリー,マイケル・ジェー・サード
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】アナンド,ラジャン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、07033・ニュー・ジャージー、ケニルワース、ギャロッピング・ヒル・ロード・2000
(72)【発明者】
【氏名】ジャン,ティエンイン
【住所又は居所】アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126
(72)【発明者】
【氏名】ナンターメット,フィリップ
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】ロッカー,アンソニー・ジェー
【住所又は居所】アメリカ合衆国、19486・ペンシルバニア、ウエスト・ポイント、サムニータウン・パイク・770
(72)【発明者】
【氏名】ウォン,ウォルター
【住所又は居所】アメリカ合衆国、08820・ニュー・ジャージー、アルパイン、クロスター・ドック・ロード・950
(72)【発明者】
【氏名】チョウ,ギャング
【住所又は居所】アメリカ合衆国、08807・ニュー・ジャージー、ブリッジウォーター、ティモシー・プレイス・111
【テーマコード(参考)】
4C036
4C063
4C084
4C086
4C206
【Fターム(参考)】
4C036AD05
4C036AD21
4C036AD27
4C036AD30
4C063AA01
4C063BB07
4C063CC62
4C063CC67
4C063DD02
4C063DD03
4C063DD10
4C063EE01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA08
4C084ZA62
4C084ZA89
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC82
4C086BC86
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA62
4C086ZA89
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA02
4C206GA31
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA14
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA08
4C206ZA62
4C206ZA89
4C206ZC75
(57)【要約】
式A
【化1】

の化合物またはその塩であって、ここでQ、X、RおよびRは本明細書中で定義されるとおりである前記化合物またはその塩が開示され、この化合物は感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるNa1.7イオンチャネルを阻害するための性質を持つ。式Aの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤、およびこれを用いた疼痛(急性、術後、神経障害性)または咳嗽または掻痒障害を処置する方法もまた記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式A
【化1】
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
ここで:
は、−Cl、−Brまたは−Fであり;
は、−Hまたは−CHであり;
Xは:
−N=;または
−C(R)=であり、ここでRは:(i)−H;(ii)−Cl;または(iii)−Fであり;および
Qは:
(a)式:
【化2】
の部分であり、ここでR5aのうちの1つはNHであり、他は−Hであり;または
(b)式:
【化3】
の部分であり;
(c)式:
【化4】
の部分であり、ここで
は、6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはジェミナルシクロアルキル部分であり;および
は、単一の置換基として存在してもよく、もしくは4個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これは1もしくは複数のその炭素原子が1もしくは複数の−Fで置き換えられていてもよく;または
(d)R−NH−D−であり、ここでRは−H、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルであり、およびDは少なくとも2個から6個までの炭素原子の直鎖アルキル、6個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは8個までの炭素原子のジェミナルシクロアルキル部分である、前記化合物またはその塩。
【請求項2】
Xが−CH=である、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Xが−C(Cl)=である、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Xが−C(F)=である、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Xが−N=である、請求項1の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
QがR−NH−D−であり、ここでRは−H、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、およびDは6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはジェミナルシクロアルキル部分である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
が式:
【化5】
のジェミナルシクロアルキ(geminalcycloalky)であり、ここでmおよびnは0または1であり、およびm+nは少なくとも1である、請求項6の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
Qが式:
【化6】
の部分であり、ここでR5aのうちの1つはNHであり、他は−Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
Qが式:
【化7】
の部分である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
Qが式:
【化8】
の部分であり、ここで
は、6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはジェミナルシクロアルキル部分であり;および
は、単一の置換基として存在してもよく、および4個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、これは1または複数のその炭素原子が−CFで置き換えられていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
Qが:
【化9】
である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
以下よりなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化10】
【請求項13】
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({(1S)−1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノ]ブチル}−アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
(R) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
(S) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
4−((4−((アゼチジン−3−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−((ピロリジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5−ジフルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({[(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({[(2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4−{[4−({[(2S,4S)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロ−ペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−2−アミノプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)ブチル]−アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−2−アミノプロピル]アミノ}−ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−2−アミノプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピロリジン−2−イル−メチル]アミノ}−ブチル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)−ブチル]−アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピロリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2イル]−エチル}アミノ)ブチル]−アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ブチル}アミノ)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−{[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−ブチル]アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノ−1,1−ジメチルプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)−プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(3R)−3−アミノ−ブチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノプロピル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(3R)−3−アミノブチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イル−アミノ]ブチル}アミノ)ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−(アゼパン−3−イルアミノ)−ブチル]アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]−アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)−プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({3−[(2−フルオロエチル)アミノ]−プロピル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[1−(アミノメチル)シクロブチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1−アミノシクロプロピル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−2−(メチルアミノ)プロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1−アミノシクロブチル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R)−3−アミノ−1−メチル−プロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(2S)−2−アミノプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[(2−アミノシクロブチル)アミノ]ブチルアミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((1R,2R)−2−アミノシクロブチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((1S,2S)−2−アミノシクロブチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((S)−2−((R)−1−アミノエチル)−4−メチルペンチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((S)−2−((R)−1−アミノエチル)−4−メチルペンチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−2,5−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(2−アミノエチルアミノ)ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[(1−アミノシクロプロピル)メチルアミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[2−(メチルアミノ)エチルアミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[3−(メチルアミノ)プロピルアミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−4−[4−[2−(エチルアミノ)エチルアミノ]ブチルアミノ]−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1S,3S)−3−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[(3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[1−(アミノメチル)シクロプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(2R)−2−アミノプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;もしくは
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド
である化合物、または薬学的に許容されるそのいずれかの塩。
【請求項14】
少なくとも1つの請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項15】
加えて、(i)オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト;(ii)カルシウムチャネルアンタゴニスト;(iii)NMDA受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;(iv)COX−2選択的阻害剤;(v)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);または(vi)パラセタモール(APAP)である有効量の少なくとも1つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む、請求項15の組成物。
【請求項16】
その必要がある患者に治療的有効量の請求項15または16のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、疼痛障害または咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害を処置する方法。
【請求項17】
疼痛障害、咳嗽または急性掻痒もしくは慢性掻痒障害の治療の必要がある対象において治療的応答を提供するために十分な量の請求項1から14のいずれか一項に記載の前記化合物またはその塩を提供する、請求項15または請求項16のいずれかに記載の組成物。
【請求項18】
その必要がある患者に治療的有効量の請求項18の組成物を投与することを含む、疼痛障害を処置する方法であって、疼痛障害が急性疼痛、周術期疼痛または術後疼痛である、前記方法。
【請求項19】
治療における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載に記載の化合物。
【請求項20】
疼痛障害を処置するための、請求項1から14のいずれか一項に記載に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
電位作動型ナトリウムチャネルは、電気的興奮性細胞、例えばニューロンおよび筋肉などにおける活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たすものであり、例えばYu and Catterall,Genome Biology 4:207(2003)およびその中の参考文献を参照されたい。電位作動型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性の水性ポアを包含し、チャネルの本質的特徴部位であるアルファ−サブユニット、ならびにチャネル開閉の動態および電圧依存性を改変する少なくとも1つのベータ−サブユニットを特徴とする多量体複合体である。これらの構造体は、それらが活動電位の開始および伝播において中心的な役割を果たす中枢神経系および末梢神経系において、ならびにまた活動電位が細胞収縮を誘発する骨格筋および心筋において、広範に分布する(Goldin,Ann NY Acad Sci. 30;868:38−50(1999)を参照されたい)。
【0002】
感覚ニューロンはまた、末梢、例として皮膚、筋肉および関節から中枢神経系(脊髄)に情報を伝達することにも関与する。ナトリウムチャネルは、ナトリウムチャネル活性が末梢の侵害受容器(nocipceptor)を活性化する侵害刺激(熱的、機械的および化学的なもの)により誘発される活動電位の開始および伝播に必要とされることから、このプロセスに必須である。
【0003】
9つの異なるアルファ−サブユニットが、哺乳動物電位作動型ナトリウムチャネルにおいて同定され、特性が明らかにされている。これらの構造体は、現在認められている命名慣行に従ってNa1.Xナトリウムチャネル(X=1から9)と呼ばれており、これは、それらのイオン選択性(Na)、生理学的調節因子(「v」、電位、すなわち電圧)およびそれらをコードする遺伝子サブファミリー(1.)を、構造体内に存在するアルファサブユニットに割り当てられる数識別子X(1から9)で指定するものである(Aoldin et al.,Neuron,28:365−368(2000)を参照されたい)。Na1.7電位作動型ナトリウムイオンチャネル(本明細書中で、いくつかの例において便宜上「Nav1.7チャネル」と呼ばれる)は、主に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて発現しており、様々な病気、例えば侵害受容、咳嗽および掻痒において役割を果たすと、とりわけ炎症性疼痛知覚において中心的役割を持つと思われる(Wood et al. J.Neurobiol. 61:pp55−71(2004)、Nassar et al.,Proc.Nat.Acad.Sci. 101(34):pp12706−12711(2004)、Klinger et.al.,Molecular Pain,8:69(2012)を参照されたく、Devigili et.al.,Pain,155(9);pp1702−7(2014)、Lee et.al.,Cell,157:1−12(2014)、Muroi et.al.,Lung,192:15−20(2014)、Muroi et.al.,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 304:R1017−R1023(2013)を参照されたい)。
【0004】
NaV1.7における機能喪失型変異は先天性無痛症(CIP)を導き、患者は種々の侵害刺激に対する痛覚の欠如を呈する(Goldberg et al.,Clinical Genetics,71(4):311−319(2007))。NaV1.7、NaV1.8およびNaV1.9における機能獲得型変異は種々の疼痛症候群において現れ、患者は外部刺激を伴わない疼痛を経験する(Fischer and Waxman,Annals of the New York Academy of Sciences,1184:196−207(2010)、Faber et al.,PNAS 109(47):19444−19449)(2012)、Zhang et al.,American Journal of Human Genetics,93(5):957−966(2013))。
【0005】
したがって、Na1.7電位作動型ナトリウムイオンチャネルを遮断するように相互作用する剤の同定および投与は、Na1.7受容体が関係する障害、例えば、限定されるものではないが、急性疼痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、咳嗽または掻痒障害、同様にNa1.7電位作動型ナトリウムイオンチャネルの機能障害に特異的に由来する障害のための処置または治療を提供し得る合理的アプローチを代表するものと思われる(Clare et al.,Drug Discovery Today,5:pp506−520(2000)を参照されたい)。
【0006】
神経障害性疼痛のヒト患者において、同様に動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへのダメージが神経腫形成および自発性活性を、同様に通常は無害である刺激に応答した誘発性活性を導き得ることが示されている[Carter,G.T. and Galer,B.S.,Advances in the Management of Neuropathic Pain,Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America,2001,12(2):pp447から459]。末梢神経系の損傷は、しばしば、最初の損傷が回復した後に長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛が挙げられる。通常はサイレントである感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられており、これは一般に、損傷を受けた神経におけるナトリウムチャネル活性の増大に関連すると想定されている[Baker,M.D. and Wood,J.N.,Involvement of Na Channels in Pain Pathways,TRENDS is Pharmacological Sciences,2001,22(1):pp27から31]。
【0007】
侵害受容は生存に不可欠であり、しばしば保護機能として働く。しかしながら、外科的手法に関連した疼痛およびその疼痛を緩和するための現在の治療は、外科手術後の回復を遅らせ、入院期間を増加させ得る。外科患者のうちの80%もが術後疼痛を経験し、これは末梢神経へのダメージおよびその後の炎症といった組織ダメージの結果として起こるものである。さらには、神経のダメージはいったん創傷が治癒すると持続性の神経障害性疼痛をもたらすため、外科患者のうちの10〜50%は外科手術後の慢性疼痛を罹患する(Meissner et al.,Current Medical Research and Opinion,31(11):2131−2143(2015))。
【0008】
咳嗽は、患者がそのためにその一次医療の医師の診察を受ける最も蔓延した徴候の1つであり;慢性咳嗽は、例えばその集団の約40%が罹患するものと推定される。咳嗽反射の基本メカニズムは複雑であり、気道感覚神経の活性化により開始されるイベントのアレイを伴うものであって、これは気道の努力呼出を物理的にもたらす。この保護的反射は外来物質および気道からの分泌物を除去するために必要であるが、慢性の非保護的な咳嗽はクオリティ・オブ・ライフに対して劇的な負の影響をもたらす(Nasra et. al.,Pharmacology & Therapeutics,124(3):354−375(2009)を参照されたい)。
【0009】
咳嗽の徴候は、普通の感冒、アレルギー性および血管運動性の鼻炎、急性および慢性の細菌性副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患の増悪、ボルデテラ・パータシス(Bordetella pertussis)感染症、喘息、後鼻漏症候群、胃食道逆流症、好酸球性および慢性の気管支炎ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害剤から起こり得るものであり、咳嗽は分類上急性、亜急性または慢性として記載され、それぞれ3週間未満、3から8週間、および8週間より長い期間持続する(Irwin et. al.,The New England Journal of Medicine,343(23):1715−1721(2000)を参照されたい)。
【0010】
咳嗽の処置のための現在の標準治療は、中枢および末梢に作用する抑制剤、例えばそれぞれオピオイドおよび局所麻酔薬などからなり、これらは両方とも副作用により用量制限がある(Cox et.al.,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology,117(1):111−136(2003)およびBenyamin et.al.,Pain Physician,11:S105−S120(2008)を参照されたい)。オピオイドは主として中枢系のμ−オピオイド受容体に対して、いくつかの報告においては咳嗽反射弓の末梢求心性神経に対しても作用し、これらは様々な程度の有効性を呈し、副作用、例えば鎮静作用、身体依存性および胃腸の問題などにより限定され;モルヒネは慢性咳嗽のために有効な処置であることが示されているが(Morice et.al.,Am J Respir Crit Care Med 175:312−315(2007)およびTakahama et.al.,Cough 3:8(2007)を参照されたい)、一般に末期症状を有する、例えば肺がんなどの患者に限定される。コデインは、いくつかの咳嗽シロップ中に見出され、また全身投与もされるが、プラセボよりも有効でないことが見出された(Smith et.al.,Journal of Allergy and Clinical Immunology,117:831−835(2006)を参照されたい)。局所麻酔薬は、電位作動型ナトリウムチャネルの全てのサブタイプを非選択的に阻害する結果として気道の感覚神経における活動電位の発生を低減させることにより末梢に作用するものであり、咳嗽の処置において様々な程度の有効性が実証されている。これらの化合物はOTC舐剤中にしばしば見出され、吸入投与されると咳嗽を緩和することが示されている(Nasra et. al.,Pharmacology & Therapeutics,124(3):354−375(2009)およびHansson et.al,.Thorax,49(11):1166−1168(1994)を参照されたい)。しかしながら、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulminary disease)患者での研究において、リドカインは有効でなかった(Chong et.al.,Emerg Med J,22(6):429−32(2005)を参照されたい)。
【0011】
前臨床の動物において、Na1.7、Na1.8 Nav1.8およびNaV1.9は、呼吸器の求心性神経において発現する主要な電位作動型ナトリウムチャネルであることが決定され(Muroi et. al,.Lung,192:15−20(2014)を参照されたい)、咳嗽の動物モデルにおいて、NaV1.7機能の抑制は咳嗽回数の著しい減少をもたらしており(Muroi et. al.,Am J Physiol Regul integr Comp Physiol,304:R1017−R0123(2013)を参照されたい)、それゆえに、局所麻酔薬は有効な鎮咳剤であり得るという先の知見と組み合わせると、NaV1.7チャネルの標的化遮断は局所麻酔薬と比較して優先的な副作用プロファイルを有する咳嗽の処置のための合理的アプローチを代表すると思われる。局所麻酔薬は、全ての電位作動型ナトリウムチャネル、例えば心筋において見出されるNaV1.5チャネルなどを不必要に阻害する(Rook et.al.,Cardiovascular Research 93:12−23(2012)を参照されたい)。
【0012】
掻痒(pruritus)は、一般に掻痒(itch)としても知られ、世界の人口のうち約4%が罹患していて(Flaxman et.al.,Lancet,380:2163−2196(2012)を参照されたい)、「引っ掻く欲求または反射を誘起する不快な感覚」であり、疼痛と密接に関連すると見られている。掻痒の原因についての理論は、侵害受容器(痛覚ニューロン)のわずかな低頻度の活性化を含意するが、しかしながらいくつかの求心性神経はヒスタミンに優先的に応答し、これは掻痒を誘導することが記載されている(Schmelz et.al.,J Neuroscience,17(20):8003−8008(1997)を参照されたい)。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンは疼痛を生み出すカプサイシンにも応答することが見出されている(McMahon et.al.,Trends.Neurosci.,15:497−501(1992)を参照されたい)。一過性受容器電位(TRP)ファミリーのメンバーおよび神経成長因子(NGF)は両方とも掻痒および疼痛において役割を果たすことが知られていて、臨床的にはいずれの病気も例えばガバペンチンおよび抗うつ剤などの治療薬それ自体で処置されるが、疼痛および掻痒の根本的メカニズムは高度に混交して複雑であると引き続き受け取られており、全選択的(pan−selective)経路であるかまたは掻痒選択的経路であるかを区別することはあいまいなままである(Ikoma et.al.,Nature Reviews Neuroscience,7:535−547(2006)を参照されたい)。
【0013】
掻痒は、慢性のものも急性のものも、多くの異なる侵襲および疾患から起こり得て、皮膚性もしくは掻痒受容性、神経原性、神経障害性または心因性として分類されてもよく:掻痒は、全身性障害、皮膚障害の両方から、同様に皮膚への物理的または化学的な侵襲から起こり得る。病理学的に、例えば乾燥皮膚、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、じん麻疹、疥癬、腎不全、硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症および甲状腺機能亢進症などの症状は、掻痒を引き起こし得て、これは神経系疾患、例えば腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫および強迫性障害に関連した妄想なども同様である。皮膚において、炎症の際にケラチノサイト、リンパ球、マスト細胞および好酸球から起痒物質が放出される。これらの分子は自由神経終末に対して直接作用して掻痒を誘導し;例えばオピオイドおよびクロロキンなどの薬もまた掻痒を誘発し得る(Ikoma et.al.,Nature Reviews Neuroscience,7:535−547(2006)を参照されたい)。熱傷後の掻痒は、治癒プロセスを妨害し、恒常的な怯え(scaring)をもたらし、クオリティ・オブ・ライフに対して負の影響を与えることから、非常に深刻な臨床上の問題である(Loey et.al.,British Journal of Dermatology,158:95−100(2008)を参照されたい)。
【0014】
NaV1.7の機能獲得型変異は、特発性小径線維神経障害(I−SFN)を有する患者の約28%において見出されており;これらの変異は、後根神経節ニューロンを過興奮性にし、活性化の閾値を低減させ、発火誘発の頻度を増加させることが見出された(Waxman et.al.,Neurology,78(21):1635−1643(2012)を参照されたい)。重症の制御できない掻痒はまた、ヒトのナトリウムチャネルNaV1.7における機能獲得型変異(I739V)と遺伝的に関連している(Devigili et.al.,Pain,155(9);pp1702−7(2014)を参照されたい)。加えて、イソギンチャク毒素ATX−IIは、ヒトボランティアにおいて前腕に対する皮内注射の後に疼痛および掻痒を誘起することが見出されており;電気生理学研究は、ATX−IIはNaV1.7およびNaV1.6のリサージェント電流を増大させることを明らかにした(Klinger et.al.,Molecular Pain,8:69(2012)を参照されたい)。動物モデルにおいて、NaV1.7チャネルの選択的遮断は炎症性および神経障害性の両方の疼痛を、同様に急性および慢性の掻痒を効果的に抑制することができることが実証されており、それゆえにNaV1.7チャネルの遮断は疼痛および掻痒障害の処置のための合理的アプローチを代表すると思われる(Lee et.al.,Cell,157:1−12(2014)を参照されたい)。
【0015】
電位作動型ナトリウムイオンチャネルは中枢神経系および末梢神経系において、同様に心筋および骨格筋の両方において広範に分布しており、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを特徴付ける様々なアルファ−サブユニットにおける構造の保存は、電位作動型ナトリウムイオンチャネルの阻害を標的とする作用メカニズムを持つ治療剤を利用する際に重篤な副作用を生み出す可能性を含意することから、例えば侵害受容、咳嗽または掻痒障害の対処における使用に適した治療剤は、それらの作用に特異性を持つ治療剤であること、例えば、心機能の調節において重要であると考えられるNa1.5ナトリウムイオンチャネルに対する作用と、炎症性侵害受容、咳嗽または掻痒およびNa1.7ナトリウムイオンチャネルの機能不全から起こる障害において中心的であると考えられるNa1.7ナトリウムイオンチャネルに対する作用とを分け隔てる治療剤であることが必要とされる。
【0016】
選択的Nav1.7ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての使用のための治療剤の合理的な開発を容易にする構造バリエーションを提供する、Na1.7ナトリウムチャネルを阻害する高い効力およびNa1.7ナトリウムチャネルへの選択的活性を持つさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0017】
【非特許文献1】Yu and Catterall,Genome Biology 4:207(2003)
【非特許文献2】Goldin,Ann NY Acad Sci. 30;868:38−50(1999)
【非特許文献3】Aoldin et al.,Neuron,28:365−368(2000)
【非特許文献4】Wood et al. J.Neurobiol. 61:pp55−71(2004)
【非特許文献5】Nassar et al.,Proc.Nat.Acad.Sci. 101(34):pp12706−12711(2004)
【非特許文献6】Klinger et.al.,Molecular Pain,8:69(2012)
【非特許文献7】Devigili et.al.,Pain,155(9);pp1702−7(2014)
【非特許文献8】Lee et.al.,Cell,157:1−12(2014)
【非特許文献9】Muroi et.al.,Lung,192:15−20(2014)
【非特許文献10】Muroi et.al.,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 304:R1017−R1023(2013)
【非特許文献11】Goldberg et al.,Clinical Genetics,71(4):311−319(2007)
【非特許文献12】Fischer and Waxman,Annals of the New York Academy of Sciences,1184:196−207(2010)
【非特許文献13】Faber et al.,PNAS 109(47):19444−19449)(2012)
【非特許文献14】Zhang et al.,American Journal of Human Genetics,93(5):957−966(2013)
【非特許文献15】Clare et al.,Drug Discovery Today,5:pp506−520(2000)
【非特許文献16】Carter,G.T. and Galer,B.S.,Advances in the Management of Neuropathic Pain,Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America,2001,12(2):pp447から459
【非特許文献17】Baker,M.D. and Wood,J.N.,Involvement of Na Channels in Pain Pathways,TRENDS is Pharmacological Sciences,2001,22(1):pp27から31
【非特許文献18】Meissner et al.,Current Medical Research and Opinion,31(11):2131−2143(2015)
【非特許文献19】Nasra et. al.,Pharmacology & Therapeutics,124(3):354−375(2009)
【非特許文献20】Irwin et. al.,The New England Journal of Medicine,343(23):1715−1721(2000)
【非特許文献21】Cox et.al.,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology,117(1):111−136(2003)
【非特許文献22】Benyamin et.al.,Pain Physician,11:S105−S120(2008)
【非特許文献23】Morice et.al.,Am J Respir Crit Care Med 175:312−315(2007)
【非特許文献24】Takahama et.al.,Cough 3:8(2007)
【非特許文献25】Smith et.al.,Journal of Allergy and Clinical Immunology,117:831−835(2006)
【非特許文献26】Hansson et.al,.Thorax,49(11):1166−1168(1994)
【非特許文献27】Chong et.al.,Emerg Med J,22(6):429−32(2005)
【非特許文献28】Rook et.al.,Cardiovascular Research 93:12−23(2012)
【非特許文献29】Flaxman et.al.,Lancet,380:2163−2196(2012)
【非特許文献30】Schmelz et.al.,J Neuroscience,17(20):8003−8008(1997)
【非特許文献31】McMahon et.al.,Trends.Neurosci.,15:497−501(1992)
【非特許文献32】Ikoma et.al.,Nature Reviews Neuroscience,7:535−547(2006)
【非特許文献33】Loey et.al.,British Journal of Dermatology,158:95−100(2008)
【非特許文献34】Waxman et.al.,Neurology,78(21):1635−1643(2012)
【非特許文献35】Devigili et.al.,Pain,155(9);pp1702−7(2014)
【非特許文献36】Klinger et.al.,Molecular Pain,8:69(2012)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0018】
1つの態様において、本発明は、式A
【化1】
【0019】
の構造を持つ、Na1.7ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つ化合物またはその塩であって、
ここで:
は、−Cl、−Brまたは−Fであり;
は、−Hまたは−CHであり;
Xは:
−N=;または
−C(R)=であり、ここでRは:(i)−H;(ii)−Cl;または(iii)−Fであり;および
Qは:
(a)式:
【化2】
【0020】
の部分であり、ここでR5aのうちの1つはNHであり、他は−Hであり;または
(b)式:
【化3】
【0021】
の部分であり;
(c)式:
【化4】
【0022】
の部分であり、ここで
は、6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはジェミナルシクロアルキル部分であり;および
は、単一の置換基として存在してもよく、もしくは4個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これは1もしくは複数のその炭素原子が1もしくは複数の−Fで置き換えられていてもよく、いくつかの実施形態において、存在する場合は好ましくは−CFであり;または
(d)R−NH−D−であり、ここでRは−H、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルであり、およびDは少なくとも2個から6個までの炭素原子の直鎖アルキル、6個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは8個までの炭素原子のジェミナルシクロアルキル部分
である、前記化合物またはその塩を提供する。
【0023】
いくつかの実施形態において、式Aの化合物中のXを、−CH=となるように選択することが好ましい。
【0024】
いくつかの実施形態において、式Aの化合物中のXを、−C(Cl)=となるように選択することが好ましい。
【0025】
いくつかの実施形態において、式Aの化合物中のXを、−C(F)=となるように選択することが好ましい。
【0026】
いくつかの実施形態において、式Aの化合物中のXを、−N=となるように選択することが好ましい。
【0027】
いくつかの実施形態において、Rを、−Clとなるように選択することが好ましい。
【0028】
いくつかの実施形態において、Rを、−Brとなるように選択することが好ましい。
【0029】
いくつかの実施形態において、Rを、−Fとなるように選択することが好ましい。
【0030】
いくつかの実施形態において、Rを、−Hとなるように選択することが好ましい。
【0031】
いくつかの実施形態において、式Aの化合物中のQは、式R−NH−D−の部分であることが好ましく、ここでRは:−Hまたは6個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、およびDは、6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたは6個までの炭素原子のジェミナルシクロアルキルである。
【0032】
いくつかの実施形態において、Qが式:
【化5】
【0033】
の部分となるように選択される場合、Dは、式:
【化6】
【0034】
のジェミナルシクロアルキルであって、ここでmおよびnは0または1であり、およびm+nは少なくとも1である、前記ジェミナルシクロアルキルとなるように選択することが好ましい。
【0035】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は:
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({(1S)−1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3S)−ピロリジン−3−イルアミノ]ブチル}−アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
(R) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
(S) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン;
4−((4−((アゼチジン−3−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−((ピロリジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
2,5−ジフルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({[(2S,4S)−4−メチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({[(2S,5S)−5−メチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4−{[4−({[(2S,4S)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロ−ペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−2−アミノプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)ブチル]−アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−2−アミノプロピル]アミノ}−ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−2−アミノプロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピロリジン−2−イル−メチル]アミノ}−ブチル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)−ブチル]−アミノ}−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−ピペリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2R)−ピロリジン−2−イル−メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2イル]−エチル}アミノ)ブチル]−アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ブチル}アミノ)−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2R)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}−アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−{[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−ブチル]アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−{[4−({2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノ−1,1−ジメチルプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)−プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−3−アミノ−1−メチルプロピル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(3R)−3−アミノ−ブチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノプロピル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−[(4−{[(3R)−3−アミノブチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼン−スルホンアミド;
4−({4−[(3−アミノプロピル)アミノ]−ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イル−アミノ]ブチル}アミノ)ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]−ブチル}アミノ)−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−(アゼパン−3−イルアミノ)−ブチル]アミノ}−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−ブチル)アミノ]−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]−アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼン−スルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[3−(メチルアミノ)−プロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノエチル)−アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼン−スルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−4−{[4−({3−[(2−フルオロエチル)アミノ]−プロピル}アミノ)ブチル]アミノ}−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)−アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼンスルホンアミド;
4−({4−[(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ブチル}アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[1−(アミノメチル)シクロブチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1−アミノシクロプロピル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−[(4−{[(2R)−2−(メチルアミノ)プロピル]−アミノ}ブチル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1−アミノシクロブチル)メチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(1S,2S)−2−アミノシクロペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロ−1,3−チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R)−3−アミノ−1−メチル−プロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(2S)−2−アミノプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[(2−アミノシクロブチル)アミノ]ブチルアミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((1R,2R)−2−アミノシクロブチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((1S,2S)−2−アミノシクロブチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((S)−2−((R)−1−アミノエチル)−4−メチルペンチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−((4−(((S)−2−((R)−1−アミノエチル)−4−メチルペンチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−2,5−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(2−アミノエチルアミノ)ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[(1−アミノシクロプロピル)メチルアミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[2−(メチルアミノ)エチルアミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[3−(メチルアミノ)プロピルアミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−4−[4−[2−(エチルアミノ)エチルアミノ]ブチルアミノ]−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1R,2R)−2−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(1S,3S)−3−アミノシクロペンチル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
5−ブロモ−2−フルオロ−4−[4−[(3−メチルピロリジン−3−イル)アミノ]ブチルアミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−(3−アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[1−(アミノメチル)シクロプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[4−[[(2R)−2−アミノプロピル]アミノ]ブチルアミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)−5−ブロモ−2−フルオロ−4−((4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド;もしくは
4−[(4−{[(1R)−2−アミノ−1−メチルエチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−ブロモ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド、
または薬学的に許容されるそのいずれかの塩であることが好ましい。
【0036】
1つの態様において、本発明は、任意の薬学的に許容される経路を介した患者への投与に適合させた、少なくとも1つの式Aの化合物またはその塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、これは経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜または粘膜内投与経路のための剤形を包含する。
【0037】
1つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも1つの式Aの化合物またはその塩、(i)オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト;(ii)カルシウムチャネルアンタゴニスト;(iii)NMDA受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;(iv)COX−2選択的阻害剤;(v)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);または(vi)パラセタモール(APAP、アセトアミノフェン)である有効量の少なくとも1つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0038】
1つの態様において、本発明はまた、Nav1.7チャネル活性を特異的に阻害することにより処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供するものであり、この方法は、その必要がある患者に、少なくとも1つの式Aの化合物またはその塩を前記症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解を生じさせるために十分な少なくとも1つの前記化合物の血清レベルを提供する量で含む組成物を投与することを含む。好ましくは処置、管理、緩和または寛解される症状または疾患状態としては、掻痒、咳嗽または疼痛、例えば急性疼痛または慢性疼痛障害が挙げられる。いくつかの実施形態において、症状は好ましくは疼痛であり、より好ましくは慢性疼痛または急性疼痛である。
【発明を実施するための形態】
【0039】
上で言及されるように、本発明は、式A
【化7】
【0040】
の構造を持つ、Na1.7ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つと思われる化合物またはその塩であって、
ここでQ、X、RおよびRは本明細書中で上に定義されるとおりである、前記化合物またはその塩を提供する。
【0041】
本発明の好ましい化合物は、本明細書中に記載されるIonWorks(登録商標)アッセイ技術に従ってアッセイしたときに約500ナノモル濃度未満の効力(IC50)を呈し、本明細書中に記載されるIonWorks(登録商標)アッセイ技術を用いて各チャネルについての機能的効力を比較したときにNa1.5ナトリウムチャネルに比べてNa1.7ナトリウムチャネルについて少なくとも50倍の選択性を、より好ましくはNa1.5ナトリウムチャネルに比べてNa1.7ナトリウムチャネルについて少なくとも500倍の選択性を呈する。
【0042】
本発明の化合物および本発明の化合物を含む製剤は、Nav1.7チャネル活性を特異的に阻害することにより処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の提供において有用であると思われる。かかる治療を用いて望ましく影響を受けると思われる疾患状態の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期、術後および神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、掻痒(pruritus)または咳嗽を阻害することが挙げられる。
【0043】
本明細書中に記載されるように、特に指示がないかぎり、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成成分として表されるある量の化合物が、一定分量にて時間間隔で投与され、これが少なくとも1つの薬学的活性形態の化合物の少なくとも治療的な血清レベルを用量投与間の時間間隔にわたって提供し維持することを意味する。
【0044】
絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合の使用により説明される。Illus−IおよびIllus−II中に示されているとおりである。したがって、シクロヘキセン環が紙面内に存在する場合、Illus−Iのメチル基は紙のページから浮かび上がっており、Illus−II中のエチル基はページ内に下っている。Illus−Iのメチル基と同じ炭素上の水素はページ内に下っており、Illus−IIのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっていると想定される。Illus−III中のように破線および実線の矩形の両方が同じ炭素に付加されている場合も慣例は同じであり、紙面中のシクロヘキセン環に伴って、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面内に下っている。
【化8】
【0045】
慣例的であるように、付随する文中に特に注記されないかぎり、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、純粋な化合物、異性体の混合物およびラセミ混合物を包含する全ての可能な立体化学が表現されることを指し示す。
【0046】
本明細書中で用いられるように、特に指定されないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つ:
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられるフレーズ「少なくとも1つ」、例えば、「少なくとも1つの薬学的賦形剤」は、指定された群のうちの1つのメンバーが組成物中に存在し、1つより多くが付加的に存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物中に加えられる単離された物質の純度レベルは、そのタイプの試薬について通常許容される純度レベルである。
【0047】
化合物上または化合物の母核構造に付加された部分上の置換基に関して用いられる「少なくとも1つ」は、指定された置換基の群のうちの1つの置換基が存在し、1つより多い置換基が母核の化学的にアクセス可能な結合点のいずれかに結合し得ることを意味する。
【0048】
化合物上の置換基に関して用いられても医薬組成物の構成成分に関して用いられても、フレーズ「1または複数」は、「少なくとも1つ」と同じものを意味する;
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に(1)時間的に同じ時に(例として、同じ時間に);および(2)異なる時間であるが通例的な処置スケジュールの過程内であるものを包含する;
「連続的に」は1のものが他のものに続くことを意味する;
「逐次的に」は、各々の付加的な剤を投与する間に発生する有効期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい;これは、すなわち、1つの構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり;有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である;
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載される疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、それゆえに所望の治療的、寛解的、抑制的または予防的な効果を生み出す、本発明の少なくとも1つの化合物の量または本発明の少なくとも1つの化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載される化合物のうちの1または複数を使用した中枢神経系疾患または障害の処置において、「有効量」(または「治療的有効量」)は、例えば中枢神経系疾患または障害(「症状」)に苦しむ患者において治療的応答をもたらす少なくとも1つの式Aの化合物の量を提供することを意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るように、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する1もしくは複数の徴候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および/または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する;
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類など(例としてヒト)を意味し、好ましくはヒトである;
「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、インビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式Aのプロドラッグから式Aの化合物への、またはその塩への変換であり;徹底的な議論がA.C.S.Symposium SeriesのT.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14中に、およびEdward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ;本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。
【0049】
用語「置換されている」は、列挙された置換基のうちの1または複数が、典型的に「−H」により占められている基質上の結合位置の1または複数を占めることができることを意味し、ただし、かかる置換は基質中に表される結合配置中の原子についての通常の原子価ルールを超えず、およびただし最終的に安定な化合物を提供するものであって、すなわちかかる置換はジェミナルに位置するまたは互いに近接した相互に反応性のある置換基を有する化合物を提供せず;ここでその置換は反応混合物から有用な純度への単離に耐え抜くほどに十分に頑強な化合物を提供する。
【0050】
部分の任意選択の置換(例として「置換されていてもよい」)が記載される場合、その用語は、置換基が存在するならば、指定された基質について列挙された置換基のうちの1または複数が、通常その位置を占めているデフォルトの置換基により通常占められている結合位置において基質上に存在することができることを意味する。例えば、アルキル部分の炭素原子上のデフォルトの置換基は水素原子であり、任意選択の置換基がデフォルトの置換基を置き換えることができる。
【0051】
本明細書中で用いられるように、特に指定がないかぎり、部分を記述するために用いられる以下の用語は、本発明の化合物の構造表記のうちの可変部の完全な定義を含むものであろうと、本発明の化合物群の構造表記のうちの可変部に付加された置換基の完全な定義を含むものであろうと以下の意味を持ち、特に指定がないかぎり、各々の用語(すなわち、部分または置換基)の定義は、その用語が個々にまたは別の用語の構成要素として用いられるときに当てはまり(例として、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部について同じである);部分は、構造、活字表記または化学用語により、意味の区別を何ら意図することなく、本明細書中に同等に記載されており、例えば「アシル」置換基は、用語「アシル」により、活字表記「R’−(C=O)−」もしくは「R’−C(O)−」により、または構造表記:
【化9】
【0052】
により、等しく、含意される区別なく、これらの表記のいずれかまたは全てを用いて本明細書中に同等に記載され得る;
「アルキル」(他の部分のアルキル部、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などを包含する)は、約20個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素部分を意味する(例えば「C1−20アルキル」の名称は、1から20個までの炭素原子の脂肪族炭化水素部分を指し示す)。いくつかの実施形態において、アルキルは、より短い鎖、例えば1から8個までの炭素原子のアルキル部分が考えられるという表示により用語が修飾されないかぎり、また本明細書中で「C1−8−アルキル」とも呼ばれ得ないかぎり、好ましくは約10個までの炭素原子を含む。用語「アルキル」は、「直鎖状」、「分岐鎖状」または「環状」によりさらに定義される。用語「アルキル」が2つのハイフンを伴って指し示される場合(すなわち「−アルキル−」)、これは、アルキル部分がそのいずれかの末端上で置換基と連結されるように、アルキル部分が結合することを指し示し、例えば「−アルキル−Cl」は、他末端上にアルキルが結合した部分に塩素置換基が連結されたアルキル部分を指し示す。
【0053】
用語「直鎖アルキル」は、他の置換基が炭化水素鎖上のC−H結合を置き換えてもよいが、それに付加された脂肪族炭化水素の「枝」がない炭化水素鎖を含むアルキル部分を包含する。直鎖アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル−、エチル−、n−プロピル−、n−ブチル−、n−ペンチル−またはn−ヘキシル−が挙げられる。
【0054】
用語「分岐鎖アルキル」は、最大指定数までの炭素原子の炭化水素主鎖を含む部分であって、炭化水素主鎖を構成するが終わりにくるものではない炭素原子のうちの1または複数に低級アルキル鎖が付加されたものである。分岐鎖アルキル部分は、それゆえ、主鎖の中に少なくとも3個の炭素原子を含む。分岐鎖アルキル部分の例としては、限定されるものではないが、t−ブチル−、ネオペンチル−または2−メチル−4−エチル−ヘキシル−が挙げられる。
【0055】
用語「環状アルキル」(同等に「シクロアルキル」)は、少なくとも3個の炭素原子(単環式部分を提供するために必要な最少数)から、一般に単環式部分について8個であり、二環部分について10個である最大数までの指定された炭素原子を含む単環または二環の環状脂肪族部分を形成する炭化水素主鎖を持つ部分を意味する。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。用語 環状アルキル(同等に「シクロアルキル」)としてはまた、置換されていてもよい、20個までの炭素原子を含む非芳香族の縮合多環式環系を包含する。好適な多環式シクロアルキルは、例えば、限定されるものではないが:1−デカリン;ノルボルニル;頑固に(adamantly)などである;
用語「低級環状アルキル」は、6個未満の炭素原子を含むシクロアルキル、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する;
ここで用いられるように、用語「ジェミナルシクロアルキル」は、環炭素のうちの1つが少なくとも1つのメチレン基および2つの結合を介して結合することでその分子の2つの部の間に「輪」を形成するシクロアルキル部分を意味し、構造:
【化10】
【0056】
であって、ここでmまたはnのうちの少なくとも1つは1であり、m+nの合計は4以下である構造を、例えば、限定されるものではないが:
【化11】
【0057】
を与える。
【0058】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されているとき、これは、アルキル部分基の中の1または複数のC−H結合が、部分の定義において呼び出されるアルキル基質に結合する置換基によって置換されているまたは置換されていてもよいことを意味する。
【0059】
「低級アルキル」は、6個までの炭素原子を含む直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル部分を意味し;好適な低級アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる;
ヘテロシクロアルキル−は、3から10個の環原子、好ましくは5から10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで環系の中の原子のうちの1または複数は炭素以外の元素、例えば窒素(例としてピペリジル−またはピロリジニル)、酸素(例としてフラニルおよびテトラヒドロピラニル)または硫黄(例としてテトラヒドロチオフェネイル(tetrahydrothiopheneyl)およびテトラヒドロチオピラニル)であり;およびここでヘテロ原子は単独であることも組み合わせることもでき、ただし、この部分は環系の中に存在する隣接した酸素および/または硫黄原子を含有せず、例えば:
【化12】
【0060】
である。
【0061】
構造式が構造の中央で終わっている結合線、例えば以下の表記:
【化13】
【0062】
を用いて部分と基質との間の結合を表す場合、ナンバリングされているか否かにかかわらず、この構造は、特に定義されないかぎり、利用可能な環原子、例えば、この例の部分のうちのナンバリングされた原子のうちのいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す;
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し;好ましいハロゲンは、この用語が用いられるところで特に指定がないかぎり、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、典型的に水素原子により占められるアルキル部分上の結合位置のうちの1または複数が代わりにハロ基により占められている、上に定義されるとおりであるアルキルを意味し、ペルハロアルキル(または「完全にハロゲン化された」アルキル)は、アルキル置換基を基質に結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンにより占められていることを意味し、例えば、アルキルがメチルであるように選択される場合、用語ペルフルオロアルキルは、−CFを意味する;ならびに
結合配列は、部分が文中で表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を指し示し、−アルキル−Xは、アルキル基が「X」置換基を基質に結合させることを指し示し、構造表記中で、結合配列は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば:
【化14】
【0063】
は、メチルフェニル部分がメチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを指し示し、一方、波線で終わっており、それが結合している原子についての何らの特定の指示なく構造内に描かれている結合表記は、上の例中に記載されるように結合のために利用可能な部分中の原子のいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す。
【0064】
本明細書中の文章、スキーム、例、構造式および任意の表における満たされていない原子価は、原子価を満たすために十分な数の水素原子(1または複数)を持つものと想定される。
【0065】
本発明の1または複数の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。それゆえに、例えば、M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601−611(2004)は、酢酸エチル中での、同様に水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。水和物(ここで溶媒は、水または水系である)などを包含する溶媒和物および半溶媒和物(hemisolvate)の同様の調製は、E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);およびA.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603−604(2001)により記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(例えば有機溶媒、水性溶媒、水またはそれらのうち2つもしくはそれより多くのものの混合物)中に外界温度より高い温度で溶解すること、および貧溶媒の存在下または非存在下で十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成させ、この結晶を次いで標準的な方法により単離することを伴う。分析技術、例えばI.R.分光法などは、溶媒和物(または結晶形内に水が取り込まれている場合は水和物)としての結晶中の溶媒(水を包含する)の存在を示す。
【0066】
本発明はまた、通例的な技術により得られる単離および精製された形態の本発明の化合物を包含する。式Aの化合物ならびに式Aの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明の中に包含されることが意図される。本発明の一定の化合物は、異なる異性体(例としてエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体)の形態で存在し得る。本発明の化合物は、全てのその異性体形態を包含し、純粋な形態であるものもラセミ混合物を包含する2つまたはそれより多くのものの混ぜ物であるものも包含する。
【0067】
同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する任意の互変異性形態の化合物の構造表記を表すことは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。
【0068】
同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する任意の互変異性形態の化合物の構造表記を表すことは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。したがって、本発明の化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプロドラッグは、異なる互変異性形態で存在し得る場合、またはかかる形態間で平衡で存在し得る場合、全てのかかる形態の化合物は本発明により包含され、本発明の範囲内に含まれる。かかる互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン/エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分:
【化15】
【0069】
などが挙げられる。
【0070】
とりわけ、本明細書中で構造図Aにより表されるそれらの構造の部分を持って表される本発明の化合物は、互変異性形態B:
【化16】
【0071】
も包含するものと考えられ、ここで(S1)nはアリール環上の1から5個の置換基であり、それゆえに、互変異性が可能なあらゆる構造図表記は、それによって表される構造の範囲内にある全ての互変異性形態を包含することが意図される。
【0072】
塩基性の特性を持つ孤立した電子対、例えば構造中の酸素および窒素原子は、遊離塩基形態または酸性の特性を持つカチオンに配位したもののいずれかとして図示され得る。いずれかの構造表記が表される場合、これは、下の例構造AおよびB:
【化17】
【0073】
中に示されるように、両方の形態を考えるものである。
【0074】
本発明の化合物(本発明の化合物の塩および溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグを包含する)の全ての立体異性体、例えば本発明の化合物中に存在する不斉炭素のために存在し得るものなど、ならびにエナンチオマー形態(不斉炭素の非存在下であっても存在し得るもの)、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を包含する立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または2つもしくはそれより多い立体異性体の混ぜ物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるように、SまたはR配置を持つことができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。
【0075】
ジアステレオマー混合物が、それらの物理化学的差異に基づいて、公知の方法により、例えばキラルクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる場合、化合物の単純な構造表記は化合物の全てのジアステレオマーを考えるものである。公知であるように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物(例としてキラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど)を使った反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個別に単離されたジアステレオマーを対応する精製されたエナンチオマーへと変換すること(例として加水分解すること)によっても分離され得る。
【0076】
用語が本明細書中で使用されるように、本発明の化合物の塩は、無機酸および/または有機酸を使って形成される酸性塩であろうと、無機塩基および/または有機塩基を使って形成される塩基性塩であろうと、例えば化合物が塩基性部分、例えば限定されるものではないが窒素原子、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば限定されるものではないが、カルボン酸との両方を含有する双性イオン性の特性を包含する形成される塩であろうと、本明細書中に記載される本発明の化合物の範囲内に包含される。塩基性の(または酸性の)薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成は、例えばS.Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1−19;P.Gould,International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201−217;Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New Yorkにより;The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.、そのウェブサイト上)中に;およびP.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp.330−331により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【0077】
本発明は、医薬製剤(薬学的に許容される塩)の調製における使用のために安全であると一般に認識される塩、および当該技術分野における通常の能力の範囲内で現在形成され得て、医薬製剤の調製における使用のために「安全であると一般に認識される」ものとして後に分類されるものを包含する全ての利用可能な塩を、本明細書中で「薬学的に許容される塩」と呼ばれるものと考える。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を包含するアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、2−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート(例えば本明細書中で言及されているものなど)、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート(トシレートとしても知られる)、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【0078】
薬学的に許容される塩基性塩の例としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基(例えば有機アミン)との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンを使って形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されてもよく、または、例えば低級アルキルハライド(例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキルスルフェート(例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩)、長鎖ハライド(例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物)などの剤を使って四級化されてもよい。
【0079】
一般的に、化合物の塩は本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のため、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。本発明書中で例示される化合物の多くは、それらが合成される手順からヒドロクロリド、ホルメートまたはトリフルオロアセテート塩の形態で単離される。本明細書中で実施例、例えばEx 1−05中に記載されるように、かかる塩は、適切な塩基性溶液を用いた適切な媒体からの溶出、その後の適切な極性のカラムに対するクロマトグラフィー分離により、化合物の遊離塩基形態へと容易に変換され得る。
【0080】
化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。それゆえに、化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である精製プロセス(1または複数)から得られた後の、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性を明らかにするのに十分な純度の前記化合物の物理的状態をいう。
【0081】
「保護された」と呼ばれる化合物中の官能基は、その基が、その化合物が反応に供されるときに保護された部位において望まれない副反応を妨げるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、標準的な教科書、例えばT.W.Greene et al,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley,New Yorkへ参照されるように公知である。
【0082】
変数(例としてアリール、シクロアルキル、RXYなど)が本発明の任意の部分または任意の化合物において1回より多く現れるとき、各々の出現についてその変数を定義する部分の選択は、その場所の変数の定義中で特に指定がない限り、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。
【0083】
本発明はまた、本明細書中に列挙されるものと構造的に同一であるが、化合物のその形態における統計的に有意なパーセンテージの1または複数の原子が天然において通常見出される最も大量にある同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子により置き換えられており、それゆえに本発明中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物内に優先的に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定されるものではないが:H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。他の同位体も公知の(know)手段により組み込まれ得ることが理解される。
【0084】
ある種の同位体標識された本発明の化合物(例としてH、11Cおよび14Cで標識されたもの)は、種々の公知の技術を用いた化合物および/または基質の組織分布アッセイにおいてとりわけ有用であるものと認識される。トリチウム(すなわちH)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製および検出の容易さのため、とりわけ好ましい。さらに、天然に大量にある同位体のより重い同位体での置換、例えばプロチウムの重水素(すなわちH)での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点(例として、インビボでの半減期の向上または必要用量の低減)を産出し得て、したがっていくつかの状況において好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、下の本明細書中の反応スキーム中および/もしくは実施例中に開示されるものに類似した手法に従うことにより、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることにより、またはかかる「標識」反応のために特異的に調製される、適切に調製された前駆体の本発明の化合物への周知の反応により調製することができる。かかる化合物もまた本発明中に包含される。
【0085】
本明細書中で用いられるように、用語「医薬組成物」は、少なくとも1つの薬学的活性化合物および少なくとも1つの賦形剤を含み、指定された量の指定された成分の組み合わせ、および指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物の両方を包含することが意図される。当業者により理解されるように、賦形剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の剤形への加工を補助する、任意の構成成分である。バルク組成物は、個々の投与単位に未だ形成されていない物質である。
【0086】
上で言及されるように、1つの態様において、本発明は、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるNav1.7ナトリウムチャネルの選択的遮断における使用に適した組成物を提供するものであり、この組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物(本明細書中で定義されるとおりであり、例えば1または複数の式Aの化合物またはその塩)および少なくとも1つの薬学的に許容される担体(下に記載されるもの)を含む。本発明の医薬製剤は、1つより多くの本発明の化合物、例えば2つまたは3つの本発明の化合物の組み合わせを含み得て、これらは各々、所望量の薬学的に許容される純粋な形態の化合物を製剤に加えることにより存在することが理解される。本発明の組成物は、1または複数の本発明の化合物に加えて、やはり薬理活性を持つ1または複数の付加的な化合物、例えば本明細書中で下に記載されるようなものを含み得ることが理解される。かかる製剤は、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛障害に関連する、または掻痒障害もしくは咳嗽障害に関連する疾患または症状のための処置、管理、寛解において、または治療の提供において利用性があると思われる。
【0087】
1つの態様において、本発明はまた、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および有効量の少なくとも1つの本発明の化合物(例として式Aの化合物またはその塩)に加えて、(i)オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト;(ii)カルシウムチャネルアンタゴニスト;(iii)NMDA受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;(iv)COX−2選択的阻害剤;(v)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);または(vi)パラセタモール(APAP、アセトアミノフェン)である有効量の少なくとも1つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0088】
本発明の組成物はバルク形態で使用され得る一方、大半の用途において、組成物は患者への投与に適した剤形中に組み込まれ、各々の剤形は、有効量の前記1または複数の式Aの化合物を含有する、ある量の選択された組成物を含むことが理解される。好適な剤形の例としては、限定されるものではないが:(i)静脈内(IV)注入に適合した剤形、例えばI.V.注入ポンプを用いた長期にわたるもの;(ii)筋肉内投与(IM)に適合した剤形、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液であって、延長された放出性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの;(iii)静脈内点滴投与(IV)に適合した剤形、例えばIV溶液もしくは生理食塩水IVバッグ内に注射される濃縮物としての、例えば溶液もしくは懸濁液;または(iv)皮下投与に適合した剤形が挙げられる。考えられ得る他の剤形としては、限定されるものではないが:(i)経口投与、例として液体、ゲル、粉末、固体または半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填または錠剤に打錠され、その放出性を改変する1もしくは複数のコーティング、例えば放出遅延を付与するコーティングを付加的に含み得るもの、または延長された放出性を持つ製剤;(ii)口腔の組織を介した投与に適合した剤形、例えば迅速溶解性錠剤、舐剤、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するのに適したニードルアレイ;(iii)鼻または上部呼吸腔の粘膜を介した投与に適合した剤形、例えば鼻または気道内での分散のための溶液、懸濁液またはエマルション製剤;(iv)経皮投与に適合した剤形、例えばパッチ、クリームまたはゲル;(v)皮内投与に適合した剤形、例えばマイクロニードルアレイ;ならびに(vi)直腸または膣の粘膜を介した送達に適合した剤形、例えば坐剤が挙げられる。
【0089】
本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製するため、一般に、本発明の化合物は、1または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。これらの賦形剤は、組成物に取扱いもしくは加工を容易にする性質を付与し、例えば、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤もしくはプレス補助剤であり、または例えば製剤を所望の投与経路に適合させ得る溶液安定剤もしくは乳化剤であり、これらは例えば筋肉内もしくは静脈内の投与経路もしくはIVを介した投与もしくは拡散ポンプ注入もしくは他の形態の非経口投与のための、または例えば消化管からの吸収を介した経口投与のための、または例えば粘着性皮膚「パッチ」もしくは頬側投与を介した経皮もしくは経粘膜投与のための製剤を提供する。これらの賦形剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。典型的に、製剤は約95パーセントまでの活性成分を含み得るが、より多くの量を有する製剤も調製され得る。
【0090】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であることができる。固体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させることができ、これらの例としては、限定されるものではないが、粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズが挙げられ、これらは例えば錠剤化、カプセル化または直接投与のために用いることができる。液体形態の調製物としては、限定されるものではないが、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられ、これらは例えば、排他的にではないが、静脈内投与(IV)、例えば、限定されるものではないが、IV点滴もしくは注入ポンプを介した投与、例えば延長された持続期間にわたって放出されるボーラスの筋肉内投与(IM)、直接的なIV注射のために意図される製剤、または皮下の投与経路に適合した製剤の調製において使用することができる。考えられ得る他の投与経路としては、鼻腔内投与、または他の粘膜への投与のためのものが挙げられる。様々な粘膜への投与のために調製される製剤はまた、それらをかかる投与に適合させる付加的な構成成分、例えば粘度調整剤を包含し得る。
【0091】
いくつかの実施形態において、IV投与、例えばIV点滴もしくは注入ポンプもしくは注射における使用に適した、または皮下の投与経路に適した組成物が好ましいが、本発明の組成物は、他の経路を介した投与のために製剤化され得る。例としては吸入を介したまたは鼻粘膜を介した投与に適したエアロゾル調製物が挙げられ、これは溶液および粉末形態の固体を包含し得て、これらは薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例として窒素と組み合わせ得る。また、使用直前に例えば経口または非経口投与のための懸濁液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調製物も包含される。かかる固体形態の例としては、限定されるものではないが、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤が挙げられる。
【0092】
例えば、本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達可能であり得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルションの形態を取ることもでき、当該技術分野で公知(know)である任意の経皮パッチ、例えば薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーのいずれかを組み込んだパッチといった単位剤形で提供することができることが理解される。
【0093】
上で言及される薬学的に許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、A.Gennaro(ed.),Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,(2000),Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD中に見出され得る。
【0094】
使用される実際の投薬量は、処置される患者の要件および症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のための適当な投薬レジメンの決定は、例えば標準的な文献中に記載されるように、例えば“Physicians’ Desk Reference”(PDR)、例として1996 edition(Medical Economics Company,Montvale,NJ 07645−1742,USA)、Physician’s Desk Reference,56th Edition,2002(Medical Economics company,Inc. Montvale,NJ 07645−1742による出版)またはPhysician’s Desk Reference,57th Edition,2003(Thompson PDR,Montvale,NJ 07645−1742による出版)中に記載されるように当該技術分野におけるスキルの範囲内であり;これらの開示はそれらへの参照により本明細書中に組み込まれる。便宜上、1日の総投薬量を分けて、必要に応じてその日のなかで少しずつ投与してもよく、連続的に送達してもよい。
【0095】
別の実施形態において、本発明は、Nav1.7チャネル活性の特異的阻害により処置、管理、予防、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供するものと思われる。いくつかの例は、疼痛症状、掻痒症状および咳嗽症状である。疼痛症状の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、がんおよび化学療法に関連した疼痛、HIVに関連した疼痛およびHIV処置誘導性神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症(erythromyelalgia)、発作性高度疼痛症、小径線維神経障害、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群(神経系のあらゆるレベルにおいて実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされるもの)、手術後疼痛症候群(例として乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛))、骨関節疼痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、筋膜痛(筋損傷、線維筋痛症)、周術期疼痛(一般外科手術、婦人科)、慢性疼痛、月経困難症(dysmennorhea)、狭心症に関連した疼痛、様々な起源の炎症性疼痛(例として骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風)、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作により引き起こされる他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連の神経痛 急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛の痛み(migraine headache)、頭痛の痛み(headache pain)、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼および神経腫疼痛、掻痒症状ならびに咳嗽症状が挙げられる。
【0096】
疼痛傷害の処置が望まれるいくつかの実施形態において、好ましくは障害は急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害であり、より好ましくは急性疼痛障害である。
【0097】
当業者は、少なくとも1つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに応じて変えることができることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与することができる。
【0098】
本発明によると、Na1.7チャネル活性を阻害することによる処置を受け入れられる疾患状態、例えば上で言及される症状または疾患状態のうちの1または複数の処置、緩和、寛解または管理は、その必要がある患者に、有効量の、1または複数の、本明細書中に定義される本発明の化合物、例えば式Aの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上で言及されるように、本発明の化合物は医薬組成物中に存在することが好ましい。
【0099】
一般的に、どのような形態で投与されるのであれ、投与される剤形はある量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩を含有し、これは、最少の治療的有効血清レベルを満たすまたはこれを超える治療的有効血清レベルの化合物を、処置が投与される期間を通して継続的に提供する。上で言及されるように、本発明の組成物は、処置を提供する過程において付加的に必要とされ得ることから、付加的な薬学的活性構成成分を組み込むことができ、または他の薬学的活性組成物と共に同時に、同時期にまたは逐次的に投与することができる。
【0100】
1つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、例えば式Aの化合物、および(i)オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト;(ii)カルシウムチャネルアンタゴニスト;(iii)NMDA受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト;(iv)COX−2選択的阻害剤;(v)NSAID(非ステロイド性抗炎症薬);または(vi)パラセタモール(APAP、アセトアミノフェン)である有効量の少なくとも1つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0101】
当業者は、少なくとも1つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに応じて変えることができることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与することができる。
【0102】
上で言及されるように、本発明は、式A
【化18】
【0103】
の構造を持つ、Na1.7ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つと思われる化合物またはその塩であって、ここでR、R、QおよびXは本明細書中に定義される、前記化合物またはその塩を提供する。
【0104】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式AI:
【化19】
【0105】
の化合物であり、ここで:
は、−H、−Fまたは−CHであり、いくつかの実施形態において、好ましくは−Hであり;および
は:
(i)4個までの炭素原子のアルキルであって、そのうちの1個の炭素上で、炭素原子および1個の窒素原子を含む6員までのヘテロシクロアルキルで置換されている前記アルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは:
【化20】
【0106】
であり;または
(ii)式
【化21】
【0107】
の部分である。
【0108】
いくつかの実施形態において、式AIの化合物中のQは:
【化22】
【0109】
であることが好ましい。
【0110】
いくつかの実施形態において、式AIの化合物中のQは:
【化23】
【0111】
であることが好ましい。
【0112】
いくつかの実施形態において、式AIの化合物中のQは:
【化24】
【0113】
であることが好ましく、ここでR5aのうちの1つはNHであり、残りは−Hである。
【0114】
いくつかの実施形態において、式AIの化合物中のQは:
【化25】
【0115】
であることが好ましく、ここで
は、6個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはジェミナルシクロアルキル部分であり;および
は、単一の置換基として存在してもよく、4個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、これは1または複数のその炭素原子上で−CFで置き換えられていてもよい。
【0116】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式AII:
【化26】
【0117】
の化合物であり、ここでQは:
(i)4個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくはシクロアルキルであって、そのうちの1個の炭素上で、炭素原子および1個の窒素原子を含む6員までのヘテロシクロアルキル部分で置換されている前記アルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは:
【化27】
【0118】
であり;
(ii)そのうちの1個の炭素上で−NHで置換されている、5個までの炭素原子のアルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは:
【化28】
【0119】
であり;または
(iii)置換されていない環炭素原子を介して結合した6個までの炭素原子のシクロアルキルであって、ここでそのうちの1個の環炭素原子は−NHで置換されており、いくつかの実施形態において、Rは、好ましくは:
【化29】
【0120】
であり;または
(iv)式:
【化30】
【0121】
の部分である。
【0122】
以下の例において、例示される化合物またはその塩のうちのある種のものは、純粋なエナンチオマーとして調製され、またはエナンチオピュアな前駆体から調製され、または合成後にキラル分離方法、例えばキラルクロマトグラフィーを用いて単離される。キラル化合物の単離後、単離された化合物の絶対立体化学は、例ごとに決定されなかった。したがって、純粋な異性体が調製されたがその絶対配置が確認されていない場合、純粋形態で単離されたエナンチオマーは、以下の慣習により指定される。
【0123】
文中に特に指示がないかぎり、存在する場合、例の化合物の異性体は分離されなかった。文中に特に指示がないかぎり、特定の異性体を過剰に含有する画分、例えば光学異性体を過剰に含有する画分に異性体が分離された場合、この分離は例えば超臨界流体クロマトグラフィーにより達成され得て、分離された異性体の絶対立体化学は特に指示がないかぎり決定されなかった。
【0124】
例中に出現する反応スキームが1または複数の立体中心を持つ化合物を使用する場合、立体中心は、下で化合物Def−1のイラスト中に示されるようにアスタリスクで指し示される。
【化31】
【0125】
したがって、Def−1は、以下の異性体の対からなる:(i)Trans異性体((2R,7aS)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン(化合物ABC−1)および((2S,7aR)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン(化合物ABC−2);ならびに(ii)Cis異性体((2R,7aR)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン(化合物ABC−3)および((2S,7aS)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン(化合物ABC−4)。
【化32】
【0126】
化合物が調製されて純粋なエナンチオマーに分離されるとき、化合物の各エナンチオマーの絶対配置を決定しなくても、生成物は、両方のエナンチオマー名称を用いた標題中で同定され、例としてABC−1およびABC−2が調製されて純粋なエナンチオマーに分離される場合、標題は「((2R,7aS)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミンおよび((2S,7aR)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミンの調製と示される。エナンチオマーの化合物が調製されるいくつかの例において、(Cis)または(Trans)の指定は、2つの立体異性体中に存在する立体中心の関係(realationship)を明らかにするために名称に付けられ得る。理解されるように、実験的調製中の各生成物の「ABC−エナンチオマーA」または「ABC−エナンチオマーB」としての同定は、何らかの立体特異的名称を有する調製され単離されたエナンチオマーの集合ではなく、両方の前記エナンチオマーが調製され、いずれかの化合物の絶対配置を決定することなく向上したエナンチオ純度で単離され、このようにして調製されただけである。
【0127】
エナンチオマーの化合物が純粋なエナンチオマーとして調製されるがその絶対配置が決定されない場合、それらは構造表記中にキラル炭素(複数可)を指し示すアスタリスクを持つ構造として報告され、その化合物の名称は立体化学を代わりに参照し、例えばABC−3およびABC−4が調製され分離された場合、化合物は、以下の構造:
【化33】
【0128】
を使って報告され、一方は「((2R,7aRまたは2S,7aS)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン」(例として、この例中のABC−エナンチオマーA)と命名され、他方は「((2S,7aSまたは2R,7aR)−2−メチルヘキサヒドロ−1H−ピロリジン−7a−イル)メタンアミン」(例として、この例中のABC−エナンチオマーB)と命名される。化合物が別々の例番号として報告されるいくつかの例において、関連したデータは、「エナンチオマーA」または「エナンチオマーB」への参照よりも例番号により報告される。
【0129】
当業者は、少なくとも1つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは、本明細書中に記載されるように、患者のニーズに応じて変わり得ることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与され得る。
【0130】
以下の例は本発明の化合物をさらに説明するために表されるが、上で表される一般式を参照して、本発明をこれらの具体的に例示される化合物に限定するものとしてそれらを表すものではない。
【0131】
[実施例]
本発明の化合物の調製の例は次に示される。各々の実施例において、調製された化合物の同定は、種々の技術により確認された。全ての場合、化合物はLC/MSまたはHPLCにより分析した。
【0132】
多くの例において、化合物の単離はクロマトグラフィー技術により達成され、これは化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩またはギ酸塩の単離をもたらす。化合物の遊離塩基は、かかる塩形態から、例えば以下のスキーム中に示されるような通常の技術により調製され得ることが理解される。
【化34】
【0133】
一定分量の塩を好適な量の好適な溶媒中に、例えば500mgの塩を10mLのメタノール(MeOH)中に溶解する。溶液を好適な基材、例えばDiscovery DSC−SCX(シリカ支持体上に重合体的に結合したベンゼンスルホン酸基)の10gプラグの上にロードする。基材を好適な溶媒で、化合物を吸着したプラグに対して、例えば好適な量のMeOHで溶出し、その後にプラグを好適な塩基、例えばMeOH中2N NHで溶出する。溶出液を回収し、これを濃縮することで固形物質を析出させる。
【0134】
このようにして得た固形物を好適な極性溶媒、例えば水/DMSO中に再溶解し、溶液を好適な極性のカラム、例えば275gのC18カラム上にロードする。ロードしたカラムを水中0〜100%のアセトニトリル(AcCN)で溶出し、遊離塩基化合物を含有する画分を回収する。回収した画分を凍結乾燥することで、固形の遊離塩基形態の化合物を単離する。
【0135】
利用する場合は、Prep HPLCを、Phenomenexd Synergi C18、100mm×21.2mm×5ミクロンのカラムを備えたGilson 281上で行った。条件は流速25mL/分を包含し、0.1% v/v TFAを含む0〜40%のアセトニトリル/水 溶出液で溶出した。
【0136】
LC/MS測定は、A:水中0.1%トリフルオロ酢酸およびB:アセトニトリルを含有する移動相を95:5(A:B)から0:100(A:B)まで3.6分かけて、および0:100(A:B)で0.4分間のグラジエントで流速1.4mL/分で用いたAgilent YMC J’Sphere H−80(3×50mm) 5μmカラム、254および220nmにおけるUV検出ならびにAgilent 1100四重極質量分析計、またはA:水中0.0375%トリフルオロ酢酸およびB:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸を含有する移動相を90:10(A:B)で0.4分間、90:10から0:100(A:B)まで3分かけて、および10:90(A:B)で0.6分間のグラジエントで流速0.8mL/分で用いたAgilent TC−C18(2.1×50mm) 5μmカラム、254および220nmにおけるUV検出ならびにAgilent 6110四重極質量分析計のいずれかを用いた。
【0137】
いくつかの化合物について、化合物の同定をプロトンNMRおよび高分解能MSにより確認した。プロトンNMRは、特に指定がないかぎり、Varian 400 ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400−5またはNalorac IDG 400−5のいずれかのプローブを備えたVarian Unity−Inova 400MHz NMR分光計を用いて標準的な分析技術に従って取得し、スペクトル分析の結果が報告される。
【0138】
高分解能精密質量測定値は、Bruker Daltonics 7T フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴(FTICR)質量分析計の使用により取得した。試料をアセトニトリル:水:酢酸(50:50:0.1%v/v)中に溶解し、エレクトロスプレーイオン化(ESI)の使用によりイオン化し、[M+H]+および/または[M+Na]+を生じさせた。外部較正は、ポリプロピレングリコールのオリゴマー(PPG、平均分子量1000Da)を使って達成された。
【0139】
実施例のセクションの全体を通じて、以下の略語を様々な試薬、置換基および溶媒を指し示すために用いた:AcCN=アセトニトリル;AcOH=酢酸;Boc=tert−ブトキシカルボニル;BocO=ジ−tert−ブチルカーボネート;Bn=ベンジル;DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン;DAST=ジエチルアミノサルファトリフルオリド;DCE=ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート;DIPEA=ジイソプロピルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMB(2,4−ジメトキシベンジル−);DMF=ジメチルホルムアミド;DMP=デス・マーチン・ペルヨージナン;DMS=ジメチルスルフィド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;Fmoc=フルオレニルオキシカルボニル;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド−ヘキサフルオロリン酸;Hex=ヘキサン類;HMPA=ヘキサメチルホスホルアミド;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;IPA=イソプロピルアルコール;LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LG=脱離基;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeOH=メタノール;LRMS=低分解能質量分析???;MOM=メトキシメチル;MOMCl=メチルクロロメチルエーテル;MsCl=メタンスルホニルクロリド;NMP=N−メチルピロリドン;Pd/C=パラジウム炭素;Pd(dba)=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);PE=石油エーテル;PG=保護基;PMP=パラ−メトキシベンジル;PMBCl=パラ−メトキシベンジルクロリド;Prep−TLC=分取薄層クロマトグラフィー;Py=ピリジン;Selectfluor=1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレート;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;TBS=tert−ブチルジメチルシリル;TBS−Cl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=トリフルオロ酢酸無水物;TsOH=パラ−トルエンスルホン酸;UV=紫外線;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
【0140】
一般的に、本発明の化合物は、スキームA〜D中に概説される方法により調製することができる。A−1中の脱離基(LG、例えば、限定されるものではないがFなど)のアミンでの置き換えは、A−2のような化合物を提供し、これのPGを次いで脱保護することで化合物A−3を産出することができる(PG=保護基、例えば、限定されるものではないがBoc、DMB、PMB、MOMなど、またはHとして保護されていない)。
【0141】
スキームA
【化35】
【0142】
加えて、例えばA−3などの化合物であって、R上にアミン官能基を保有する前記化合物、例えばB−1などを、アルデヒドB−2との還元性アミノ化反応、その後のPG(PG=保護基、例えば、限定されるものではないがBoc、DMB、PMB、MOMなど、またはHとして保護されていない)の脱保護において用いることで、最終化合物B−3を生産することができる。
【0143】
スキームB
【化36】
【0144】
加えて、アミン官能基を有する化合物、例えばB−1などを、酸C−1とのカップリング反応を受けさせることで、例えばC−2などの化合物を産出することができる。化合物C−2を次いで還元し、PG(PG=保護基、例えば、限定されるものではないがBoc、DMB、PMB、MOMなど、またはHとして保護されていない)を除去することで、最終化合物C−3を産出することができる。
【0145】
スキームC
【化37】
【0146】
最後に、例えばA−3などの化合物であって、R上にアルデヒド官能基を保有する前記化合物、例えばD−1などを、アミンD−2との還元性アミノ化反応、その後のPG(PG=保護基、例えば、限定されるものではないがBoc、DMB、PMB、MOMなど、またはHとして保護されていない)の脱保護を受けさせることで、最終化合物D−3を生産することができる。
【0147】
スキームD
【化38】
【0148】
実施例1:5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(Ex1−04)
スキーム1
【化39】
【0149】
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−((4,4−ジメトキシブチル)アミノ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1−1)
室温のDMF(31ml)中の中間体1(5.00g、10.8mmol)の溶液に、4−アミノブチルアルデヒドジメチルアセタール(1.81g、13.6mmol)およびEtN(4.54ml、32.5mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を10% NaCl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出物を10% NaCl水溶液(2×)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物を次いでiscoシリカゲルクロマトグラフィー(120g RediSep Rfシリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製することで、所望の生成物を泡状物として与えた。LRMS m/z(M+H) 測定値574.1、計算値574.1。
【0150】
5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−オキソブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(1−2)
室温のTHF(100ml)中の1−1(5.75g、10.02mmol)の溶液に、2N HCl(50.1ml、100mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物を次いでiscoシリカゲルクロマトグラフィー(120g RediSep Rfシリカゲルカラム、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン類)により精製することで、所望の生成物を固形物として与えた。LRMS m/z(M+H) 測定値378.0、計算値378.0。
【0151】
(S)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−((ピペリジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(Ex 1−04)
CHCl(1.3mL)中の1−2(100mg、0.265mmol)の溶液に、tert−ブチル (S)−2−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.29mmol)、NaSO(500mg、3.5mmol)および酢酸(30μL、0.53mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。結果として得られた溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(112mg、0.53mmol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。固形物をシリンジフィルターを通してろ過し、TFA(0.6mL)を有機物に加えた。混合物を室温で追加で30分間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を次いでprep−HPLCにより精製することで、5−クロロ−2−フルオロ−4−[(4−{[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミノ}ブチル)アミノ]−N−1,3−チアゾール−2−イル−ベンゼン−スルホンアミドとしても知られる標題の化合物を与えた。H NMR(499MHz,d−DMSO):δ7.59(d,J=7.1Hz,1H);7.27(d,J=4.7Hz,1H);6.83(d,J=4.7Hz,1H);6.67(d,J=12.8Hz,1H);6.46(s,1H);3.30−2.85(m,7H),2.55(m,2H),1.92(m,1H),1.74(m,3H),1.65−1.39(m,8H)。LRMS m/z(M+H) 測定値476.1、計算値476.1。
【0152】
以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【0153】
表I
【表1】
【0154】
塩として調製される本発明の化合物は、遊離塩基形態に変換することができ、例えば下に実施例Ex 1−05のTFA塩形態の調製およびそれからの遊離塩基形態の調製が示される:
【化40】
【0155】
室温のTHF(4.75ml)およびAcOH(0.5ml)中4−((4−アミノブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.53mmol)の溶液に、(R)−tert−ブチル 2−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(135mg、0.53mmol)を加えた。30分後、MP−シアノボルヒドリド(cyanoborhydride)樹脂(230mg、0.53mmol)を加えた。反応物を次いで室温で12時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。反応物を次いでDCM(0.5ml)中に再溶解し、TFA(0.5ml、6.5mmol)を加え、反応物を室温で20分間撹拌し、真空中で濃縮し、HPLC精製(30cm×150cm C18、30分の0〜95%アセトニトリル−水 グラジエント、0.05% TFAを加えたもの)を用いてクロマトグラフィーを行った。5gのSCXカラム(MeOH中2N NH3で溶出)を用いて遊離塩基化することで、50mgの4−[(2−ブロモ−3−クロロ−フェニル)メトキシ]−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2,5−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを生じた。LCMS[M+H]+=476.6。H NMR δ(ppm)(DMSO−d6):7.55(d,J=7.2Hz,1H);7.02(s,1H);6.52(m,2H);3.16(s,3H);2.92(s,2H);2.73−2.77(m,2H);2.60−2.66(m,2H);1.71(br s,2H);1.38−1.54(m,6H);1.24(br s,2H)。
【0156】
実施例4:(RまたはS) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン(4−5 エナンチオマーA)および(SまたはR)−N1−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N4−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン(Ex 4−05 エナンチオマーB)
スキーム4
【化41】
【0157】
(RおよびS)−N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン(4−1)の調製
DMF(30mL)中ペンタ−4−エン−1−アミン塩酸塩(1.0g、8.2mmol)、中間体1(4.2g、9.0mmol)およびEtN(5.7ml、41mmol)の混合物を、50℃、N下で16時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1)により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。H NMR(CDCl,400MHz) δ7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),6.42−6.34(m,2H),6.29(d,J=12.4Hz,1H),5.90−5.77(m,1H),5.31(s,1H),5.14−5.03(m,2H),4.93(br.s.,1H),3.76(d,J=1.6Hz,6H),3.23−3.15(m,2H),2.19(q,J=7.2Hz,2H),1.78(q,J=7.2Hz,2H)。LRMS m/z(M+H) 測定値526.1、計算値526.1。
【0158】
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((4−オキソペンチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(4−2)
DMF(20mL)および水(2mL)中4−1(1.2g、2.3mmol)、塩化銅(I)(1.1g、11mmol)および塩化パラジウム(II)(0.16g、0.91mmol)の混合物を、15℃、O下で16時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。H NMR(CDCl,400MHz) δ7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=3.6Hz,1H),6.38−6.27(m,3H),5.17(s,2H),3.74(s,6H),3.20−3.11(m,2H),2.58(t,J=6.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.93(q,J=6.8Hz,2H)。LRMS m/z(M+H) 測定値542.1、計算値542.1。
【0159】
(S)−tert−ブチル 2−((((RおよびS)−5−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(4−3)
MeOH(20mL)中(S)−tert−ブチル 2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.74g、3.7mmol)、4−2(1.0g、1.8mmol)およびNaBHCN(0.58g、9.2mmol)の混合物を、15℃で2時間、および50℃、N2下で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。H NMR(CDCl,400MHz) δ7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.19(d,J=3.6Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=13.2Hz,1H),6.36(d,J=2.0,8.0Hz,1H),6.35(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),5.09(s,2H),4.06−3.95(m,1H),3.78−3.69(m,6H),3.47(d,J=6.4Hz,1H),3.23−3.01(m,3H),2.21−2.12(m,1H),1.97−1.56(m,9H),1.43(d,J=11.2Hz,9H),1.35−1.26(m,4H)。LRMS m/z(M+H) 測定値726.2、計算値726.3。
【0160】
(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)((RまたはS)−5−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(4−4 エナンチオマーA)および(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)((SまたはR)−5−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ペンタン−2−イル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(4−4 エナンチオマーB)
DCM(20mL)中4−3(500mg、0.67mmol)、(Boc)O(0.64mL、2.8mmol)およびEtN(0.48mL、3.4mmol)の混合物を、15℃、N下で16時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNHCl水溶液で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をprep−TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製することで4−4を油状物として与え、次いで混合物をSFC(Chiralpak AD−H 250×4.6mm I.D.,5um 移動相:5%から40%までのCO中イソプロパノール(0.05% DEA)、流速:2.35mL/分、波長:220nm)により分割することで、より早く溶出するピーク(4−4 エナンチオマーA)を固形物として、より遅く溶出するピーク(4−4 エナンチオマーB)を固形物として与えた。H NMR(CDCl,400MHz) δ7.73(br.s.,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),6.96(br.s.,1H),6.40−6.35(m,2H),6.30(d,J=11.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.88(br.s.,1H),3.79−3.74(m,6H),3.50(br.s.,3H),3.34(d,J=16.4Hz,3H),3.20(br.s.,4H),2.00−1.78(m,5H),2.00−1.66(m,1H),1.46(s,18H)。LRMS m/z(M+H) 測定値826.2、計算値826.3。
【0161】
(RまたはS) N−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン(4−5 エナンチオマーA)および(SまたはR)−N1−(2−クロロ−5−フルオロ−4−((チアゾール−2−イルメチル)スルホニル)フェニル)−N4−((S)−ピロリジン−2−イルメチル)ペンタン−1,4−ジアミン(4−5 エナンチオマーB)
DCM(2mL)およびTFA(1mL)中4−4 エナンチオマーA(100mg、0.12mmol)の混合物を、15℃、N下で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗精製の生成物をprep−HPLCにより精製することで4−5 エナンチオマーAを固形物として与えた。H NMR(CDOD,400MHz) δ7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=4.8Hz,1H),6.70(d,J=4.8Hz,1H),6.52(d,J=12.4Hz,1H),3.85(br.s.,1H),3.47−3.28(m,6H),3.26−3.19(m,1H),2.35−2.25(m,1H),2.15−1.97(m,2H),1.91−1.59(m,5H),1.32(d,J=6.4Hz,3H)。LRMS m/z(M+H) 測定値476.1、計算値476.1。
【0162】
4−5 エナンチオマーBを、上で報告した4−5 エナンチオマーAのそれと同様の手法を用いて4−4 エナンチオマーBから調製した。H NMR(CDOD,400MHz) δ7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=4.8Hz,1H),6.70(d,J=4.4Hz,1H),6.52(d,J=12.8Hz,1H),3.90−3.80(m,1H),3.50−3.29(m,5H),3.25(br.s.,1H),2.35−2.25(m,1H),2.14−1.98(m,2H),1.91−1.58(m,5H),1.33(d,J=6.8Hz,3H)。LRMS m/z(M+H) 測定値476.1、計算値476.1。
【0163】
実施例5:4−((4−((アゼチジン−3−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(5−3)
スキーム5
【化42】
【0164】
tert−ブチル (4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(5−1)の調製
NMP(21mL)中の中間体−1(2.0g、4.3mmol)およびtert−ブチル (4−アミノブチル)カルバメート(0.90g、4.8mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(2.3mL、13mmol)を25℃で加えた。混合物を70℃で、密封チューブ内で12時間撹拌した。混合物を次いでprep−HPLCにより精製することで所望の生成物を油状物として与えた。LRMS m/z(M+H) 測定値629.6、計算値629.2。
【0165】
4−((4−アミノブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(5−2)
DCM(32mL)中5−1(2.0g、3.2mmol)の溶液に、TFA(0.7mL、9.5mmol)を25℃で加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、MeOH中に懸濁し、SCX(50g、MeOH中2N NHで溶出)により精製することで、所望の生成物を固形物として与えた。H NMR(500MHz,DMSO):δ7.55(d,J=7.2Hz,1H);6.95(d,J=3.9Hz,1H);6.52(s,1H);6.50(s,1H);6.46(d,J=3.9Hz,1H);6.01(s,1H);3.18(m,2H);2.79(m,2H);1.54(m,4H)。LRMS m/z(M+H) 測定値379.5、計算値379.0。
【0166】
4−((4−((アゼチジン−3−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(5−3)
THF(4.8mL)およびAcOH(0.5mL)中5−2(0.20g、0.53mmol)の溶液に、tert−ブチル 3−ホルミルアゼチジン−1−カルボキシレート(0.11g、0.58mmol)を加え、反応物を30分間撹拌し、その後にMP−シアノ水素化ホウ素(1.5mmol)を加えた。反応物を追加で12時間撹拌し、ろ過し、濃縮し、1:1 DCM:TFA(5mL)中に溶かし、追加で30分間撹拌し、濃縮した。混合物を次いでprep−HPLCにより精製することで所望の生成物を油状物として与えた。H NMR(499MHz,DMSO):δ7.54(d,J=7.2Hz,1H);6.97(d,J=4.0Hz,1H);6.48−6.50(m,2H);6.01(s,1H);3.89(t,J=9.0Hz,2H);3.64(d,J=9.0Hz,1H);3.15(d,J=7.3Hz,2H);2.68(d,J=7.3Hz,2H);1.53(brs,3H);1.43(s,3H)。LRMS m/z(M+H) 測定値448.6、計算値448.1。
【0167】
表2の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキーム、中間体および実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【0168】
表2
【表2】
【0169】
実施例7:(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−((ピロリジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(7−6)
【化43】
【0170】
(R)−tert−ブチル 2−((3−シアノプロピル)アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7−1)
室温のアセトニトリル(200ml)中(R)−tert−ブチル 2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(8.00g、39.9mmol)の溶液に、4−ブロモブチロニトリル(5.91g、39.9mmol)およびKCO(11.6g、84mmol)を加えた。混合物を75℃まで24時間加熱した。混合物を次いで室温に冷却し、水でクエンチし、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、ろ過し、濃縮することで粗精製の7−1を産出し、これをさらに精製せずに用いた。LRMS m/z(M+H) 測定値268.0、計算値268.2。
【0171】
(R)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(3−シアノプロピル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7−2)
室温のCHCl(200ml)中7−1(10.7g、39.9mmol)の溶液に、BocO(11.6ml、49.9mmol)、トリエチルアミン(8.34ml、59.9mmol)およびDMAP(0.731g、5.99mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、CHClで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、ろ過し、濃縮した。300gのRediSep Rfシリカゲルカラムに対するiscoシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製は、標題の化合物を固形物として産出した。LRMS m/z(M+H) 測定値368.3、計算値368.3。
【0172】
(R)−tert−ブチル 2−(((4−アミノブチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7−3)
室温のMeOH(68ml)および酢酸(68ml)中7−2(10.0g、27.2mmol)の溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(2.00g、2.85mmol)を加えた。混合物を1気圧の水素雰囲気(バルーン)下で20時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。330gのRediSep Rfシリカゲルカラムに対するiscoシリカゲルクロマトグラフィー(0〜25%[0.5%NH3/MeOH]:CH2Cl2)による精製は、標題の化合物を透明なガム状物として産出した。LRMS m/z(M+H) 測定値372.4、計算値372.3。
【0173】
(R)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7−4)
室温のDMF(29.8ml)中(R)−tert−ブチル 2−(((4−アミノブチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート7−3(3.88g、10.4mmol)の溶液に、中間体1(4.81g、10.44mmol)およびトリエチルアミン(4.37ml、31.3mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。結果として得られた混合物を10% NaCl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた抽出物を10% NaCl水溶液(2×)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、ろ過し、濃縮した。iscoシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製は、標題の化合物を泡状物として産出した。LRMS m/z(M+H) 測定値812.5、計算値812.3。
【0174】
(R)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7−5)
室温のTHF(134ml)中7−4(5.45g、6.71mmol)の溶液に、2M HCl(67.1ml、134mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaSO)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(40〜100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製は、標題の化合物を泡状物として産出した。LRMS m/z(M+H) 測定値662.4、計算値662.2。
【0175】
(R)−5−クロロ−2−フルオロ−4−((4−((ピロリジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(7−6)
室温のCHCl(44ml)中7−5(3.9g、5.9mmol)の溶液に、TFA(15ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮することで、7−6をTFA塩として産出した。MeOH(20mL)中に溶解することおよびMeOH(30mL)中1.25M HClを加えることによりTFA塩をHClと交換した。混合物を室温で30分間撹拌し、セライトを通してろ過し、濃縮することで、標題の化合物をHCl塩として産出した。H NMR(500MHz,d−DMSO) δ7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.27(d,J=4.6Hz,1H);6.83(d,J=4.6Hz;1H);6.68(d,J=12.9Hz,1H);6.46(m,1H);3.82(m,1H),3.15−3.28(m,3H),2.85−3.05(m,3H),2.11(m,1H),1.87(m,1H),1.60(m,1H),1.50−1.76(m,7H);LRMS m/z(M+H) 測定値462.3、計算値462.1。
【0176】
表3の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【0177】
表3
【表3】
【0178】
実施例8:5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4−{[4−({[(2S,4S)−4−(トリフルオロメチル)−ピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド(Ex8−12)
スキーム8
【化44】
【0179】
tert−ブチル (2S,4S)−2−((4−((2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェニル)アミノ)ブチル)カルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(8−1)
DMF(3mL)中5−2(0.30g、0.79mmol)、(2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.22g、0.79mmol)およびEtN(330ul、2.4mmol)の溶液に、HATU(0.30g、0.79mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、500ulの水でクエンチし、5mlのEtOAcで抽出した。濃縮し、粗精製になった。
【0180】
5−クロロ−2−フルオロ−N−1,3−チアゾール−2−イル−4−{[4−({[(2S,4S)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)ブチル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド(8−12)
クロロビス(シクロオクテン)イリジウム(I)ダイマー(6.7mg、7.5μmol)を、ジエチルシラン(780μl、6.0mmol)を含有するuwバイアルに室温で加えた。混合物を5分間撹拌し、この時にDCM(375uL)中3−1(243mg、0.38mmol)の溶液を加えた。バイアルに封をし、80℃まで2時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで1:1 DCM:TFA(2mL)溶液中に溶かし、追加で30分間、室温で撹拌した。反応物を次いで濃縮し、prep−HPLCにより精製することで、所望の生成物を油状物として与えた。H NMR(500MHz,DMSO):δ7.59(d;J=7.2Hz;1H);7.27(d;J=4.6Hz;1H);6.83(d;J=4.6Hz;1H);6.67(d,J=12.8Hz,1H);6.45(m;1H);3.81(m;1H);3.17−3.30(m;2H);2.93−3.03(m;2H);2.54(bs;9H);1.57(m;4H);1.25(s;1H)。LRMS m/z(M+H) 測定値530.3、計算値530.1。
【0181】
以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。
【0182】
表4
【表4】
【0183】
実施例12:4−[(4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロ−ペンチル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼン−スルホンアミド(12−07)
【化45】
【0184】
5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−4−((4−ヒドロキシブチル)アミノ)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(12−01)の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した5000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.8L)中5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(中間体3、180g、390mmol、1.00当量)の溶液、4−アミノブタン−1−オール(37g、415mmol、1.06当量)、DIEA(76g、588mmol、1.5当量)を入れた。結果として得られた溶液を油浴内で50℃で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで水/氷浴で冷却した。反応物を次いで1000mLの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をメタノール/ジクロロメタン(1:50〜1:20)と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:531.09;測定値(M+H):531.3。
【0185】
4−((4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(12−02)
パージして不活性窒素雰囲気を維持した5000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、N,N−ジメチルホルムアミド(1.6L)中5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−フルオロ−4−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(12−01、165g、311mmol、1.00当量)の溶液、イミダゾール(42.3g、622mmol、2.00当量)、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(70.5g、468mmol、1.50当量)を入れた。結果として得られた溶液を油浴内で50℃で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで水/氷浴で冷却した。反応物を次いで1000mLの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:645.17;測定値(M+H):645.4。
【0186】
tert−ブチル (4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)カルバメート(12−03)
パージして不活性窒素雰囲気を維持した5000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、NMP(1500mL)中4−([4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]アミノ)−5−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼン−1−スルホンアミド(12−02、150g、232mmol、1.00当量)の溶液、(Boc)2O(152g、696mmol、3.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(28.5g、233mmol、1.00当量)を入れた。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで水/氷浴で冷却した。反応物を次いで1000mLの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を2×1000mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:745.22;測定値(M+H):745.4。
【0187】
tert−ブチル (2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(4−ヒドロキシブチル)カルバメート(12−04)の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した3000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン(1.3L)中tert−ブチル N−[4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−N−(2−クロロ−4−[[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル](1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル]−5−フルオロフェニル)カルバメート(12−03、130g、174mmol、1.00当量)の溶液を入れた。この後、0℃で撹拌しながらTBAF(262mL、1.50当量)を滴下して加えた。結果として得られた溶液を氷/塩浴内で0℃で5時間撹拌した。反応物を次いで1000mLの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を3mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:631.14;測定値(M+H):631.4。
【0188】
tert−ブチル (2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(4−オキソブチル)カルバメート(12−05)の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した2000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン(700mL)中tert−ブチル N−(2−クロロ−4−[[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル](1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル]−5−フルオロフェニル)−N−(4−ヒドロキシブチル)カルバメート(12−04、70g、111mmol、1.00当量)の溶液、ピリジン(26.3g、332mmol、3.00当量)を入れた。この後、デス・マーチン(58.8g、139mmol、1.25当量)を少しずつ分けて、0℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで水/氷浴で冷却した。反応物を次いで500mLの炭酸水素ナトリウム/水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を2×1000mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:2)と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。LCMS m/z(M+H) 計算値:629.12;測定値(M+H):629.4。H NMR(400MHz,CDCl):δ9.79−9.81(1H,s),8.19−8.23(1H,s),7.65−7.75(1H,d),7.19−7.28(1H,d),6.95−7.05(1H,m),6.32−6.35(1H,d),6.15−6.19(1H,d),5.40−5.80(1H,s),5.05−5.40(1H,s),3.65−3.80(6H,d),3.40−3.60(2H,s),2.45−2.65(2H,s),1.75−1.95(2H,s),1.20−1.50(9H,s)。
【0189】
tert−ブチル (4−(((1R,2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)ブチル)(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)カルバメート(12−06)の調製
DCM(42ml)中(1R,2R)−trans−N−BOC−1,2−シクロペンタンジアミン(1.65g、8.27mmol)の撹拌溶液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.33ml、7.63mmol)およびtert−ブチル (2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(4−オキソブチル)カルバメート(12−05、4.00g、6.36mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(5.39g、25.4mmol)を加えた。混合物を室温で追加で3時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム(26.7g、318mmol)およびさらなるDCM(約150ml)を加え、よく混合した。混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配した。水性物をDCMで3回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで粗精製の所望の生成物を与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。LCMS m/z(M+H) 計算値:813.28;測定値:813.5。
【0190】
4−((4−(((1R,2R)−2−アミノシクロペンチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド ジヒドロクロリド(12−07)の調製
DCM(50ml)中tert−ブチル (4−(((1R,2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)ブチル)(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)カルバメート(12−06、粗精製、6.36mmol)の撹拌溶液に、TFA(49ml、636mmol)を加えた。混合物を室温で約1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にMeOH(約100ml)を加え、よく混合した。結果として得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、275gのHP C18 Gold RediSepRfカラムおよび移動相として水(0.05% TFAを含む)中5〜60%アセトニトリル(0.05% TFAを含む)を用いた逆相HPLC(Isco CombiFlashシステム)により精製した。回収した純粋な画分にHCl(水中1M)(12.7ml、12.7mmol)を加え、よく混合し、凍結乾燥することで、生成物を固形物として与えた。C17H24ClFN6O2S2について、LCMS m/z(M+H) 計算値:463.11;測定値(M+H):463.03。H NMR(500MHz,CDOD):δ8.207(s,1H);7.678(d,J=7.0Hz,1H);6.613(d,J=13Hz,1H);3.87−3.82(m,1H);3.71−3.65(m,1H);3.343(t,J=7Hz,2H);3.181−3.118(m,2H);2.370−2.270(m,2H);1.902−1.766(m,8H)。
【0191】
実施例13:4−[(4−{[(2R)−アゼチジン−2−イル−メチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イル−ベンゼン−スルホンアミド(13−02)
スキーム13
【化46】
【0192】
(R)−tert−ブチル 2−(((4−((tert−ブトキシカルボニル)(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(13−01)の調製
DCE(20mL)中tert−ブチル (2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)(4−オキソブチル)カルバメート(800mg、1.27mmol)の溶液に、(R)−tert−ブチル 2−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(12−05、355mg、1.91mmol)を加えた。混合物を蓋をした丸底フラスコ内で室温で30分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(809mg、3.81mmol)を加え、反応混合物を室温で追加で3時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、次いでCHClで希釈した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を0〜10% CHCl/MeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィー(120g ISCOカートリッジ)により精製することで、標題の化合物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値799.5、計算値799.3。
【0193】
(R)−4−((4−((アゼチジン−2−イルメチル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(13−02)の調製
CHCl(4ml)中(R)−tert−ブチル 2−(((4−((tert−ブトキシカルボニル)(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(13−01、412mg、0.52mmol)の溶液に、TFA(0.40ml、5.2mmol)を加えた。反応混合物に蓋をし、室温で2時間静置した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を2:1 DMSO:水中に溶解し、逆相HPLC ACN w/0.05% TFA:HO w/0.05% TFAにより精製することで、標題の化合物をTFA塩として生じた。TFA塩を10:1 1N HCl:ACN中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で一晩乾燥させることで、所望の生成物をHCl塩として生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値449.2、計算値449.1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δH 8.20(1H,s),7.67(1H,d,J=7.2Hz),6.60(1H,d,J=12.9Hz),4.85−4.77(1H,m),4.10−3.98(2H,m),3.71(1H,dd,J=13.9,8.2Hz),3.49(1H,dd,J=13.9,5.0Hz),3.36−3.30(2H,m),3.11(2H,t,J=7.6Hz),2.73−2.64(1H,m),2.56−2.48(1H,m),1.83−1.70(4H,m)。
【0194】
実施例14:4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イル−メチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド(14−04)
スキーム14
【化47】
【0195】
(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(14−01)の調製
DCE(80ml)中(S)−2−アミノメチル−1−BOC−アゼチジン(5.79g、31.1mmol)の溶液に、4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタナール(4.50g、20.7mmol)を加えた。混合物を蓋をしたフラスコ内で室温で30分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(13.2g、62.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩、N雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCOで洗浄した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を次いでDCM(100ml)中に溶解し、BOC無水物(7.22ml、31.1mmol)およびDIPEA(9.05ml、51.8mmol)を加えた。反応混合物をN雰囲気下、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をDCMおよびHOで希釈した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を0〜50% EtOAc/Hexを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、標題の化合物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値488.4、計算値488.3。
【0196】
(S)−tert−ブチル 2−(((4−アミノブチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(14−02)の調製
EtOH(50ml)中(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(4.84g、9.93mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.82ml、99mmol)を加えた。反応混合物をN雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。結果として得られた反応混合物をろ過し、CHClで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をCHCl中に溶解し、次いでHOで洗浄した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、標題の化合物を生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値358.4、計算値358.3。
【0197】
(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(14−03)の調製
DMF(50ml)中(S)−tert−ブチル 2−(((4−アミノブチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.56g、9.96mmol)の溶液に、5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3、4.60g、9.96mmol)およびDIPEA(8.70ml、49.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩、N雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、次いでHOで3回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を0〜60% EtOAc/Hexを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物へと精製した。LRMS m/z(M+H) 測定値799.4、計算値799.3。
【0198】
4−[(4−{[(2S)−アゼチジン−2−イル−メチル]−アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼン−スルホンアミド(14−04)
DCM(10ml)中(S)−tert−ブチル 2−(((tert−ブトキシカルボニル)(4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(950mg、1.19mmol)の溶液に、TFA(10ml、130mmol)を加えた。反応混合物を大気開放された室温で1時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を10:1 DMSO:HO混合物中に溶解し、ACN+0.05%TFAおよびHO+0.05%TFAを用いた逆相HPLC(ISCO 415g HP−C18カラム)により精製した。所望の生成物を有する合わせた画分を真空中で濃縮し、次いで残渣を10:1 1N HCl:ACN中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で乾燥させることで、標題の化合物をHCl塩として生じた。LRMS m/z(M+H) 測定値449.3、計算値449.1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δH 8.20(1H,s),7.66(1H,d,J=7.2Hz),6.60(1H,d,J=12.8Hz),4.88−4.79(1H,m),4.13−3.95(2H,m),3.74(1H,dd,J=13.9,8.4Hz),3.49(1H,dd,J=13.9,4.6Hz),3.36−3.30(2H,m),3.12(2H,t,J=7.5Hz),2.73−2.64(1H,m),2.57−2.47(1H,m),1.83−1.71(4H,m)。
【0199】
実施例15:4−[(4−{[(2S)−2−アミノプロピル]アミノ}ブチル)アミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルベンゼンスルホンアミド(15−05)
スキーム15
【化48】
【0200】
tert−ブチル (S)−(1−((4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメート(15−01)
ジクロロメタン(153ml)中(S)−tert−ブチル−1−アミノプロパン−2−イル−カルバメート(5.00g、28.7mmol)の撹拌溶液に、DIEA(5.23ml、29.9mmol)および4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタナール(5.00g、23.0mmol)を加えた。混合物を室温で追加で10分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(19.5g、92mmol)を加えた。混合物を室温で約3時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム(38.7g、460mmol)を加え、よく混合し、次いで混合物をDCMと飽和NaHCOとの間で分配した。水性物をDCMで3回抽出した。有機相を合わせ、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで粗精製の生成物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。C20H29N3O4について、LCMS m/z(M+H) 計算値:376.22;測定値(M+H):376.3。
【0201】
tert−ブチル (S)−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)カルバメート(15−02)の調製
ジクロロメタン(153ml)中tert−ブチル (S)−(1−((4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメート(15−01、粗精製、23.0mmol)の撹拌溶液に、DMAP(141mg、1.15mmol)、DIEA(5.23ml、29.9mmol)およびBOC無水物(6.95ml、29.9mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮し、Isco CombiFlashシステム(120gのRediSep Rfシリカゲルカラムに対するもの)およびヘキサン中0〜100% EtOAcを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、標題の化合物を泡状の固形物として産出した。C25H37N3O6について、LCMS m/z(M+H) 計算値:476.27;測定値(M+H):476.24。H NMR(500MHz,CDOD):δ7.87−7.84(m,2H);7.83−7.78(m,2H);6.606(d,J=13.5Hz,1H);3.89−3.76(m,1H);3.70(t,J=7.5Hz,2H);3.30−3.25(m,2H);3.20−3.14(m,2H);1.73−1.61(m,2H);1.62−1.51(m,2H);1.53−1.33(m,9H);1.41(s,9H);1.066(d,J=7.0Hz,3H)。
【0202】
tert−ブチル (S)−(4−アミノブチル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバメート(15−03)の調製
MeOH(60ml)中(S)−tert−ブチル (2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブチル)カルバメート(15−02、5.69g、12.0mmol)の撹拌溶液に、無水ヒドラジン(3.76ml、120mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、少量のMeOHで洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮し、DCM(約150ml)と飽和NaHCO(約75ml)との間で分配した。有機相を分離し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、標題の生成物を濃厚な油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。C17H35N3O4について、LCMS m/z(M+H) 計算値:346.26;測定値:346.13。
【0203】
tert−ブチル (S)−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(15−04)の調製
DMF(23ml)中(S)−tert−ブチル (4−アミノブチル)(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバメート(15−03、3.21g、9.31mmol)の撹拌溶液に、DIEA(3.25ml、18.6mmol) 5−クロロ−N−(3,4−ジメチルベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3、4.30g、9.31mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー(Isco CombiFlashシステム、220g RediSepシリカゲル金カラム、溶出液としてヘキサン中0〜100% EtOAc)により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。C34H48ClFN6O8S2について、LCMS m/z(M+H) 計算値:787.26;測定値:787.34。
【0204】
(S)−4−((4−((2−アミノプロピル)アミノ)ブチル)アミノ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド ジヒドロクロリド(15−05)
DCM(28ml)中(S)−tert−ブチル (2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(4−((2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(15−04、5.21g、6.62mmol)の撹拌溶液に、TFA(51.0ml、662mmol)を加えた。混合物を室温で約1時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にMeOH(約150ml)を加え、よく混合した。結果として得られた懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、次いで2ランの逆相HPLC(Isco CombiFlashシステム、415gのHP C18 Gold RediSepRfカラムを用い、水(0.05% TFAを含む)中5〜70%アセトニトリル(0.05% TFAを含む)を用いるもの)により精製した。合わせた純粋な画分に、HCl(水中1M)(13.2ml、13.2mmol)を加え、よく混合し、凍結乾燥することで、標題の化合物を固形物として与えた。C15H22ClFN6O2S2について、LCMS m/z(M+H) 計算値:437.09;測定値(M+H):437.04。H NMR(500MHz,CDOD):δ8.209(s,1H);7.670(d,J=7.5Hz,1H);6.606(d,J=13.5Hz,1H);3.754(m,1H);3.350(t,J=6.5Hz,2H);3.32−3.31(m,1H,溶媒ピークと重なる);3.27−3.23(m,1H);3.171−3.117(m,2H);1.890−1.830(m,2H);1.780−1.720(m,2H);1.450(d,J=6.5Hz,3H)。
【0205】
実施例16:追加の化合物
本明細書中で記載される化学および中間体を用いて、表5の化合物を調製した:
表5
【表5】
【0206】
エナンチオマー分離が実施され、純粋なエナンチオマーが単離されたが、分離されたエナンチオマーの絶対配置が決定されない場合、例えば上の表からのエナンチオマーの対、Ex 16−82(「エナンチオマーA」と表示される)およびEx 16−83(「エナンチオマーB」と表示される)は、純粋な分離されたエナンチオマーである4−[4−[[(1S,2S)−2−アミノシクロブチル]アミノ]−ブチルアミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドおよび4−[4−[[(1R,2R)−2−アミノシクロブチル]アミノ]−ブチルアミノ]−5−クロロ−2−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドの調製物および単離物であり、それゆえに各エナンチオマーの個々のおよびこの2つの混合物の調製を可能にすることが理解される。
【0207】
本発明の化合物の調製において有用な中間体の合成
中間体1:5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化49】
【0208】
ステップ1:N−(2,4−ジメトキシベンジル)チアゾール−2−アミン(A−1)の調製
2Lのトルエン中チアゾール−2−アミン(100g、1mol)および2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(151g、0.91mol)の混合物を、Dean−Stark装置を使って8時間還流することで水を除去した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に3LのMeOHを加え、結果として得られた混合物を0℃まで冷却した。 NaBH(151g、4mol)を少しずつ分けて慎重に加えた。混合物を次いで室温まで温め、4時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでMeOHを真空中で蒸発させた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1から2:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDOD) δ7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=4.0Hz,1H),6.50〜6.52(m,2H),6.44(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.81(s,3H),3.76(s,3H)。
【0209】
ステップ2:5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体1)の調製
窒素雰囲気下、N−(2,4−ジメトキシベンジル)チアゾール−2−アミンA−1(5g、20mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、−78℃まで冷却した。LiHMDS(24mL、24mmol)を、温度を−60℃未満に保ちながら滴下して加えた。30分後、冷却浴を取り除き、反応物を室温までさらに30分間温め、次いで−78℃まで冷却し戻した。THF(10mL)中5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(5.54g、22.4mmol)の溶液を、温度を−60℃未満に保ちながら滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を、その後に水を加えることで、析出した固形物を溶解した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物をNaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDCl) δ7.88〜7.92(m,1H),7.40(d,J=4.0,1H),7.16〜7.18(m,1H),6.96〜7.01(m,2H),6.32〜6.36(m,2H),5.16(s,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H)。MS m/z(M+H):461.0
中間体3:5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化50】
【0210】
ステップ1:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(C−1)の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した20000mL 四ツ口丸底フラスコ内に、1,2,4−チアジアゾール−5−アミン(300g、2.97mol)、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(472g、2.84mol、1.05当量)、p−TsOH(4.1g、23.8mmol、0.01当量)、トルエン(9L)を入れた。結果として得られた溶液を還流まで一晩、水分離器を使って加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールで洗浄した。結果として得られた黄色の固形物を次の反応において粗精製で用いた。パージして不活性窒素雰囲気を維持した10L 四ツ口丸底フラスコ内に、THF(5.5L)中の粗精製固形物(550g、2.21mol)の溶液を入れた。この後、NaBH(83g、2.25mol)をいくつかのバッチに分けて、0℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで3×1Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン/メタノール(100:1)で溶出することで、標題の化合物を固形物として与えた。
【0211】
ステップ2:5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体3)の調製
THF(20mL)中C−1(1.0g、4.0mmol)の混合物に、LiHMDS(5mL、5mmol、1M)を−78℃、N下で加えた。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した後、−78℃まで冷却した。次いでTHF(4mL)中5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.2g、4.8mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で追加で1時間撹拌し、次いで飽和NHClでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=6:1)により精製することで、標題の化合物を産出した。H NMR(400MHz,CDCl) δ8.22(s,1H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=8.4Hz,1H),6.35(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.74(s,3H),3.66(s,3H)。MS m/z(M+H):462.0。
【0212】
中間体1、中間体2および中間体3と類似して、市販のスルホニルクロリドおよびヘテロシクロアルキルアミンまたはスルホニルクロリドおよび公開文献中のアミンを用いて、以下の母核を作成した:
中間体4:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化51】
【0213】
H NMR(300MHz,d−DMSO) δ8.47(1H,s),7.90−7.80(2H,m),7.10−7.08(1H,d),6.46−6.41(1H,d),6.35−6.34(1H,d),5.24(2H,d),3.75−3.17(6H,d)。
【0214】
中間体5:5−クロロ−N−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化52】
【0215】
H NMR(400MHz,CDCl) δ7.88(t,J=7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),6.37(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.32(d,J=2.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H)。MS m/z(M+H):495。
【0216】
中間体6:5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化53】
【0217】
H NMR(400MHz,CDCl) δ7.87(t,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.01〜7.06(m,2H),6.38(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.33(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),3.77(s,3H),3.72(s,3H)。MS m/z(M+H):479。
【0218】
中間体9:5−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化54】
【0219】
H NMR(400MHz,CDOD) δ8.06(t,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=3.2Hz,1H),6.97(t,J=8.8Hz,1H),6.38−6.34(m,2H),5.18(s,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H)。MS m/z(M+H):505、507。
【0220】
中間体10:tert−ブチル ((2R,3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバメート
【化55】
【0221】
ステップ1:メチル 2−((R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタノエート(D2)の調製
−70℃、窒素雰囲気下のTHF(2.6L)中LDA(2M、810mL、1.62mol)の溶液に、THF(160mL)中D1(160g、736mmol)の溶液を−70℃で30分間で少しずつ分けて加えた。1時間後、THF(90mL)中2−メチルプロパナール(106g、1.47mol)を−70℃で30分かけた。1時間後、反応混合物を飽和NHClの溶液中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、標題の化合物を与えた。H NMR:(400MHz,CDCl) δ5.15−5.17(m,1H),4.88(br.s,1H),4.01−4.03(m,1H),3.73(s,3H),3.57−3.58(m,1H),2.65−2.68(m,1H),2.28(br.s,1H),1.67−1.71(m,2H),1.43(s,9H),1.17−1.20(m,3H),0.91−0.92(m,6H)。
【0222】
ステップ2:メチル 3−アセトキシ−2−((R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−メチルペンタノエート(D3)の調製
25℃のDCM(1.66L)中のD2(166g、574mmol)の溶液に、ピリジン(926mL、11.5mol)を、その後にAcO(117g、1.15mol)およびDMAP(7.01g、57.4mmol)を25℃、窒素雰囲気下で加えた。2時間後、反応混合物を濃縮することで標題の化合物を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。
【0223】
ステップ3:メチル (R,E)−2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−メチルペンタ−2−エノエート(D4)の調製
0℃、窒素雰囲気下のTHF(3.00L)中D3(200g、604mmol)の溶液に、t−BuOK(203g、1.81mol)を30分かけて少しずつ分けて加えた。0℃で2時間後、反応混合物を飽和NH4Cl中に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜20:1〜10:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDCl) δ6.52(d,J=10.4Hz,1H),5.60−6.62(m,1H),4.82−4.90(m,1H),3.74(s,3H),2.83−2.92(m,1H),1.41(s,9H),1.31(d,J=7.2Hz,3H),1.01(dd,J=6.4Hz,16.4Hz,6H)。
【0224】
ステップ4:メチル (R)−2−((R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−メチルペンタノエート(D5)の調製
25℃のMeOH(1.50L)中Pd/C(7.5g)の懸濁液に、D4(37g、136mmol)を加えた。懸濁液を脱気してHで3回パージし、次いで50Psi H下、25℃で撹拌した。2時間後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをMeOHで洗浄した。有機溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDCl) δ5.20(d,J=8.8Hz,1H),3.81(br.s,1H),3.63(s,3H),2.50−2.54(m,1H),1.48−1.53(m,2H),1.40(s,9H),1.28−1.38(m,1H),1.06(d,J=6.4Hz,2H),0.81−0.84(m,6H)。
【0225】
ステップ5:tert−ブチル ((2R,3R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバメート(D6)の調製
0℃、窒素雰囲気下のTHF(430mL)中D5(43g、157mmol)の溶液に、LAH(8.95g、236mmol)を0℃で30分かけて少しずつ分けて加えた。1時間後、HO(9mL)を0℃で10分かけて滴下して、次いで15% NaOH水溶液(9mL)を0℃で10分かけて滴下して、次いでHO(18mL)を0℃で10分かけて滴下して、最後にNaSO(60g)を加えた。30分間撹拌した後、懸濁液をろ過し、ろ過ケーク(filter caker)をEtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮することで標題の化合物を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。H NMR(400MHz,CDCl) δ4.72(br.s,1H),3.64−3.75(m,2H),3.52−3.55(m,1H),2.74(br.s,1H),1.68(br.s,1H),1.45(s,9H),1.32(br.s,1H),1.19(d,J=6.8Hz,2H),1.07(br.s,1H),0.90(dd,J=6.8Hz,24.8Hz,6H)。
【0226】
ステップ6:tert−ブチル ((2R,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバメート(D7)の調製
THF(1.48L)中D6(37g、151mmol)の溶液に、イソインドリン−1,3−ジオン(44.4g、302mmol)およびPPh(79.1g、302mmol)を25℃、窒素雰囲気下で加えた。混合物を0℃まで冷却し、DIAD(39.6g、196mmol、38.1mL)を30分かけて滴下して加えた。2時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜30:1〜8:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDCl) δ7.82−7.84(m,2H),7.70−7.71(m,2H),4.69(br.s,1H),3.75(br.s,1H),3.48−3.68(m,2H),2.13(br.s,1H),1.72−1.79(m,1H),1.24−1.39(m,9H),1.11−1.16(m,5H),0.86−1.08(m,6H)。
【0227】
ステップ7:tert−ブチル ((2R,3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバメート(中間体10)の調製
25℃のEtOH(800mL)中D7(78g、208mmol)の溶液に、NHNH.HO(134g、2.67mol、130mL)を加え、混合物を70℃まで加熱した。2時間後、懸濁液を25℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケークをEtOHで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜4:1〜2:1)により精製することで、標題の化合物を与えた。H NMR(400MHz,CDCl) δ5.74−5.75(m,1H),3.69−3.76(m,2H),2.84−2.88(m,1H),2.69−2.73(m,1H),1.63−1.70(m,1H),1.63(s,9H),1.60−1.61(m,4H),1.17−1.20(m,3H),0.86−0.90(m,6H)。
【0228】
IonWorks(登録商標)実験手法
化合物を、HEK293細胞において安定的に発現したヒトNav1.7およびNav1.5チャネルに対して試験した。IonWorks Quattro上でのナトリウム電流測定:IonWorks Quattroプラットフォーム(Molecular Devices)上の自動化パッチクランプアッセイを用いて、ヒトNav1.7および1.5チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Population Patch Plate(PPC)技術を用いて平面基板上に密封した。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。二重パルスプロトコールを、不活性状態の遮断についてのIC50値の決定のために用いた。Nav1.7およびNav1.5発現細胞を、それぞれ−100mVおよび−110mVにて電圧クランプした。−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)への1000ms間の脱分極性プレパルスを、その後に−100mV(Nav1.7)または−110mV(Nav1.5)への10msの再分極を与えて約50%の部分チャネル不活性化を生成させ、その後に−10mV(Nav1.7)または−30mV(Nav1.5)への10msの試験パルスを与えて、対照条件および化合物添加後のピーク電流を測定した。以下の記録溶液を用いた(mM)。外部:150 NaCl、2 CaCl、5 KCl、1 MgCl、10 HEPES、12 ブドウ糖;内部:120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl
【0229】
全ての電気生理学実験について、オフライン分析を用いてパーセント阻害を薬物濃度の関数として決定した。IC50値をヒルの式に当てはめることにより決定した。
【0230】
上の実施例および表中に表される様々な化合物を、活性および選択性について前述のIonWorks(登録商標)技術を用いてアッセイした。結果は以下の段落中に、参照の実施例および化合物での化合物の同定(例としてEx 1−04は実施例1、化合物4)、その後にここで記載されるnMで表した観測された効力およびNa1.7効力:Na1.5効力の比を表現する形式で報告される。それゆえに、Ex1−04:1.7=9.6/比=3440は、実施例1の化合物4を、Nav1.7ナトリウムイオンチャネルに対する効力 9.6nM(IonWorks(登録商標)により測定されたもの)を、およびIonWorks(登録商標)測定により決定されたNa1.7効力:Na1.5効力の比 3440を持つものとして同定している。以下の結果が報告される:
IonWorks(登録商標)データ
Ex 1−04:1.7=9.6/比>3440;Ex 1−05:1.7=10/比>3300;Ex 1−06:1.7=15/比>2200;Ex 1−07:1.7=18/比>1800;Ex 1−10:1.7=28/比>1180;Ex 1−15:1.7=29/比>1140;Ex 1−27:1.7=31/比>1070;Ex 1−28:1.7=8.4/比>3930;Ex 1−29:1.7=52/比>635;Ex 1−30:1.7=19/比>1740;Ex 4−05 ラセミ体:1.7=11/比>3000;Ex 4−05 エナンチオマーB:1.7=12/比>2750;Ex 5−03:1.7=34/比>970;Ex 5−04:1.7=12/比>2750;Ex 7−6:1.7=34/比>970;Ex 7−7:1.7=80/比>410;Ex 7−8:1.7=10/比>3300;Ex 7−9:1.7=29/比>1140;Ex 7−10:1.7=16/比>2060;Ex 7−11:1.7=9.9/比>3300;Ex 8−09:1.7=18/比>1830;Ex 8−10:1.7=16/比>2060;Ex 8−12:1.7=21/比>1570;Ex 12−07:1.7=6/比>5500;Ex 13−02:1.7=14/比>2360;Ex 14−04:1.7=14/比>2360;Ex 15−05:1.7=12/比>2750;Ex 16−01:1.7=15/比>589;Ex 16−04:1.7=11/比>3000;Ex 16−05:1.7=5/比 3400;Ex 16−06:1.7=8.1/比>4070;Ex 16−08:1.7=15/比>2200;Ex 16−09:1.7=9.2/比>3590;Ex 16−12:1.7=13/比>2540;Ex 16−13:1.7=12/比 2538;Ex 16−14:1.7=39/比>846;Ex 16−15:1.7=5.1/比>6470;Ex 16−16:1.7=8.7/比>3800;Ex 16−17:1.7=8.3/比>3980;Ex 16−18:1.7=18/比>1833;Ex 16−19:1.7=11/比>3000;Ex 16−20:1.7=80/比>412;Ex 16−21:1.7=31/比>1046;Ex 16−22:1.7=38/比>868;Ex 16−24:1.7=21/比>1571;Ex 16−25:1.7=26/比>1270;Ex 16−26:1.7=28/比>1180;Ex 16−27:1.7=19/比>1737;Ex 16−28:1.7=25/比>1320;Ex 16−29:1.7=56/比>589;Ex 16−30:1.7=14/比>2357;Ex 16−32:1.7=49/比>673;Ex 16−33:1.7=12/比>2750;Ex 16−34:1.7=29/比>1140;Ex 16−35:1.7=14/比>2360;Ex 16−36:1.7=15/比>2200;Ex 16−37:1.7=19/比>1740;Ex 16−41:1.7=14/比>2360;Ex 16−48:1.7=8.8/比>3750;Ex 16−49:1.7=14/比>2360;Ex 16−50:1.7=11/比>3000;Ex 16−55:1.7=18/比>1833;Ex 16−56:1.7=12/比>2750;Ex 16−57:1.7=7.5/比>4400;Ex 16−58:1.7=37/比>892;Ex 16−59:1.7=17/比>1941;Ex 16−60:1.7=11/比>3000;Ex 16−61:1.7=21/比>1570;Ex 16−62:1.7=36/比>917;Ex 16−63:1.7=56/比>589;Ex 16−64:1.7=23/比>1430;Ex 16−65:1.7=28/比>1180;Ex 16−66:1.7=16/比>2060;Ex 16−67:1.7=16/比>2060;Ex 16−68:1.7=20/比>1650;Ex 16−69:1.7=18/比>1830;Ex 16−70:1.7=8.5/比>2710;Ex 16−71:1.7=7/比>4710;Ex 16−72:1.7=11/比>3000;Ex 16−73:1.7=19/比>1740;Ex 16−74:1.7=77/比>429;Ex 16−75:1.7=41/比>805;Ex 16−76:1.7=17/比>1940;Ex 16−77:1.7=24/比>1380;Ex 16−78:1.7=12/比>2750;Ex 16−79:1.7=5.4/比=4260;Ex 16−80:1.7=3.1/比>10600;Ex 16−81:1.7=4.9/比>6700;Ex 16−82:1.7=3.3/比>10000;Ex 16−83:1.7=4.7/比>7020;Ex 16−84:1.7=6.1/比>5400;Ex 16−85:1.7=4.5/比>7330;Ex 16−86:1.7=39/比>850;Ex 16−88:1.7=9.6/比>3400;Ex 16−89:1.7=12/比>2750;Ex 16−90:1.7=5.1/比>6470;Ex 16−91:1.7=14/比>2360;Ex 16−92:1.7=3.4/比>9700;Ex 16−93:1.7=41/比>800;Ex 16−94:1.7=7.3/比=3150;Ex 16−95:1.7=35/比>940;Ex 16−96:1.7=15/比>2200;Ex 16−97:1.7=18/比>1830;Ex 16−98:1.7=8.6/比>3840;Ex 16−99:1.7=5.9/比=3900;Ex 16−100:1.7=15/比>2200
【国際調査報告】