【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【背景技術】

【0001】

【0002】

【0003】

【0004】

【0005】

【0006】

【0007】

【0008】

【0009】

【0010】

【0011】

【0012】

【0013】

【0014】

【0015】

【0016】

【先行技術文献】

【発明の概要】

１つの態様において、本発明は、式Ａ
の構造を持つ、Ｎａ_ｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つ化合物またはその塩であって、
ここで：
Ｒ^１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｆであり；
Ｒ^２は、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり；
Ｘは：
−Ｎ＝；または
−Ｃ（Ｒ^３）＝であり、ここでＲ^３は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）−Ｃｌ；または（ｉｉｉ）−Ｆであり；および
Ｑは：
（ａ）式：
の部分であり、ここでＲ^５ａのうちの１つはＮＨ_２であり、他は−Ｈであり；または
（ｂ）式：
の部分であり；
（ｃ）式：
の部分であり、ここで
Ｄ^１は、６個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはジェミナルシクロアルキル部分であり；および
Ｒ^６は、単一の置換基として存在してもよく、もしくは４個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、これは１もしくは複数のその炭素原子が１もしくは複数の−Ｆで置き換えられていてもよく、いくつかの実施形態において、存在する場合は好ましくは−ＣＦ_３であり；または
（ｄ）Ｒ^４−ＮＨ−Ｄ^２−であり、ここでＲ^４は−Ｈ、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルであり、およびＤ^２は少なくとも２個から６個までの炭素原子の直鎖アルキル、６個までの炭素原子の分岐鎖アルキルもしくは８個までの炭素原子のジェミナルシクロアルキル部分
である、前記化合物またはその塩を提供する。 いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中のＸを、−ＣＨ＝となるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中のＸを、−Ｃ（Ｃｌ）＝となるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中のＸを、−Ｃ（Ｆ）＝となるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中のＸを、−Ｎ＝となるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、Ｒ^１を、−Ｃｌとなるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、Ｒ^１を、−Ｂｒとなるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、Ｒ^１を、−Ｆとなるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、Ｒ^２を、−Ｈとなるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、式Ａの化合物中のＱは、式Ｒ^４−ＮＨ−Ｄ^２−の部分であることが好ましく、ここでＲ^４は：−Ｈまたは６個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキルであり、およびＤ^２は、６個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたは６個までの炭素原子のジェミナルシクロアルキルである。 いくつかの実施形態において、Ｑが式：
の部分となるように選択される場合、Ｄ^１は、式：
のジェミナルシクロアルキルであって、ここでｍおよびｎは０または１であり、およびｍ＋ｎは少なくとも１である、前記ジェミナルシクロアルキルとなるように選択することが好ましい。 いくつかの実施形態において、本発明の化合物は：
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ］ブチル｝−アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン；
（Ｒ） Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン；
（Ｓ） Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン；
４−（（４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロ−ペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）ブチル］−アミノ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］アミノ｝−ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］アミノ｝−ブチル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−アミノ）−ブチル］−アミノ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２イル］−エチル｝アミノ）ブチル］−アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−｛［４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ブチル］アミノ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［４−（｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［３−（メチルアミノ）−プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−ブチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノプロピル）−アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノエチル）−アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−［（４−｛［（３Ｒ）−３−アミノブチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼン−スルホンアミド；
４−（｛４−［（３−アミノプロピル）アミノ］−ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミノ］ブチル｝アミノ）ベンゼン−スルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ブチル｝アミノ）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−（アゼパン−３−イルアミノ）−ブチル］アミノ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−ブチル）アミノ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フルオロ−４−［（４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼン−スルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［（４−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［３−（メチルアミノ）−プロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノエチル）−アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［４−（｛３−［（２−フルオロエチル）アミノ］−プロピル｝アミノ）ブチル］アミノ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）−アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛４−［（２−アミノ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ブチル｝アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［１−（アミノメチル）シクロブチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（４−｛［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロピル］−アミノ｝ブチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１−アミノシクロブチル）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［（４−｛［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−プロピル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［（２−アミノシクロブチル）アミノ］ブチルアミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロブチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロブチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−メチルペンチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（４−（（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−メチルペンチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ］ブチルアミノ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（２−アミノエチルアミノ）ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［（１−アミノシクロプロピル）メチルアミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［４−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］ブチルアミノ］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［４−［３−（メチルアミノ）プロピルアミノ］ブチルアミノ］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−４−［４−［２−（エチルアミノ）エチルアミノ］ブチルアミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−ブロモ−２−フルオロ−４−［４−［（３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］ブチルアミノ］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（３−アミノプロピルアミノ）ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−［［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］アミノ］ブチルアミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−ブロモ−２−フルオロ−４−（（４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；もしくは
４−［（４−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
または薬学的に許容されるそのいずれかの塩であることが好ましい。 １つの態様において、本発明は、任意の薬学的に許容される経路を介した患者への投与に適合させた、少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、これは経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜または粘膜内投与経路のための剤形を包含する。 １つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩、（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 １つの態様において、本発明はまた、Ｎａｖ１．７チャネル活性を特異的に阻害することにより処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供するものであり、この方法は、その必要がある患者に、少なくとも１つの式Ａの化合物またはその塩を前記症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解を生じさせるために十分な少なくとも１つの前記化合物の血清レベルを提供する量で含む組成物を投与することを含む。好ましくは処置、管理、緩和または寛解される症状または疾患状態としては、掻痒、咳嗽または疼痛、例えば急性疼痛または慢性疼痛障害が挙げられる。いくつかの実施形態において、症状は好ましくは疼痛であり、より好ましくは慢性疼痛または急性疼痛である。

【発明を実施するための形態】

上で言及されるように、本発明は、式Ａ

の構造を持つ、Ｎａ_ｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つと思われる化合物またはその塩であって、
ここでＱ、Ｘ、Ｒ^１およびＲ^２は本明細書中で上に定義されるとおりである、前記化合物またはその塩を提供する。

本発明の好ましい化合物は、本明細書中に記載されるＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）アッセイ技術に従ってアッセイしたときに約５００ナノモル濃度未満の効力（ＩＣ_５０）を呈し、本明細書中に記載されるＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）アッセイ技術を用いて各チャネルについての機能的効力を比較したときにＮａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルに比べてＮａ_ｖ１．７ナトリウムチャネルについて少なくとも５０倍の選択性を、より好ましくはＮａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルに比べてＮａ_ｖ１．７ナトリウムチャネルについて少なくとも５００倍の選択性を呈する。

本発明の化合物および本発明の化合物を含む製剤は、Ｎａｖ１．７チャネル活性を特異的に阻害することにより処置、管理、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の提供において有用であると思われる。かかる治療を用いて望ましく影響を受けると思われる疾患状態の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期、術後および神経障害性の疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、がんおよび化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）または咳嗽を阻害することが挙げられる。

本明細書中に記載されるように、特に指示がないかぎり、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む製剤の構成成分として表されるある量の化合物が、一定分量にて時間間隔で投与され、これが少なくとも１つの薬学的活性形態の化合物の少なくとも治療的な血清レベルを用量投与間の時間間隔にわたって提供し維持することを意味する。

絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合の使用により説明される。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩ中に示されているとおりである。したがって、シクロヘキセン環が紙面内に存在する場合、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は紙のページから浮かび上がっており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩ中のエチル基はページ内に下っている。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素はページ内に下っており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素はページから浮かび上がっていると想定される。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩ中のように破線および実線の矩形の両方が同じ炭素に付加されている場合も慣例は同じであり、紙面中のシクロヘキセン環に伴って、メチル基は紙面から浮かび上がっており、エチル基は紙面内に下っている。

慣例的であるように、付随する文中に特に注記されないかぎり、通常の「棒状」結合または「波状」結合は、純粋な化合物、異性体の混合物およびラセミ混合物を包含する全ての可能な立体化学が表現されることを指し示す。

本明細書中で用いられるように、特に指定されないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つ：
組成物を構成する構成成分の数に関して用いられるフレーズ「少なくとも１つ」、例えば、「少なくとも１つの薬学的賦形剤」は、指定された群のうちの１つのメンバーが組成物中に存在し、１つより多くが付加的に存在し得ることを意味する。組成物の構成成分は、典型的に、組成物に加えられた一定分量の単離された純粋な物質であり、ここで、組成物中に加えられる単離された物質の純度レベルは、そのタイプの試薬について通常許容される純度レベルである。

化合物上または化合物の母核構造に付加された部分上の置換基に関して用いられる「少なくとも１つ」は、指定された置換基の群のうちの１つの置換基が存在し、１つより多い置換基が母核の化学的にアクセス可能な結合点のいずれかに結合し得ることを意味する。

化合物上の置換基に関して用いられても医薬組成物の構成成分に関して用いられても、フレーズ「１または複数」は、「少なくとも１つ」と同じものを意味する；
「同時に」および「同時期に」は、両方とも、それらの意味の中に（１）時間的に同じ時に（例として、同じ時間に）；および（２）異なる時間であるが通例的な処置スケジュールの過程内であるものを包含する；
「連続的に」は１のものが他のものに続くことを意味する；
「逐次的に」は、各々の付加的な剤を投与する間に発生する有効期間を待つ、治療剤の一連の投与をいい；これは、すなわち、１つの構成成分の投与後、最初の構成成分後の有効時間の後に次の構成成分が投与されることであり；有効時間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である；
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載される疾患または症状を処置または抑制するのに有効であり、それゆえに所望の治療的、寛解的、抑制的または予防的な効果を生み出す、本発明の少なくとも１つの化合物の量または本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物の量の提供を記述することを意味する。例えば、本明細書中に記載される化合物のうちの１または複数を使用した中枢神経系疾患または障害の処置において、「有効量」（または「治療的有効量」）は、例えば中枢神経系疾患または障害（「症状」）に苦しむ患者において治療的応答をもたらす少なくとも１つの式Ａの化合物の量を提供することを意味し、この治療的応答は、例えば、薬力学的マーカーの分析または症状に苦しむ患者の臨床的評価により決定され得るように、症状を管理、緩和、寛解もしくは処置するために、または症状に起因する１もしくは複数の徴候を緩和、寛解、低減もしくは根絶するために、および／または症状の長期的安定化のために好適な応答を包含する；
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳類など（例としてヒト）を意味し、好ましくはヒトである；
「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、インビボで親化合物に迅速に転換される化合物を意味し、これは、例として、式Ａのプロドラッグから式Ａの化合物への、またはその塩への変換であり；徹底的な議論がＡ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４中に、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供されており、これらは両方とも参照により本明細書中に組み込まれ；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。

用語「置換されている」は、列挙された置換基のうちの１または複数が、典型的に「−Ｈ」により占められている基質上の結合位置の１または複数を占めることができることを意味し、ただし、かかる置換は基質中に表される結合配置中の原子についての通常の原子価ルールを超えず、およびただし最終的に安定な化合物を提供するものであって、すなわちかかる置換はジェミナルに位置するまたは互いに近接した相互に反応性のある置換基を有する化合物を提供せず；ここでその置換は反応混合物から有用な純度への単離に耐え抜くほどに十分に頑強な化合物を提供する。

部分の任意選択の置換（例として「置換されていてもよい」）が記載される場合、その用語は、置換基が存在するならば、指定された基質について列挙された置換基のうちの１または複数が、通常その位置を占めているデフォルトの置換基により通常占められている結合位置において基質上に存在することができることを意味する。例えば、アルキル部分の炭素原子上のデフォルトの置換基は水素原子であり、任意選択の置換基がデフォルトの置換基を置き換えることができる。

本明細書中で用いられるように、特に指定がないかぎり、部分を記述するために用いられる以下の用語は、本発明の化合物の構造表記のうちの可変部の完全な定義を含むものであろうと、本発明の化合物群の構造表記のうちの可変部に付加された置換基の完全な定義を含むものであろうと以下の意味を持ち、特に指定がないかぎり、各々の用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が個々にまたは別の用語の構成要素として用いられるときに当てはまり（例として、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部について同じである）；部分は、構造、活字表記または化学用語により、意味の区別を何ら意図することなく、本明細書中に同等に記載されており、例えば「アシル」置換基は、用語「アシル」により、活字表記「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」もしくは「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」により、または構造表記：

により、等しく、含意される区別なく、これらの表記のいずれかまたは全てを用いて本明細書中に同等に記載され得る；
「アルキル」（他の部分のアルキル部、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−などを包含する）は、約２０個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素部分を意味する（例えば「Ｃ_１−２０アルキル」の名称は、１から２０個までの炭素原子の脂肪族炭化水素部分を指し示す）。いくつかの実施形態において、アルキルは、より短い鎖、例えば１から８個までの炭素原子のアルキル部分が考えられるという表示により用語が修飾されないかぎり、また本明細書中で「Ｃ_１−８−アルキル」とも呼ばれ得ないかぎり、好ましくは約１０個までの炭素原子を含む。用語「アルキル」は、「直鎖状」、「分岐鎖状」または「環状」によりさらに定義される。用語「アルキル」が２つのハイフンを伴って指し示される場合（すなわち「−アルキル−」）、これは、アルキル部分がそのいずれかの末端上で置換基と連結されるように、アルキル部分が結合することを指し示し、例えば「−アルキル−Ｃｌ」は、他末端上にアルキルが結合した部分に塩素置換基が連結されたアルキル部分を指し示す。

用語「直鎖アルキル」は、他の置換基が炭化水素鎖上のＣ−Ｈ結合を置き換えてもよいが、それに付加された脂肪族炭化水素の「枝」がない炭化水素鎖を含むアルキル部分を包含する。直鎖アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、ｎ−ペンチル−またはｎ−ヘキシル−が挙げられる。

用語「分岐鎖アルキル」は、最大指定数までの炭素原子の炭化水素主鎖を含む部分であって、炭化水素主鎖を構成するが終わりにくるものではない炭素原子のうちの１または複数に低級アルキル鎖が付加されたものである。分岐鎖アルキル部分は、それゆえ、主鎖の中に少なくとも３個の炭素原子を含む。分岐鎖アルキル部分の例としては、限定されるものではないが、ｔ−ブチル−、ネオペンチル−または２−メチル−４−エチル−ヘキシル−が挙げられる。

用語「環状アルキル」（同等に「シクロアルキル」）は、少なくとも３個の炭素原子（単環式部分を提供するために必要な最少数）から、一般に単環式部分について８個であり、二環部分について１０個である最大数までの指定された炭素原子を含む単環または二環の環状脂肪族部分を形成する炭化水素主鎖を持つ部分を意味する。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。用語 環状アルキル（同等に「シクロアルキル」）としてはまた、置換されていてもよい、２０個までの炭素原子を含む非芳香族の縮合多環式環系を包含する。好適な多環式シクロアルキルは、例えば、限定されるものではないが：１−デカリン；ノルボルニル；頑固に（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などである；
用語「低級環状アルキル」は、６個未満の炭素原子を含むシクロアルキル、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する；
ここで用いられるように、用語「ジェミナルシクロアルキル」は、環炭素のうちの１つが少なくとも１つのメチレン基および２つの結合を介して結合することでその分子の２つの部の間に「輪」を形成するシクロアルキル部分を意味し、構造：

であって、ここでｍまたはｎのうちの少なくとも１つは１であり、ｍ＋ｎの合計は４以下である構造を、例えば、限定されるものではないが：

を与える。

本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」が「置換されている」または「置換されていてもよい」により修飾されているとき、これは、アルキル部分基の中の１または複数のＣ−Ｈ結合が、部分の定義において呼び出されるアルキル基質に結合する置換基によって置換されているまたは置換されていてもよいことを意味する。

「低級アルキル」は、６個までの炭素原子を含む直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル部分を意味し；好適な低級アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；
ヘテロシクロアルキル−は、３から１０個の環原子、好ましくは５から１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで環系の中の原子のうちの１または複数は炭素以外の元素、例えば窒素（例としてピペリジル−またはピロリジニル）、酸素（例としてフラニルおよびテトラヒドロピラニル）または硫黄（例としてテトラヒドロチオフェネイル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）およびテトラヒドロチオピラニル）であり；およびここでヘテロ原子は単独であることも組み合わせることもでき、ただし、この部分は環系の中に存在する隣接した酸素および／または硫黄原子を含有せず、例えば：

である。

構造式が構造の中央で終わっている結合線、例えば以下の表記：

を用いて部分と基質との間の結合を表す場合、ナンバリングされているか否かにかかわらず、この構造は、特に定義されないかぎり、利用可能な環原子、例えば、この例の部分のうちのナンバリングされた原子のうちのいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す；
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、この用語が用いられるところで特に指定がないかぎり、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、典型的に水素原子により占められるアルキル部分上の結合位置のうちの１または複数が代わりにハロ基により占められている、上に定義されるとおりであるアルキルを意味し、ペルハロアルキル（または「完全にハロゲン化された」アルキル）は、アルキル置換基を基質に結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲンにより占められていることを意味し、例えば、アルキルがメチルであるように選択される場合、用語ペルフルオロアルキルは、−ＣＦ_３を意味する；ならびに
結合配列は、部分が文中で表される場合にハイフンにより指し示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を指し示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させることを指し示し、構造表記中で、結合配列は、結合表記を終結させる波線により指し示され、例えば：

は、メチルフェニル部分がメチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを指し示し、一方、波線で終わっており、それが結合している原子についての何らの特定の指示なく構造内に描かれている結合表記は、上の例中に記載されるように結合のために利用可能な部分中の原子のいずれかを介して部分が基質に結合し得ることを指し示す。

本明細書中の文章、スキーム、例、構造式および任意の表における満たされていない原子価は、原子価を満たすために十分な数の水素原子（１または複数）を持つものと想定される。

本発明の１または複数の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。それゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中での、同様に水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。水和物（ここで溶媒は、水または水系である）などを包含する溶媒和物および半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（例えば有機溶媒、水性溶媒、水またはそれらのうち２つもしくはそれより多くのものの混合物）中に外界温度より高い温度で溶解すること、および貧溶媒の存在下または非存在下で十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成させ、この結晶を次いで標準的な方法により単離することを伴う。分析技術、例えばＩ．Ｒ．分光法などは、溶媒和物（または結晶形内に水が取り込まれている場合は水和物）としての結晶中の溶媒（水を包含する）の存在を示す。

本発明はまた、通例的な技術により得られる単離および精製された形態の本発明の化合物を包含する。式Ａの化合物ならびに式Ａの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明の中に包含されることが意図される。本発明の一定の化合物は、異なる異性体（例としてエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）の形態で存在し得る。本発明の化合物は、全てのその異性体形態を包含し、純粋な形態であるものもラセミ混合物を包含する２つまたはそれより多くのものの混ぜ物であるものも包含する。

同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する任意の互変異性形態の化合物の構造表記を表すことは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。

同様に、特に指示がないかぎり、互変異性を呈する任意の互変異性形態の化合物の構造表記を表すことは、全てのかかる互変異性形態の化合物を包含することを意味する。したがって、本発明の化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびプロドラッグは、異なる互変異性形態で存在し得る場合、またはかかる形態間で平衡で存在し得る場合、全てのかかる形態の化合物は本発明により包含され、本発明の範囲内に含まれる。かかる互変異性体の例としては、限定されるものではないが、ケトン／エノール互変異性形態、イミン−エナミン互変異性形態、および例えば複素芳香環形態、例えば以下の部分：

などが挙げられる。

とりわけ、本明細書中で構造図Ａにより表されるそれらの構造の部分を持って表される本発明の化合物は、互変異性形態Ｂ：

も包含するものと考えられ、ここで（Ｓ１）ｎはアリール環上の１から５個の置換基であり、それゆえに、互変異性が可能なあらゆる構造図表記は、それによって表される構造の範囲内にある全ての互変異性形態を包含することが意図される。

塩基性の特性を持つ孤立した電子対、例えば構造中の酸素および窒素原子は、遊離塩基形態または酸性の特性を持つカチオンに配位したもののいずれかとして図示され得る。いずれかの構造表記が表される場合、これは、下の例構造ＡおよびＢ：

中に示されるように、両方の形態を考えるものである。

本発明の化合物（本発明の化合物の塩および溶媒和物ならびにそれらのプロドラッグを包含する）の全ての立体異性体、例えば本発明の化合物中に存在する不斉炭素のために存在し得るものなど、ならびにエナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下であっても存在し得るもの）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を包含する立体異性体は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または２つもしくはそれより多い立体異性体の混ぜ物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、ＳまたはＲ配置を持つことができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。

ジアステレオマー混合物が、それらの物理化学的差異に基づいて、公知の方法により、例えばキラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる場合、化合物の単純な構造表記は化合物の全てのジアステレオマーを考えるものである。公知であるように、エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例としてキラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなど）を使った反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個別に単離されたジアステレオマーを対応する精製されたエナンチオマーへと変換すること（例として加水分解すること）によっても分離され得る。

用語が本明細書中で使用されるように、本発明の化合物の塩は、無機酸および／または有機酸を使って形成される酸性塩であろうと、無機塩基および／または有機塩基を使って形成される塩基性塩であろうと、例えば化合物が塩基性部分、例えば限定されるものではないが窒素原子、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば限定されるものではないが、カルボン酸との両方を含有する双性イオン性の特性を包含する形成される塩であろうと、本明細書中に記載される本発明の化合物の範囲内に包含される。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成は、例えばＳ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）中に；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明は、医薬製剤（薬学的に許容される塩）の調製における使用のために安全であると一般に認識される塩、および当該技術分野における通常の能力の範囲内で現在形成され得て、医薬製剤の調製における使用のために「安全であると一般に認識される」ものとして後に分類されるものを包含する全ての利用可能な塩を、本明細書中で「薬学的に許容される塩」と呼ばれるものと考える。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロアセテート塩を包含するアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば本明細書中で言及されているものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエートなどが挙げられる。

薬学的に許容される塩基性塩の例としては、限定されるものではないが、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを使って形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されてもよく、または、例えば低級アルキルハライド（例としてメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例としてデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例としてベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの剤を使って四級化されてもよい。

一般的に、化合物の塩は本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のため、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。本発明書中で例示される化合物の多くは、それらが合成される手順からヒドロクロリド、ホルメートまたはトリフルオロアセテート塩の形態で単離される。本明細書中で実施例、例えばＥｘ １−０５中に記載されるように、かかる塩は、適切な塩基性溶液を用いた適切な媒体からの溶出、その後の適切な極性のカラムに対するクロマトグラフィー分離により、化合物の遊離塩基形態へと容易に変換され得る。

化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。それゆえに、化合物についての用語「精製された」「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である精製プロセス（１または複数）から得られた後の、本明細書中に記載されるまたは当業者に周知である標準的な分析技術により特性を明らかにするのに十分な純度の前記化合物の物理的状態をいう。

「保護された」と呼ばれる化合物中の官能基は、その基が、その化合物が反応に供されるときに保護された部位において望まれない副反応を妨げるように修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋへ参照されるように公知である。

変数（例としてアリール、シクロアルキル、Ｒ^ＸＹなど）が本発明の任意の部分または任意の化合物において１回より多く現れるとき、各々の出現についてその変数を定義する部分の選択は、その場所の変数の定義中で特に指定がない限り、あらゆる他の出現におけるその定義から独立している。

本発明はまた、本明細書中に列挙されるものと構造的に同一であるが、化合物のその形態における統計的に有意なパーセンテージの１または複数の原子が天然において通常見出される最も大量にある同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を持つ原子により置き換えられており、それゆえに本発明中に存在するその同位体の天然起源の存在量が変わっている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物内に優先的に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、ヨウ素、フッ素および塩素の同位体、例えば、限定されるものではないが：^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。他の同位体も公知の（ｋｎｏｗ）手段により組み込まれ得ることが理解される。

ある種の同位体標識された本発明の化合物（例として^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、種々の公知の技術を用いた化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいてとりわけ有用であるものと認識される。トリチウム（すなわち^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち^１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出の容易さのため、とりわけ好ましい。さらに、天然に大量にある同位体のより重い同位体での置換、例えばプロチウムの重水素（すなわち^２Ｈ）での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例として、インビボでの半減期の向上または必要用量の低減）を産出し得て、したがっていくつかの状況において好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、下の本明細書中の反応スキーム中および／もしくは実施例中に開示されるものに類似した手法に従うことにより、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることにより、またはかかる「標識」反応のために特異的に調製される、適切に調製された前駆体の本発明の化合物への周知の反応により調製することができる。かかる化合物もまた本発明中に包含される。

本明細書中で用いられるように、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの薬学的活性化合物および少なくとも１つの賦形剤を含み、指定された量の指定された成分の組み合わせ、および指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物の両方を包含することが意図される。当業者により理解されるように、賦形剤は、それ自体が活性のある薬学的効果を発揮することなく、組成物を特定の投与経路に適合させるまたは組成物の剤形への加工を補助する、任意の構成成分である。バルク組成物は、個々の投与単位に未だ形成されていない物質である。

上で言及されるように、１つの態様において、本発明は、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７ナトリウムチャネルの選択的遮断における使用に適した組成物を提供するものであり、この組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物（本明細書中で定義されるとおりであり、例えば１または複数の式Ａの化合物またはその塩）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体（下に記載されるもの）を含む。本発明の医薬製剤は、１つより多くの本発明の化合物、例えば２つまたは３つの本発明の化合物の組み合わせを含み得て、これらは各々、所望量の薬学的に許容される純粋な形態の化合物を製剤に加えることにより存在することが理解される。本発明の組成物は、１または複数の本発明の化合物に加えて、やはり薬理活性を持つ１または複数の付加的な化合物、例えば本明細書中で下に記載されるようなものを含み得ることが理解される。かかる製剤は、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛障害に関連する、または掻痒障害もしくは咳嗽障害に関連する疾患または症状のための処置、管理、寛解において、または治療の提供において利用性があると思われる。

１つの態様において、本発明はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および有効量の少なくとも１つの本発明の化合物（例として式Ａの化合物またはその塩）に加えて、（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物はバルク形態で使用され得る一方、大半の用途において、組成物は患者への投与に適した剤形中に組み込まれ、各々の剤形は、有効量の前記１または複数の式Ａの化合物を含有する、ある量の選択された組成物を含むことが理解される。好適な剤形の例としては、限定されるものではないが：（ｉ）静脈内（ＩＶ）注入に適合した剤形、例えばＩ．Ｖ．注入ポンプを用いた長期にわたるもの；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した剤形、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液であって、延長された放出性を持つデポー剤を形成するように適合させ得るもの；（ｉｉｉ）静脈内点滴投与（ＩＶ）に適合した剤形、例えばＩＶ溶液もしくは生理食塩水ＩＶバッグ内に注射される濃縮物としての、例えば溶液もしくは懸濁液；または（ｉｖ）皮下投与に適合した剤形が挙げられる。考えられ得る他の剤形としては、限定されるものではないが：（ｉ）経口投与、例として液体、ゲル、粉末、固体または半固体の医薬組成物であって、カプセル内に充填または錠剤に打錠され、その放出性を改変する１もしくは複数のコーティング、例えば放出遅延を付与するコーティングを付加的に含み得るもの、または延長された放出性を持つ製剤；（ｉｉ）口腔の組織を介した投与に適合した剤形、例えば迅速溶解性錠剤、舐剤、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するのに適したニードルアレイ；（ｉｉｉ）鼻または上部呼吸腔の粘膜を介した投与に適合した剤形、例えば鼻または気道内での分散のための溶液、懸濁液またはエマルション製剤；（ｉｖ）経皮投与に適合した剤形、例えばパッチ、クリームまたはゲル；（ｖ）皮内投与に適合した剤形、例えばマイクロニードルアレイ；ならびに（ｖｉ）直腸または膣の粘膜を介した送達に適合した剤形、例えば坐剤が挙げられる。

本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製するため、一般に、本発明の化合物は、１または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる。これらの賦形剤は、組成物に取扱いもしくは加工を容易にする性質を付与し、例えば、錠剤化が意図される粉末薬剤における滑沢剤もしくはプレス補助剤であり、または例えば製剤を所望の投与経路に適合させ得る溶液安定剤もしくは乳化剤であり、これらは例えば筋肉内もしくは静脈内の投与経路もしくはＩＶを介した投与もしくは拡散ポンプ注入もしくは他の形態の非経口投与のための、または例えば消化管からの吸収を介した経口投与のための、または例えば粘着性皮膚「パッチ」もしくは頬側投与を介した経皮もしくは経粘膜投与のための製剤を提供する。これらの賦形剤は、本明細書中で合わせて「担体」と呼ばれる。典型的に、製剤は約９５パーセントまでの活性成分を含み得るが、より多くの量を有する製剤も調製され得る。

医薬組成物は、固体、半固体または液体であることができる。固体形態の調製物は、種々の投与様式に適合させることができ、これらの例としては、限定されるものではないが、粉末、分散性顆粒、小錠剤、ビーズが挙げられ、これらは例えば錠剤化、カプセル化または直接投与のために用いることができる。液体形態の調製物としては、限定されるものではないが、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられ、これらは例えば、排他的にではないが、静脈内投与（ＩＶ）、例えば、限定されるものではないが、ＩＶ点滴もしくは注入ポンプを介した投与、例えば延長された持続期間にわたって放出されるボーラスの筋肉内投与（ＩＭ）、直接的なＩＶ注射のために意図される製剤、または皮下の投与経路に適合した製剤の調製において使用することができる。考えられ得る他の投与経路としては、鼻腔内投与、または他の粘膜への投与のためのものが挙げられる。様々な粘膜への投与のために調製される製剤はまた、それらをかかる投与に適合させる付加的な構成成分、例えば粘度調整剤を包含し得る。

いくつかの実施形態において、ＩＶ投与、例えばＩＶ点滴もしくは注入ポンプもしくは注射における使用に適した、または皮下の投与経路に適した組成物が好ましいが、本発明の組成物は、他の経路を介した投与のために製剤化され得る。例としては吸入を介したまたは鼻粘膜を介した投与に適したエアロゾル調製物が挙げられ、これは溶液および粉末形態の固体を包含し得て、これらは薬学的に許容される噴霧剤、例えば、不活性圧縮ガス、例として窒素と組み合わせ得る。また、使用直前に例えば経口または非経口投与のための懸濁液または溶液に変換されることが意図された固体形態の調製物も包含される。かかる固体形態の例としては、限定されるものではないが、凍結乾燥製剤および固体吸収媒体中に吸収された液体製剤が挙げられる。

例えば、本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速溶解性の固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達可能であり得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態を取ることもでき、当該技術分野で公知（ｋｎｏｗ）である任意の経皮パッチ、例えば薬学的活性化合物を含むマトリックスまたは固体もしくは液体形態の薬学的活性化合物を含むリザーバーのいずれかを組み込んだパッチといった単位剤形で提供することができることが理解される。

上で言及される薬学的に許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ中に見出され得る。

使用される実際の投薬量は、処置される患者の要件および症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況のための適当な投薬レジメンの決定は、例えば標準的な文献中に記載されるように、例えば“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ）、例として１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２による出版）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２による出版）中に記載されるように当該技術分野におけるスキルの範囲内であり；これらの開示はそれらへの参照により本明細書中に組み込まれる。便宜上、１日の総投薬量を分けて、必要に応じてその日のなかで少しずつ投与してもよく、連続的に送達してもよい。

別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的阻害により処置、管理、予防、緩和または寛解することができる症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供するものと思われる。いくつかの例は、疼痛症状、掻痒症状および咳嗽症状である。疼痛症状の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連の神経痛、がんおよび化学療法に関連した疼痛、ＨＩＶに関連した疼痛およびＨＩＶ処置誘導性神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｅｌａｌｇｉａ）、発作性高度疼痛症、小径線維神経障害、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルにおいて実質的にあらゆる病変により潜在的に引き起こされるもの）、手術後疼痛症候群（例として乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨関節疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科手術、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、狭心症に関連した疼痛、様々な起源の炎症性疼痛（例として骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作により引き起こされる他の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛および関連の神経痛 急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛の痛み（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛の痛み（ｈｅａｄａｃｈｅ ｐａｉｎ）、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼および神経腫疼痛、掻痒症状ならびに咳嗽症状が挙げられる。

疼痛傷害の処置が望まれるいくつかの実施形態において、好ましくは障害は急性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛障害であり、より好ましくは急性疼痛障害である。

当業者は、少なくとも１つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに応じて変えることができることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与することができる。

本発明によると、Ｎａ_ｖ１．７チャネル活性を阻害することによる処置を受け入れられる疾患状態、例えば上で言及される症状または疾患状態のうちの１または複数の処置、緩和、寛解または管理は、その必要がある患者に、有効量の、１または複数の、本明細書中に定義される本発明の化合物、例えば式Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上で言及されるように、本発明の化合物は医薬組成物中に存在することが好ましい。

一般的に、どのような形態で投与されるのであれ、投与される剤形はある量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含有し、これは、最少の治療的有効血清レベルを満たすまたはこれを超える治療的有効血清レベルの化合物を、処置が投与される期間を通して継続的に提供する。上で言及されるように、本発明の組成物は、処置を提供する過程において付加的に必要とされ得ることから、付加的な薬学的活性構成成分を組み込むことができ、または他の薬学的活性組成物と共に同時に、同時期にまたは逐次的に投与することができる。

１つの態様において、本発明はまた、薬学的担体、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、例えば式Ａの化合物、および（ｉ）オピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；または（ｖｉ）パラセタモール（ＡＰＡＰ、アセトアミノフェン）である有効量の少なくとも１つの他の薬学的活性成分、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

当業者は、少なくとも１つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは患者のニーズに応じて変えることができることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与することができる。

上で言及されるように、本発明は、式Ａ

の構造を持つ、Ｎａ_ｖ１．７ナトリウムイオンチャネル阻害剤としての選択的活性を持つと思われる化合物またはその塩であって、ここでＲ^１、Ｒ^２、ＱおよびＸは本明細書中に定義される、前記化合物またはその塩を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式ＡＩ：

の化合物であり、ここで：
Ｒ^７は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ_３であり、いくつかの実施形態において、好ましくは−Ｈであり；および
Ｑ^１は：
（ｉ）４個までの炭素原子のアルキルであって、そのうちの１個の炭素上で、炭素原子および１個の窒素原子を含む６員までのヘテロシクロアルキルで置換されている前記アルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは：

であり；または
（ｉｉ）式

の部分である。

いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中のＱは：

であることが好ましい。

いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中のＱは：

であることが好ましい。

いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中のＱは：

であることが好ましく、ここでＲ^５ａのうちの１つはＮＨ_２であり、残りは−Ｈである。

いくつかの実施形態において、式ＡＩの化合物中のＱは：

であることが好ましく、ここで
Ｄ^１は、６個までの炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはジェミナルシクロアルキル部分であり；および
Ｒ^６は、単一の置換基として存在してもよく、４個までの炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルであり、これは１または複数のその炭素原子上で−ＣＦ_３で置き換えられていてもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式ＡＩＩ：

の化合物であり、ここでＱ^２は：
（ｉ）４個までの炭素原子の直鎖、分岐鎖もしくはシクロアルキルであって、そのうちの１個の炭素上で、炭素原子および１個の窒素原子を含む６員までのヘテロシクロアルキル部分で置換されている前記アルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは：

であり；
（ｉｉ）そのうちの１個の炭素上で−ＮＨ_２で置換されている、５個までの炭素原子のアルキルであり、いくつかの実施形態において、好ましくは：

であり；または
（ｉｉｉ）置換されていない環炭素原子を介して結合した６個までの炭素原子のシクロアルキルであって、ここでそのうちの１個の環炭素原子は−ＮＨ_２で置換されており、いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、好ましくは：

であり；または
（ｉｖ）式：

の部分である。

以下の例において、例示される化合物またはその塩のうちのある種のものは、純粋なエナンチオマーとして調製され、またはエナンチオピュアな前駆体から調製され、または合成後にキラル分離方法、例えばキラルクロマトグラフィーを用いて単離される。キラル化合物の単離後、単離された化合物の絶対立体化学は、例ごとに決定されなかった。したがって、純粋な異性体が調製されたがその絶対配置が確認されていない場合、純粋形態で単離されたエナンチオマーは、以下の慣習により指定される。

文中に特に指示がないかぎり、存在する場合、例の化合物の異性体は分離されなかった。文中に特に指示がないかぎり、特定の異性体を過剰に含有する画分、例えば光学異性体を過剰に含有する画分に異性体が分離された場合、この分離は例えば超臨界流体クロマトグラフィーにより達成され得て、分離された異性体の絶対立体化学は特に指示がないかぎり決定されなかった。

例中に出現する反応スキームが１または複数の立体中心を持つ化合物を使用する場合、立体中心は、下で化合物Ｄｅｆ−１のイラスト中に示されるようにアスタリスクで指し示される。

したがって、Ｄｅｆ−１は、以下の異性体の対からなる：（ｉ）Ｔｒａｎｓ異性体（（２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−１）および（（２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−２）；ならびに（ｉｉ）Ｃｉｓ異性体（（２Ｒ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−３）および（（２Ｓ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン（化合物ＡＢＣ−４）。

化合物が調製されて純粋なエナンチオマーに分離されるとき、化合物の各エナンチオマーの絶対配置を決定しなくても、生成物は、両方のエナンチオマー名称を用いた標題中で同定され、例としてＡＢＣ−１およびＡＢＣ−２が調製されて純粋なエナンチオマーに分離される場合、標題は「（（２Ｒ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンおよび（（２Ｓ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミンの調製と示される。エナンチオマーの化合物が調製されるいくつかの例において、（Ｃｉｓ）または（Ｔｒａｎｓ）の指定は、２つの立体異性体中に存在する立体中心の関係（ｒｅａｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を明らかにするために名称に付けられ得る。理解されるように、実験的調製中の各生成物の「ＡＢＣ−エナンチオマーＡ」または「ＡＢＣ−エナンチオマーＢ」としての同定は、何らかの立体特異的名称を有する調製され単離されたエナンチオマーの集合ではなく、両方の前記エナンチオマーが調製され、いずれかの化合物の絶対配置を決定することなく向上したエナンチオ純度で単離され、このようにして調製されただけである。

エナンチオマーの化合物が純粋なエナンチオマーとして調製されるがその絶対配置が決定されない場合、それらは構造表記中にキラル炭素（複数可）を指し示すアスタリスクを持つ構造として報告され、その化合物の名称は立体化学を代わりに参照し、例えばＡＢＣ−３およびＡＢＣ−４が調製され分離された場合、化合物は、以下の構造：

を使って報告され、一方は「（（２Ｒ，７ａＲまたは２Ｓ，７ａＳ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン」（例として、この例中のＡＢＣ−エナンチオマーＡ）と命名され、他方は「（（２Ｓ，７ａＳまたは２Ｒ，７ａＲ）−２−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７ａ−イル）メタンアミン」（例として、この例中のＡＢＣ−エナンチオマーＢ）と命名される。化合物が別々の例番号として報告されるいくつかの例において、関連したデータは、「エナンチオマーＡ」または「エナンチオマーＢ」への参照よりも例番号により報告される。

当業者は、少なくとも１つの本発明の化合物を利用する処置プロトコールは、本明細書中に記載されるように、患者のニーズに応じて変わり得ることを理解する。それゆえに、本発明の方法において用いられる本発明の化合物は、上記のプロトコールのバリエーションの中で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置サイクルの間、連続的よりもむしろ非連続的に投与され得る。

以下の例は本発明の化合物をさらに説明するために表されるが、上で表される一般式を参照して、本発明をこれらの具体的に例示される化合物に限定するものとしてそれらを表すものではない。

［実施例］
本発明の化合物の調製の例は次に示される。各々の実施例において、調製された化合物の同定は、種々の技術により確認された。全ての場合、化合物はＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣにより分析した。

多くの例において、化合物の単離はクロマトグラフィー技術により達成され、これは化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩またはギ酸塩の単離をもたらす。化合物の遊離塩基は、かかる塩形態から、例えば以下のスキーム中に示されるような通常の技術により調製され得ることが理解される。

一定分量の塩を好適な量の好適な溶媒中に、例えば５００ｍｇの塩を１０ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）中に溶解する。溶液を好適な基材、例えばＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ−ＳＣＸ（シリカ支持体上に重合体的に結合したベンゼンスルホン酸基）の１０ｇプラグの上にロードする。基材を好適な溶媒で、化合物を吸着したプラグに対して、例えば好適な量のＭｅＯＨで溶出し、その後にプラグを好適な塩基、例えばＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ_３で溶出する。溶出液を回収し、これを濃縮することで固形物質を析出させる。

このようにして得た固形物を好適な極性溶媒、例えば水／ＤＭＳＯ中に再溶解し、溶液を好適な極性のカラム、例えば２７５ｇのＣ１８カラム上にロードする。ロードしたカラムを水中０〜１００％のアセトニトリル（ＡｃＣＮ）で溶出し、遊離塩基化合物を含有する画分を回収する。回収した画分を凍結乾燥することで、固形の遊離塩基形態の化合物を単離する。

利用する場合は、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｄ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ミクロンのカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ２８１上で行った。条件は流速２５ｍＬ／分を包含し、０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡを含む０〜４０％のアセトニトリル／水 溶出液で溶出した。

ＬＣ／ＭＳ測定は、Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸およびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３．６分かけて、および０：１００（Ａ：Ｂ）で０．４分間のグラジエントで流速１．４ｍＬ／分で用いたＡｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ−８０（３×５０ｍｍ） ５μｍカラム、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計、またはＡ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸およびＢ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸を含有する移動相を９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．４分間、９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）まで３分かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）で０．６分間のグラジエントで流速０．８ｍＬ／分で用いたＡｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ） ５μｍカラム、２５４および２２０ｎｍにおけるＵＶ検出ならびにＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計のいずれかを用いた。

いくつかの化合物について、化合物の同定をプロトンＮＭＲおよび高分解能ＭＳにより確認した。プロトンＮＭＲは、特に指定がないかぎり、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００−５またはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ ４００−５のいずれかのプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて標準的な分析技術に従って取得し、スペクトル分析の結果が報告される。

高分解能精密質量測定値は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ７Ｔ フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴＩＣＲ）質量分析計の使用により取得した。試料をアセトニトリル：水：酢酸（５０：５０：０．１％ｖ／ｖ）中に溶解し、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）の使用によりイオン化し、［Ｍ＋Ｈ］＋および／または［Ｍ＋Ｎａ］＋を生じさせた。外部較正は、ポリプロピレングリコールのオリゴマー（ＰＰＧ、平均分子量１０００Ｄａ）を使って達成された。

実施例のセクションの全体を通じて、以下の略語を様々な試薬、置換基および溶媒を指し示すために用いた：ＡｃＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート；Ｂｎ＝ベンジル；ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファトリフルオリド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル−）；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝デス・マーチン・ペルヨージナン；ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｆｍｏｃ＝フルオレニルオキシカルボニル；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロリン酸；Ｈｅｘ＝ヘキサン類；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＧ＝脱離基；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析？？？；ＭＯＭ＝メトキシメチル；ＭＯＭＣｌ＝メチルクロロメチルエーテル；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；ＰＭＰ＝パラ−メトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝パラ−メトキシベンジルクロリド；Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；Ｐｙ＝ピリジン；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ＝１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳ−Ｃｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸；ＵＶ＝紫外線；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。

一般的に、本発明の化合物は、スキームＡ〜Ｄ中に概説される方法により調製することができる。Ａ−１中の脱離基（ＬＧ、例えば、限定されるものではないがＦなど）のアミンでの置き換えは、Ａ−２のような化合物を提供し、これのＰＧを次いで脱保護することで化合物Ａ−３を産出することができる（ＰＧ＝保護基、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど、またはＨとして保護されていない）。

スキームＡ

加えて、例えばＡ−３などの化合物であって、Ｒ^１上にアミン官能基を保有する前記化合物、例えばＢ−１などを、アルデヒドＢ−２との還元性アミノ化反応、その後のＰＧ（ＰＧ＝保護基、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど、またはＨとして保護されていない）の脱保護において用いることで、最終化合物Ｂ−３を生産することができる。

スキームＢ

加えて、アミン官能基を有する化合物、例えばＢ−１などを、酸Ｃ−１とのカップリング反応を受けさせることで、例えばＣ−２などの化合物を産出することができる。化合物Ｃ−２を次いで還元し、ＰＧ（ＰＧ＝保護基、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど、またはＨとして保護されていない）を除去することで、最終化合物Ｃ−３を産出することができる。

スキームＣ

最後に、例えばＡ−３などの化合物であって、Ｒ^１上にアルデヒド官能基を保有する前記化合物、例えばＤ−１などを、アミンＤ−２との還元性アミノ化反応、その後のＰＧ（ＰＧ＝保護基、例えば、限定されるものではないがＢｏｃ、ＤＭＢ、ＰＭＢ、ＭＯＭなど、またはＨとして保護されていない）の脱保護を受けさせることで、最終化合物Ｄ−３を生産することができる。

スキームＤ

実施例１：５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ１−０４）
スキーム１

５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（４，４−ジメトキシブチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１−１）
室温のＤＭＦ（３１ｍｌ）中の中間体１（５．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノブチルアルデヒドジメチルアセタール（１．８１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４．５４ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を１０％ ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物を次いでｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製することで、所望の生成物を泡状物として与えた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値５７４．１、計算値５７４．１。

５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−オキソブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１−２）
室温のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−１（５．７５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（５０．１ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。混合物を次いでｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラム、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製することで、所望の生成物を固形物として与えた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値３７８．０、計算値３７８．０。

（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−（（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ １−０４）
ＣＨＣｌ_３（１．３ｍＬ）中の１−２（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および酢酸（３０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。結果として得られた溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。固形物をシリンジフィルターを通してろ過し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を有機物に加えた。混合物を室温で追加で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。混合物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−｛［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−ベンゼン−スルホンアミドとしても知られる標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；３．３０−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，８Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４７６．１、計算値４７６．１。

以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。

表Ｉ

塩として調製される本発明の化合物は、遊離塩基形態に変換することができ、例えば下に実施例Ｅｘ １−０５のＴＦＡ塩形態の調製およびそれからの遊離塩基形態の調製が示される：

室温のＴＨＦ（４．７５ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）中４−（（４−アミノブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭＰ−シアノボルヒドリド（ｃｙａｎｏｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）樹脂（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を次いで室温で１２時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。反応物を次いでＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に再溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分間撹拌し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ精製（３０ｃｍ×１５０ｃｍ Ｃ１８、３０分の０〜９５％アセトニトリル−水 グラジエント、０．０５％ ＴＦＡを加えたもの）を用いてクロマトグラフィーを行った。５ｇのＳＣＸカラム（ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３で溶出）を用いて遊離塩基化することで、５０ｍｇの４−［（２−ブロモ−３−クロロ−フェニル）メトキシ］−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを生じた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．６。^１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，２Ｈ）；２．７３−２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；１．３８−１．５４（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

実施例４：（ＲまたはＳ） Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン（４−５ エナンチオマーＡ）および（ＳまたはＲ）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン（Ｅｘ ４−０５ エナンチオマーＢ）
スキーム４

（ＲおよびＳ）−Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン（４−１）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中ペンタ−４−エン−１−アミン塩酸塩（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、中間体１（４．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５．７ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値５２６．１、計算値５２６．１。

５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（４−オキソペンチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４−２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中４−１（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃、Ｏ_２下で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．２７（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値５４２．１、計算値５４２．１。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（（ＲおよびＳ）−５−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４−３）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４−２（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．５８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で２時間、および５０℃、Ｎ２下で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗精製の生成物をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，９Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値７２６．２、計算値７２６．３。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（ＲまたはＳ）−５−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４−４ エナンチオマーＡ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（ＳまたはＲ）−５−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ペンタン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４−４ エナンチオマーＢ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中４−３（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．６４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで粗精製の生成物を与えた。粗精製の生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで４−４を油状物として与え、次いで混合物をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５ｕｍ 移動相：５％から４０％までのＣＯ_２中イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）、流速：２．３５ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）により分割することで、より早く溶出するピーク（４−４ エナンチオマーＡ）を固形物として、より遅く溶出するピーク（４−４ エナンチオマーＢ）を固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．００−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値８２６．２、計算値８２６．３。

（ＲまたはＳ） Ｎ^１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ^４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン（４−５ エナンチオマーＡ）および（ＳまたはＲ）−Ｎ１−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（チアゾール−２−イルメチル）スルホニル）フェニル）−Ｎ４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，４−ジアミン（４−５ エナンチオマーＢ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中４−４ エナンチオマーＡ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃、Ｎ_２下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗精製の生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで４−５ エナンチオマーＡを固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４７６．１、計算値４７６．１。

４−５ エナンチオマーＢを、上で報告した４−５ エナンチオマーＡのそれと同様の手法を用いて４−４ エナンチオマーＢから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２９（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４７６．１、計算値４７６．１。

実施例５：４−（（４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５−３）
スキーム５

ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（５−１）の調製
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の中間体−１（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノブチル）カルバメート（０．９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７０℃で、密封チューブ内で１２時間撹拌した。混合物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで所望の生成物を油状物として与えた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値６２９．６、計算値６２９．２。

４−（（４−アミノブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５−２）
ＤＣＭ（３２ｍＬ）中５−１（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、ＭｅＯＨ中に懸濁し、ＳＣＸ（５０ｇ、ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ_３で溶出）により精製することで、所望の生成物を固形物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値３７９．５、計算値３７９．０。

４−（（４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５−３）
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中５−２（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌し、その後にＭＰ−シアノ水素化ホウ素（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を追加で１２時間撹拌し、ろ過し、濃縮し、１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶かし、追加で３０分間撹拌し、濃縮した。混合物を次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで所望の生成物を油状物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８−６．５０（ｍ，２Ｈ）；６．０１（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．５３（ｂｒｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４４８．６、計算値４４８．１。

表２の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキーム、中間体および実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。

表２

実施例７：（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７−６）

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（３−シアノプロピル）アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７−１）
室温のアセトニトリル（２００ｍｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモブチロニトリル（５．９１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃まで２４時間加熱した。混合物を次いで室温に冷却し、水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮することで粗精製の７−１を産出し、これをさらに精製せずに用いた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値２６８．０、計算値２６８．２。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−シアノプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７−２）
室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中７−１（１０．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１．６ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３４ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７３１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。３００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラムに対するｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製は、標題の化合物を固形物として産出した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値３６８．３、計算値３６８．３。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−アミノブチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７−３）
室温のＭｅＯＨ（６８ｍｌ）および酢酸（６８ｍｌ）中７−２（１０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（２．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１気圧の水素雰囲気（バルーン）下で２０時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラムに対するｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％［０．５％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、標題の化合物を透明なガム状物として産出した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値３７２．４、計算値３７２．３。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７−４）
室温のＤＭＦ（２９．８ｍｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−アミノブチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート７−３（３．８８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１（４．８１ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。結果として得られた混合物を１０％ ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。ｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製は、標題の化合物を泡状物として産出した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値８１２．５、計算値８１２．３。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７−５）
室温のＴＨＦ（１３４ｍｌ）中７−４（５．４５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（６７．１ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製は、標題の化合物を泡状物として産出した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値６６２．４、計算値６６２．２。

（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（４−（（ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７−６）
室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（４４ｍｌ）中７−５（３．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮することで、７−６をＴＦＡ塩として産出した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解することおよびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中１．２５Ｍ ＨＣｌを加えることによりＴＦＡ塩をＨＣｌと交換した。混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトを通してろ過し、濃縮することで、標題の化合物をＨＣｌ塩として産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ） δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４６２．３、計算値４６２．１。

表３の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。

表３

実施例８：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（Ｅｘ８−１２）
スキーム８

ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，４Ｓ）−２−（（４−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ブチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８−１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中５−２（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．２２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３３０ｕｌ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、５００ｕｌの水でクエンチし、５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮し、粗精製になった。

５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−４−｛［４−（｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（８−１２）
クロロビス（シクロオクテン）イリジウム（Ｉ）ダイマー（６．７ｍｇ、７．５μｍｏｌ）を、ジエチルシラン（７８０μｌ、６．０ｍｍｏｌ）を含有するｕｗバイアルに室温で加えた。混合物を５分間撹拌し、この時にＤＣＭ（３７５ｕＬ）中３−１（２４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアルに封をし、８０℃まで２時間加熱した。反応物を濃縮し、次いで１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（２ｍＬ）溶液中に溶かし、追加で３０分間、室温で撹拌した。反応物を次いで濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製することで、所望の生成物を油状物として与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．５９（ｄ；Ｊ＝７．２Ｈｚ；１Ｈ）；７．２７（ｄ；Ｊ＝４．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．８３（ｄ；Ｊ＝４．６Ｈｚ；１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４５（ｍ；１Ｈ）；３．８１（ｍ；１Ｈ）；３．１７−３．３０（ｍ；２Ｈ）；２．９３−３．０３（ｍ；２Ｈ）；２．５４（ｂｓ；９Ｈ）；１．５７（ｍ；４Ｈ）；１．２５（ｓ；１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値５３０．３、計算値５３０．１。

以下の化合物を、本明細書中の方法論を用いて、しかし適切に置換された試薬を代わりに用いて、反応スキームおよび実施例中に記載されるように調製した。必要な出発物質は市販されているもの、文献中に記載されているもの、または過度の実験を伴わずに有機合成の当業者により容易に合成されるものであった。

表４

実施例１２：４−［（４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロ−ペンチル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼン−スルホンアミド（１２−０７）

５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２−０１）の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した５０００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）中５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（中間体３、１８０ｇ、３９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４−アミノブタン−１−オール（３７ｇ、４１５ｍｍｏｌ、１．０６当量）、ＤＩＥＡ（７６ｇ、５８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。結果として得られた溶液を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで水／氷浴で冷却した。反応物を次いで１０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：５０〜１：２０）と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：５３１．０９；測定値（Ｍ＋Ｈ）：５３１．３。

４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２−０２）
パージして不活性窒素雰囲気を維持した５０００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）中５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１２−０１、１６５ｇ、３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、イミダゾール（４２．３ｇ、６２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（７０．５ｇ、４６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として得られた溶液を油浴内で５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで水／氷浴で冷却した。反応物を次いで１０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：６４５．１７；測定値（Ｍ＋Ｈ）：６４５．４。

ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）カルバメート（１２−０３）
パージして不活性窒素雰囲気を維持した５０００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、ＮＭＰ（１５００ｍＬ）中４−（［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］アミノ）−５−クロロ−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１２−０２、１５０ｇ、２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５２ｇ、６９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２８．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで水／氷浴で冷却した。反応物を次いで１０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を２×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：７４５．２２；測定値（Ｍ＋Ｈ）：７４５．４。

ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（１２−０４）の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した３０００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブチル］−Ｎ−（２−クロロ−４−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−５−フルオロフェニル）カルバメート（１２−０３、１３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後、０℃で撹拌しながらＴＢＡＦ（２６２ｍＬ、１．５０当量）を滴下して加えた。結果として得られた溶液を氷／塩浴内で０℃で５時間撹拌した。反応物を次いで１０００ｍＬの水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を３ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０〜１：１０）と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：６３１．１４；測定値（Ｍ＋Ｈ）：６３１．４。

ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（１２−０５）の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した２０００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（７００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−クロロ−４−［［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（１２−０４、７０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ピリジン（２６．３ｇ、３３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。この後、デス・マーチン（５８．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を少しずつ分けて、０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで水／氷浴で冷却した。反応物を次いで５００ｍＬの炭酸水素ナトリウム／水の添加によりクエンチした。結果として得られた溶液を２×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５〜１：２）と共にシリカゲルカラム上にアプライすることで、標題の化合物を固形物として与えた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：６２９．１２；測定値（Ｍ＋Ｈ）：６２９．４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７９−９．８１（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｄ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．３２−６．３５（１Ｈ，ｄ），６．１５−６．１９（１Ｈ，ｄ），５．４０−５．８０（１Ｈ，ｓ），５．０５−５．４０（１Ｈ，ｓ），３．６５−３．８０（６Ｈ，ｄ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｓ），２．４５−２．６５（２Ｈ，ｓ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｓ），１．２０−１．５０（９Ｈ，ｓ）。

ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ブチル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）カルバメート（１２−０６）の調製
ＤＣＭ（４２ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ＢＯＣ−１，２−シクロペンタンジアミン（１．６５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３３ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（１２−０５、４．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（５．３９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で追加で３時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム（２６．７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）およびさらなるＤＣＭ（約１５０ｍｌ）を加え、よく混合した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水性物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで粗精製の所望の生成物を与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：８１３．２８；測定値：８１３．５。

４−（（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド ジヒドロクロリド（１２−０７）の調製
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ブチル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）カルバメート（１２−０６、粗精製、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４９ｍｌ、６３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（約１００ｍｌ）を加え、よく混合した。結果として得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮し、２７５ｇのＨＰ Ｃ１８ Ｇｏｌｄ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラムおよび移動相として水（０．０５％ ＴＦＡを含む）中５〜６０％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含む）を用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム）により精製した。回収した純粋な画分にＨＣｌ（水中１Ｍ）（１２．７ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、よく混合し、凍結乾燥することで、生成物を固形物として与えた。Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ２について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：４６３．１１；測定値（Ｍ＋Ｈ）：４６３．０３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２０７（ｓ，１Ｈ）；７．６７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．３４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１８１−３．１１８（ｍ，２Ｈ）；２．３７０−２．２７０（ｍ，２Ｈ）；１．９０２−１．７６６（ｍ，８Ｈ）。

実施例１３：４−［（４−｛［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イル−メチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−ベンゼン−スルホンアミド（１３−０２）
スキーム１３

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３−０１）の調製
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）（４−オキソブチル）カルバメート（８００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２−０５、３５５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を蓋をした丸底フラスコ内で室温で３０分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８０９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で追加で３時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を０〜１０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＩＳＣＯカートリッジ）により精製することで、標題の化合物を生じた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値７９９．５、計算値７９９．３。

（Ｒ）−４−（（４−（（アゼチジン−２−イルメチル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３−０２）の調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３−０１、４１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に蓋をし、室温で２時間静置した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２：１ ＤＭＳＯ：水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ ＡＣＮ ｗ／０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ_２Ｏ ｗ／０．０５％ ＴＦＡにより精製することで、標題の化合物をＴＦＡ塩として生じた。ＴＦＡ塩を１０：１ １Ｎ ＨＣｌ：ＡＣＮ中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で一晩乾燥させることで、所望の生成物をＨＣｌ塩として生じた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４４９．２、計算値４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．８５−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７０（４Ｈ，ｍ）。

実施例１４：４−［（４−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル−メチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド（１４−０４）
スキーム１４

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４−０１）の調製
ＤＣＥ（８０ｍｌ）中（Ｓ）−２−アミノメチル−１−ＢＯＣ−アゼチジン（５．７９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナール（４．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を蓋をしたフラスコ内で室温で３０分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＢＯＣ無水物（７．２２ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０５ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。結果として得られた反応混合物をＤＣＭおよびＨ_２Ｏで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、標題の化合物を生じた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４８８．４、計算値４８８．３。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−アミノブチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４−０２）の調製
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．８４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４．８２ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。結果として得られた反応混合物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、次いでＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮することで、標題の化合物を生じた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値３５８．４、計算値３５８．３。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４−０３）の調製
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（４−アミノブチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．５６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３、４．６０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．７０ｍｌ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。結果として得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ_２Ｏで３回洗浄した。結果として得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物へと精製した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値７９９．４、計算値７９９．３。

４−［（４−｛［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル−メチル］−アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼン−スルホンアミド（１４−０４）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を大気開放された室温で１時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１０：１ ＤＭＳＯ：Ｈ_２Ｏ混合物中に溶解し、ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡおよびＨ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡを用いた逆相ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ ４１５ｇ ＨＰ−Ｃ１８カラム）により精製した。所望の生成物を有する合わせた画分を真空中で濃縮し、次いで残渣を１０：１ １Ｎ ＨＣｌ：ＡＣＮ中に溶解し、凍結させ、凍結乾燥機上で乾燥させることで、標題の化合物をＨＣｌ塩として生じた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 測定値４４９．３、計算値４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．８８−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．１３−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ），３．３６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（４Ｈ，ｍ）。

実施例１５：４−［（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］アミノ｝ブチル）アミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（１５−０５）
スキーム１５

ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（１−（（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（１５−０１）
ジクロロメタン（１５３ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノプロパン−２−イル−カルバメート（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５．２３ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナール（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で追加で１０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１９．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム（３８．７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を加え、よく混合し、次いで混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水性物をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで粗精製の生成物を油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：３７６．２２；測定値（Ｍ＋Ｈ）：３７６．３。

ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）カルバメート（１５−０２）の調製
ジクロロメタン（１５３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（１−（（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（１５−０１、粗精製、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２３ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（６．９５ｍｌ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆシリカゲルカラムに対するもの）およびヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、標題の化合物を泡状の固形物として産出した。Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：４７６．２７；測定値（Ｍ＋Ｈ）：４７６．２４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６０６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．５３−１．３３（ｍ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．０６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（４−アミノブチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート（１５−０３）の調製
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブチル）カルバメート（１５−０２、５．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ヒドラジン（３．７６ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでろ過し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ（約１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（約７５ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、標題の生成物を濃厚な油状物として与え、これをさらに精製せずに次のステップに進めた。Ｃ１７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：３４６．２６；測定値：３４６．１３。

ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（１５−０４）の調製
ＤＭＦ（２３ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （４−アミノブチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート（１５−０３、３．２１ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３．２５ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ） ５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３、４．３０ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、２２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲル金カラム、溶出液としてヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製することで、標題の化合物を固形物として与えた。Ｃ３４Ｈ４８ＣｌＦＮ６Ｏ８Ｓ２について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：７８７．２６；測定値：７８７．３４。

（Ｓ）−４−（（４−（（２−アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド ジヒドロクロリド（１５−０５）
ＤＣＭ（２８ｍｌ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（４−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェニル）アミノ）ブチル）カルバメート（１５−０４、５．２１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５１．０ｍｌ、６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（約１５０ｍｌ）を加え、よく混合した。結果として得られた懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、次いで２ランの逆相ＨＰＬＣ（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム、４１５ｇのＨＰ Ｃ１８ Ｇｏｌｄ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラムを用い、水（０．０５％ ＴＦＡを含む）中５〜７０％アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡを含む）を用いるもの）により精製した。合わせた純粋な画分に、ＨＣｌ（水中１Ｍ）（１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、よく混合し、凍結乾燥することで、標題の化合物を固形物として与えた。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ２について、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 計算値：４３７．０９；測定値（Ｍ＋Ｈ）：４３７．０４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２０９（ｓ，１Ｈ）；７．６７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５４（ｍ，１Ｈ）；３．３５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２−３．３１（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークと重なる）；３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．１７１−３．１１７（ｍ，２Ｈ）；１．８９０−１．８３０（ｍ，２Ｈ）；１．７８０−１．７２０（ｍ，２Ｈ）；１．４５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１６：追加の化合物
本明細書中で記載される化学および中間体を用いて、表５の化合物を調製した：
表５

エナンチオマー分離が実施され、純粋なエナンチオマーが単離されたが、分離されたエナンチオマーの絶対配置が決定されない場合、例えば上の表からのエナンチオマーの対、Ｅｘ １６−８２（「エナンチオマーＡ」と表示される）およびＥｘ １６−８３（「エナンチオマーＢ」と表示される）は、純粋な分離されたエナンチオマーである４−［４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロブチル］アミノ］−ブチルアミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−［４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロブチル］アミノ］−ブチルアミノ］−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製物および単離物であり、それゆえに各エナンチオマーの個々のおよびこの２つの混合物の調製を可能にすることが理解される。

本発明の化合物の調製において有用な中間体の合成
中間体１：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミン（Ａ−１）の調製
２Ｌのトルエン中チアゾール−２−アミン（１００ｇ、１ｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１５１ｇ、０．９１ｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使って８時間還流することで水を除去した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に３ＬのＭｅＯＨを加え、結果として得られた混合物を０℃まで冷却した。 ＮａＢＨ_４（１５１ｇ、４ｍｏｌ）を少しずつ分けて慎重に加えた。混合物を次いで室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０〜６．５２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１）の調製
窒素雰囲気下、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミンＡ−１（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃未満に保ちながら滴下して加えた。３０分後、冷却浴を取り除き、反応物を室温までさらに３０分間温め、次いで−７８℃まで冷却し戻した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．５４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−６０℃未満に保ちながら滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を、その後に水を加えることで、析出した固形物を溶解した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．８８〜７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．１６〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．３２〜６．３６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６１．０
中間体３：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（Ｃ−１）の調製
パージして不活性窒素雰囲気を維持した２００００ｍＬ 四ツ口丸底フラスコ内に、１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３００ｇ、２．９７ｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４７２ｇ、２．８４ｍｏｌ、１．０５当量）、ｐ−ＴｓＯＨ（４．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、トルエン（９Ｌ）を入れた。結果として得られた溶液を還流まで一晩、水分離器を使って加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメタノールで洗浄した。結果として得られた黄色の固形物を次の反応において粗精製で用いた。パージして不活性窒素雰囲気を維持した１０Ｌ 四ツ口丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（５．５Ｌ）中の粗精製固形物（５５０ｇ、２．２１ｍｏｌ）の溶液を入れた。この後、ＮａＢＨ_４（８３ｇ、２．２５ｍｏｌ）をいくつかのバッチに分けて、０℃で加えた。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）で溶出することで、標題の化合物を固形物として与えた。

ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｃ−１（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−７８℃、Ｎ_２下で加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で追加で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製することで、標題の化合物を産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６２．０。

中間体１、中間体２および中間体３と類似して、市販のスルホニルクロリドおよびヘテロシクロアルキルアミンまたはスルホニルクロリドおよび公開文献中のアミンを用いて、以下の母核を作成した：
中間体４：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０８（１Ｈ，ｄ），６．４６−６．４１（１Ｈ，ｄ），６．３５−６．３４（１Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｄ），３．７５−３．１７（６Ｈ，ｄ）。

中間体５：５−クロロ−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９５。

中間体６：５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７９。

中間体９：５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０５、５０７。

中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル （（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート

ステップ１：メチル ２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（Ｄ２）の調製
−７０℃、窒素雰囲気下のＴＨＦ（２．６Ｌ）中ＬＤＡ（２Ｍ、８１０ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中Ｄ１（１６０ｇ、７３６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で３０分間で少しずつ分けて加えた。１時間後、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中２−メチルプロパナール（１０６ｇ、１．４７ｍｏｌ）を−７０℃で３０分かけた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌの溶液中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ５．１５−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．９２（ｍ，６Ｈ）。

ステップ２：メチル ３−アセトキシ−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−メチルペンタノエート（Ｄ３）の調製
２５℃のＤＣＭ（１．６６Ｌ）中のＤ２（１６６ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９２６ｍＬ、１１．５ｍｏｌ）を、その後にＡｃ_２Ｏ（１１７ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮することで標題の化合物を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。

ステップ３：メチル （Ｒ，Ｅ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−メチルペンタ−２−エノエート（Ｄ４）の調製
０℃、窒素雰囲気下のＴＨＦ（３．００Ｌ）中Ｄ３（２００ｇ、６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２０３ｇ、１．８１ｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ分けて加えた。０℃で２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１〜１０：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ６．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ４：メチル （Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−メチルペンタノエート（Ｄ５）の調製
２５℃のＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中Ｐｄ／Ｃ（７．５ｇ）の懸濁液に、Ｄ４（３７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱気してＨ_２で３回パージし、次いで５０Ｐｓｉ Ｈ_２下、２５℃で撹拌した。２時間後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。有機溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８１−０．８４（ｍ，６Ｈ）。

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（Ｄ６）の調製
０℃、窒素雰囲気下のＴＨＦ（４３０ｍＬ）中Ｄ５（４３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（８．９５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少しずつ分けて加えた。１時間後、Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ）を０℃で１０分かけて滴下して、次いで１５％ ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）を０℃で１０分かけて滴下して、次いでＨ_２Ｏ（１８ｍＬ）を０℃で１０分かけて滴下して、最後にＮａ_２ＳＯ_４（６０ｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、懸濁液をろ過し、ろ過ケーク（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅｒ）をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮することで標題の化合物を与え、これを精製せずに次のステップにおいて用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２４．８Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル （（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（Ｄ７）の調製
ＴＨＦ（１．４８Ｌ）中Ｄ６（３７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソインドリン−１，３−ジオン（４４．４ｇ、３０２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７９．１ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（３９．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ、３８．１ｍＬ）を３０分かけて滴下して加えた。２時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３０：１〜８：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１１−１．１６（ｍ，５Ｈ），０．８６−１．０８（ｍ，６Ｈ）。

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル （（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（中間体１０）の調製
２５℃のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中Ｄ７（７８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１３４ｇ、２．６７ｍｏｌ、１３０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱した。２時間後、懸濁液を２５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜４：１〜２：１）により精製することで、標題の化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ５．７４−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ）。

ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）実験手法
化合物を、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現したヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して試験した。ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ上でのナトリウム電流測定：ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）上の自動化パッチクランプアッセイを用いて、ヒトＮａｖ１．７および１．５チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ｐａｔｃｈ Ｐｌａｔｅ（ＰＰＣ）技術を用いて平面基板上に密封した。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。二重パルスプロトコールを、不活性状態の遮断についてのＩＣ_５０値の決定のために用いた。Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５発現細胞を、それぞれ−１００ｍＶおよび−１１０ｍＶにて電圧クランプした。−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０００ｍｓ間の脱分極性プレパルスを、その後に−１００ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−１１０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの再分極を与えて約５０％の部分チャネル不活性化を生成させ、その後に−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）への１０ｍｓの試験パルスを与えて、対照条件および化合物添加後のピーク電流を測定した。以下の記録溶液を用いた（ｍＭ）。外部：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ_２、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２ ブドウ糖；内部：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、５ ＮａＦ、２ ＭｇＣｌ_２。

全ての電気生理学実験について、オフライン分析を用いてパーセント阻害を薬物濃度の関数として決定した。ＩＣ_５０値をヒルの式に当てはめることにより決定した。

上の実施例および表中に表される様々な化合物を、活性および選択性について前述のＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）技術を用いてアッセイした。結果は以下の段落中に、参照の実施例および化合物での化合物の同定（例としてＥｘ １−０４は実施例１、化合物４）、その後にここで記載されるｎＭで表した観測された効力およびＮａ_ｖ１．７効力：Ｎａ_ｖ１．５効力の比を表現する形式で報告される。それゆえに、Ｅｘ１−０４：１．７＝９．６／比＝３４４０は、実施例１の化合物４を、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する効力 ９．６ｎＭ（ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）により測定されたもの）を、およびＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）測定により決定されたＮａ_ｖ１．７効力：Ｎａ_ｖ１．５効力の比 ３４４０を持つものとして同定している。以下の結果が報告される：
ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）データ
Ｅｘ １−０４：１．７＝９．６／比＞３４４０；Ｅｘ １−０５：１．７＝１０／比＞３３００；Ｅｘ １−０６：１．７＝１５／比＞２２００；Ｅｘ １−０７：１．７＝１８／比＞１８００；Ｅｘ １−１０：１．７＝２８／比＞１１８０；Ｅｘ １−１５：１．７＝２９／比＞１１４０；Ｅｘ １−２７：１．７＝３１／比＞１０７０；Ｅｘ １−２８：１．７＝８．４／比＞３９３０；Ｅｘ １−２９：１．７＝５２／比＞６３５；Ｅｘ １−３０：１．７＝１９／比＞１７４０；Ｅｘ ４−０５ ラセミ体：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ ４−０５ エナンチオマーＢ：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ ５−０３：１．７＝３４／比＞９７０；Ｅｘ ５−０４：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ ７−６：１．７＝３４／比＞９７０；Ｅｘ ７−７：１．７＝８０／比＞４１０；Ｅｘ ７−８：１．７＝１０／比＞３３００；Ｅｘ ７−９：１．７＝２９／比＞１１４０；Ｅｘ ７−１０：１．７＝１６／比＞２０６０；Ｅｘ ７−１１：１．７＝９．９／比＞３３００；Ｅｘ ８−０９：１．７＝１８／比＞１８３０；Ｅｘ ８−１０：１．７＝１６／比＞２０６０；Ｅｘ ８−１２：１．７＝２１／比＞１５７０；Ｅｘ １２−０７：１．７＝６／比＞５５００；Ｅｘ １３−０２：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １４−０４：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １５−０５：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ １６−０１：１．７＝１５／比＞５８９；Ｅｘ １６−０４：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ １６−０５：１．７＝５／比 ３４００；Ｅｘ １６−０６：１．７＝８．１／比＞４０７０；Ｅｘ １６−０８：１．７＝１５／比＞２２００；Ｅｘ １６−０９：１．７＝９．２／比＞３５９０；Ｅｘ １６−１２：１．７＝１３／比＞２５４０；Ｅｘ １６−１３：１．７＝１２／比 ２５３８；Ｅｘ １６−１４：１．７＝３９／比＞８４６；Ｅｘ １６−１５：１．７＝５．１／比＞６４７０；Ｅｘ １６−１６：１．７＝８．７／比＞３８００；Ｅｘ １６−１７：１．７＝８．３／比＞３９８０；Ｅｘ １６−１８：１．７＝１８／比＞１８３３；Ｅｘ １６−１９：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ １６−２０：１．７＝８０／比＞４１２；Ｅｘ １６−２１：１．７＝３１／比＞１０４６；Ｅｘ １６−２２：１．７＝３８／比＞８６８；Ｅｘ １６−２４：１．７＝２１／比＞１５７１；Ｅｘ １６−２５：１．７＝２６／比＞１２７０；Ｅｘ １６−２６：１．７＝２８／比＞１１８０；Ｅｘ １６−２７：１．７＝１９／比＞１７３７；Ｅｘ １６−２８：１．７＝２５／比＞１３２０；Ｅｘ １６−２９：１．７＝５６／比＞５８９；Ｅｘ １６−３０：１．７＝１４／比＞２３５７；Ｅｘ １６−３２：１．７＝４９／比＞６７３；Ｅｘ １６−３３：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ １６−３４：１．７＝２９／比＞１１４０；Ｅｘ １６−３５：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １６−３６：１．７＝１５／比＞２２００；Ｅｘ １６−３７：１．７＝１９／比＞１７４０；Ｅｘ １６−４１：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １６−４８：１．７＝８．８／比＞３７５０；Ｅｘ １６−４９：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １６−５０：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ １６−５５：１．７＝１８／比＞１８３３；Ｅｘ １６−５６：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ １６−５７：１．７＝７．５／比＞４４００；Ｅｘ １６−５８：１．７＝３７／比＞８９２；Ｅｘ １６−５９：１．７＝１７／比＞１９４１；Ｅｘ １６−６０：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ １６−６１：１．７＝２１／比＞１５７０；Ｅｘ １６−６２：１．７＝３６／比＞９１７；Ｅｘ １６−６３：１．７＝５６／比＞５８９；Ｅｘ １６−６４：１．７＝２３／比＞１４３０；Ｅｘ １６−６５：１．７＝２８／比＞１１８０；Ｅｘ １６−６６：１．７＝１６／比＞２０６０；Ｅｘ １６−６７：１．７＝１６／比＞２０６０；Ｅｘ １６−６８：１．７＝２０／比＞１６５０；Ｅｘ １６−６９：１．７＝１８／比＞１８３０；Ｅｘ １６−７０：１．７＝８．５／比＞２７１０；Ｅｘ １６−７１：１．７＝７／比＞４７１０；Ｅｘ １６−７２：１．７＝１１／比＞３０００；Ｅｘ １６−７３：１．７＝１９／比＞１７４０；Ｅｘ １６−７４：１．７＝７７／比＞４２９；Ｅｘ １６−７５：１．７＝４１／比＞８０５；Ｅｘ １６−７６：１．７＝１７／比＞１９４０；Ｅｘ １６−７７：１．７＝２４／比＞１３８０；Ｅｘ １６−７８：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ １６−７９：１．７＝５．４／比＝４２６０；Ｅｘ １６−８０：１．７＝３．１／比＞１０６００；Ｅｘ １６−８１：１．７＝４．９／比＞６７００；Ｅｘ １６−８２：１．７＝３．３／比＞１００００；Ｅｘ １６−８３：１．７＝４．７／比＞７０２０；Ｅｘ １６−８４：１．７＝６．１／比＞５４００；Ｅｘ １６−８５：１．７＝４．５／比＞７３３０；Ｅｘ １６−８６：１．７＝３９／比＞８５０；Ｅｘ １６−８８：１．７＝９．６／比＞３４００；Ｅｘ １６−８９：１．７＝１２／比＞２７５０；Ｅｘ １６−９０：１．７＝５．１／比＞６４７０；Ｅｘ １６−９１：１．７＝１４／比＞２３６０；Ｅｘ １６−９２：１．７＝３．４／比＞９７００；Ｅｘ １６−９３：１．７＝４１／比＞８００；Ｅｘ １６−９４：１．７＝７．３／比＝３１５０；Ｅｘ １６−９５：１．７＝３５／比＞９４０；Ｅｘ １６−９６：１．７＝１５／比＞２２００；Ｅｘ １６−９７：１．７＝１８／比＞１８３０；Ｅｘ １６−９８：１．７＝８．６／比＞３８４０；Ｅｘ １６−９９：１．７＝５．９／比＝３９００；Ｅｘ １６−１００：１．７＝１５／比＞２２００