【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

【0003】

【0004】

【0005】

【先行技術文献】

【発明の概要】

当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。

本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含めて式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。 本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式I の化合物が提供される。
[式中、
Xは、R₁で場合により置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり;
R₁は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、及び-COOR₂であり;
R₂は、-H、-C_1〜6アルキル、-アルキル置換C_1〜6アルキル又は-アリール置換C_1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR₂、-C(O)NR₂SO₂R₃、-C(O)NHSO₂NR₂R₂、-NR₂SO₂R₂、-SO₂NR₂R₂、-C_3〜6シクロアルキル-COOR₂、-C_2〜6アルケニル-COOR₂、-C_2〜6アルキニル-COOR₂、-C_1〜6アルキル-COOR₂、-NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、-SO₂NR₂C(O)R₂、-テトラゾール、及び-CONHOHから選択され、
その場合、nは1〜6であり;
Wは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜1炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリール、-COC_1〜6アルキル、-CO置換C_1〜6アルキル、-CO-C_3〜16炭素環、-CO置換C_3〜16炭素環、-COC_3〜16複素環、-CO置換C_3〜16複素環、-COアリール、-CO置換アリール、-COヘテロアリール、-CO置換ヘテロアリール、-COCOC_1〜6アルキル、-COCO置換C_1〜6アルキル、-COCO-C_3〜16炭素環、-COCO置換C_3〜16炭素環、-COCOC_3〜16複素環、-COCO置換C_3〜16複素環、-COCOアリール、-COCO置換アリール、-COCOヘテロアリール、-COCO置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Wについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、置換されているものの前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-OQ₁、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄、-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄からさらに選択され;
あるいは、Wは-CO-Vから選択され、
その場合、Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、 から選択される環状体(cycle)を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。] 本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含めて、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。 加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の、1つ以上の処置方法を提供する。 また、本発明の一部として、本発明の化合物を製造する1つ以上の方法も提供される。 本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。

【発明を実施するための形態】

文脈上別段の指示がない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」には、複数の参照が含まれる。

本願において他に特に明記しない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものとする。

「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。

「アルケニルオキシ」とは、酸素原子により親構造に結合しているアルケニル基を意味する。

「アルコキシ」とは、酸素原子により親構造に結合しているアルキル基を意味する。

「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル部分により親構造に結合しているアルコキシ基を意味する。

「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。

「アルキルチオキシ」とは、硫黄原子を介して親構造に結合しているアルキル基を意味する。

「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。

「アリール」とは、融合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C₃〜C₇アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、シクロプロピルフェニル、インダン、ナフタレン、及びテトラヒドロナフタレンが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。

「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC₁〜C₅アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH₂)_nPh、-CH(CH₃)Ph、-CH(Ph)₂が挙げられる。

「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。

「アザインドール」とは、インドールの6員環の「CH」部分の1つが窒素原子で置換されていることを意味する。

「アザインドリン」とは、インドリンの芳香族「CH」部分の1つが窒素原子で置換されていることを意味する。

「アザテトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの任意の芳香族CH部分が窒素原子で置換されていることを意味する。

「ベンジルオキシ」とは、ベンジル基が酸素原子を介して親構造に結合していることを意味する。ベンジル部分のフェニル基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される1〜3個の部分で場合により置換されていてもよい。

「C_x〜C_y」表記は、「x」と「y」の間で数えられる炭素で構成される構造要素を示す。例えば、「C₅〜C₁₀ビシクロアルキル」とは5〜10個の炭素で構成される二環式環系を意味し、その場合、環は、融合、スピロ又は架橋の様式で結合している。C₅〜C₁₀ビシクロアルキルの例としては、それらに限定されないが、ビシクロ[2.2.2]オクタンが挙げられる。同様に、「C₃〜C₄シクロアルキル」とは、3〜4個の炭素で構成される単環式環系のサブセットである。

「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。

「シアノ」とは-CNを指す。

「ジアザインドール」とは、インドールの6員環中の任意の2つの「CH」部分が窒素原子で置換されていることを意味する。

「ジアザインドリン」とは、インドリンの任意の2つの芳香族「CH」部分が窒素原子で置換されていることを意味する。

「ジアザテトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの任意の2つの芳香族CH部分が窒素原子で置換されていることを意味する。

「ハロ」又は「ハロゲン」とは、-F、-Cl、-Br、又は-Iを指す。

「ハロアルキル」とは、1〜6個のハロゲン原子の任意の組合せによって置換されているアルキル基を意味する。

「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」とは、酸素原子を介して親構造に結合しているハロアルキル基を意味する。

「ヒドロキシ」とは-OHを指す。

「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、その少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。

「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、融合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。

留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、C₁〜C₅アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH₂)_n-R^Z又は-CH(CH₃)-(R^Z)(式中、nは1〜5であり、R^zはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。

本発明の化合物は、全体として窒素原子を含有する融合10員環構造を含有しているので、アザデカリン誘導体と呼ぶことができる。デカリン及びアザデカリンの構造は、すぐ下に参照のために示されている。

本発明のアザデカリン誘導体に対して、式Iでは、構造が結合の一部について点線で表されていることに留意されたい。点線を用いるこういった慣例によって、示された部位での結合は単結合又は二重結合から独立して選択し得ることを示すことができる。下で、これらの結合が点線の表記で示されている式Iの表現を参照されたい。

「テトラヒドロキノリン」とは、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを意味する。

複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。

本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。

本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めて化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。

本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は¹³C及び¹⁴Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。

効率性のために、一部の環構造は、環内におけるメンバの可変数を伴って示されている。例えば、括弧でくくられた「( )_1,2」を有する以下の環状置換基

は、単一の炭素基、-(CH₂)-、及び2個の炭素基、-(CH₂CH₂)-の両方を包含することが意図されている。意図された環構造は、

として独立して表すことが可能である。

本発明の化合物はまた、「プロドラッグ」も含む。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、用語「プロドラッグエステル」及び用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。

本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式Iの化合物が提供される。

[式中、
Xは、R₁で場合により置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり;
R₁は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、及び-COOR₂であり;
R₂は、-H、-C_1〜6アルキル、-アルキル置換C_1〜6アルキル又は-アリール置換C_1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR₂、-C(O)NR₂SO₂R₃、-C(O)NHSO₂NR₂R₂、-NR₂SO₂R₂、-SO₂NR₂R₂、-C_3〜6シクロアルキル-COOR₂、-C_2〜6アルケニル-COOR₂、-C_2〜6アルキニル-COOR₂、-C_1〜6アルキル-COOR₂、-NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、-SO₂NR₂C(O)R₂、-テトラゾール、及び-CONHOHから選択され、
その場合、nは1〜6であり;
Wは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリール、-COC_1〜6アルキル、-CO置換C_1〜6アルキル、-CO-C_3〜16炭素環、-CO置換C_3〜16炭素環、-COC_3〜16複素環、-CO置換C_3〜16複素環、-COアリール、-CO置換アリール、-COヘテロアリール、-CO置換ヘテロアリール、-COCOC_1〜6アルキル、-COCO置換C_1〜6アルキル、-COCO-C_3〜16炭素環、-COCO置換C_3〜16炭素環、-COCOC_3〜16複素環、-COCO置換C_3〜16複素環、-COCOアリール、-COCO置換アリール、-COCOヘテロアリール、-COCO置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Wについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、置換されているものの前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-OQ₁、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄、-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄からさらに選択され;
あるいは、Wは-CO-Vから選択され、
その場合、Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、

から選択される環状体を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。]

本発明の一態様では、Xはフェニルである式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、Yは-COOR₂である式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、Yは-COOHである式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、R₁はHである式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、Wは-COVである式Iの化合物が提供される。

本発明の一態様では、それらの薬学的に許容される塩を含めて、式II、

式III、

式IV、

及び式V

の化合物が提供される。
[式中、
Xは、R₁で場合により置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり;
R₁は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、及び-COOR₂であり;
R₂は、-H、-C_1〜6アルキル、-アルキル置換C_1〜6アルキル又は-アリール置換C_1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR₂、-C(O)NR₂SO₂R₃、-C(O)NHSO₂NR₂R₂、-NR₂SO₂R₂、-SO₂NR₂R₂、-C_3〜6シクロアルキル-COOR₂、-C_2〜6アルケニル-COOR₂、-C_2〜6アルキニル-COOR₂、-C_1〜6アルキル-COOR₂、-NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、-SO₂NR₂C(O)R₂、-テトラゾール、及び-CONHOHから選択され、
その場合、nは1〜6であり;
Wは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリール、-COC_1〜6アルキル、-CO置換C_1〜6アルキル、-CO-C_3〜16炭素環、-CO置換C_3〜16炭素環、-COC_3〜16複素環、-CO置換C_3〜16複素環、-COアリール、-CO置換アリール、-COヘテロアリール、-CO置換ヘテロアリール、-COCOC_1〜6アルキル、-COCO置換C_1〜6アルキル、-COCO-C_3〜16炭素環、-COCO置換C_3〜16炭素環、-COCOC_3〜16複素環、-COCO置換C_3〜16複素環、-COCOアリール、-COCO置換アリール、-COCOヘテロアリール、-COCO置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Wについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、置換されているものの前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-OQ₁、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄、-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄からさらに選択され;
あるいは、Wは-CO-Vから選択され、
その場合、Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、

から選択される環状体を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。]

本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式II

の化合物が提供される。
[式中、
Xは、R₁で場合により置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり;
R₁は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、及び-COOR₂であり;
R₂は、-H、-C_1〜6アルキル、-アルキル置換C_1〜6アルキル又は-アリール置換C_1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR₂、-C(O)NR₂SO₂R₃、-C(O)NHSO₂NR₂R₂、-NR₂SO₂R₂、-SO₂NR₂R₂、-C_3〜6シクロアルキル-COOR₂、-C_2〜6アルケニル-COOR₂、-C_2〜6アルキニル-COOR₂、-C_1〜6アルキル-COOR₂、-NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、-SO₂NR₂C(O)R₂、-テトラゾール、及び-CONHOHから選択され、
その場合、nは1〜6であり;
Wは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリール、-COC_1〜6アルキル、-CO置換C_1〜6アルキル、-CO-C_3〜16炭素環、-CO置換C_3〜16炭素環、-COC_3〜16複素環、-CO置換C_3〜16複素環、-COアリール、-CO置換アリール、-COヘテロアリール、-CO置換ヘテロアリール、-COCOC_1〜6アルキル、-COCO置換C_1〜6アルキル、-COCO-C_3〜16炭素環、-COCO置換C_3〜16炭素環、-COCOC_3〜16複素環、-COCO置換C_3〜16複素環、-COCOアリール、-COCO置換アリール、-COCOヘテロアリール、-COCO置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Wについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、置換されているものの前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-OQ₁、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄、-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄からさらに選択され;
あるいは、Wは-CO-Vから選択され、
その場合、Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、

から選択される環状体を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。]

本発明の一態様では、それらの薬学的に許容される塩を含めて、式VI、

式VII、

式VIII、

及び式IX

の化合物が提供される。
[式中、
Xは、R₁で場合により置換されている、フェニル環又はヘテロアリール環であり;
R₁は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、及び-COOR₂であり;
R₂は、-H、-C_1〜6アルキル、-アルキル置換C_1〜6アルキル又は-アリール置換C_1〜6アルキルであり;
Yは、-COOR₂、-C(O)NR₂SO₂R₃、-C(O)NHSO₂NR₂R₂、-NR₂SO₂R₂、-SO₂NR₂R₂、-C_3〜6シクロアルキル-COOR₂、-C_2〜6アルケニル-COOR₂、-C_2〜6アルキニル-COOR₂、-C_1〜6アルキル-COOR₂、-NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、-SO₂NR₂C(O)R₂、-テトラゾール、及び-CONHOHから選択され;
その場合、nは1〜6であり;
Wは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリール、-COC_1〜6アルキル、-CO置換C_1〜6アルキル、-CO-C_3〜16炭素環、-CO置換C_3〜16炭素環、-COC_3〜16複素環、-CO置換C_3〜16複素環、-COアリール、-CO置換アリール、-COヘテロアリール、-CO置換ヘテロアリール、-COCOC_1〜6アルキル、-COCO置換C_1〜6アルキル、-COCO-C_3〜16炭素環、-COCO置換C_3〜16炭素環、-COCOC_3〜16複素環、-COCO置換C_3〜16複素環、-COCOアリール、-COCO置換アリール、-COCOヘテロアリール、-COCO置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Wについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、置換されているものの前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-OQ₁、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄;からさらに選択され;
あるいは、Wは-CO-Vから選択され、
その場合、Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、

から選択される環状体を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。]

本発明の一態様では、その薬学的に許容される塩を含めて、式X

の化合物が提供される。
[式中、
Vは、-C_1〜6アルキル、-置換C_1〜6アルキル、-C_3〜16炭素環、-置換C_3〜16炭素環、-C_3〜16複素環、-置換C_3〜16複素環、-アリール、-置換アリール、-ヘテロアリール、-置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、Vについてここに定義されている前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-OQ₁、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄;-COR、-COOR、-SO₂、-SO₂NR₃R₄、及び-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-SO₂NR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃SO₂-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-NR₃CO-C_1〜6アルキルQ₁、-C_1〜6アルキル-CONR₃-C_1〜6アルキルQ₁、-C_2〜6アルキル-O-C_1〜6アルキルQ₁からさらに選択され;
Q₁は、C_3〜16炭素環、置換C_3〜16炭素環、C_3〜16複素環、置換C_3〜16複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
その場合、前記炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、単環式、二環式、及び三環式系からさらに選択され、その際、二環式及び三環式系は、融合、非融合、及びスピロ系からさらに選択され、並びに、
その場合、前記置換基は、-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-NO₂、-CN、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6アルコキシ、-CF₃、-COOR₂、-NR₃R₄、-COR、-COOR、-SO₂、及び-SO₂NR₃R₄からさらに選択され;
並びに、R₃及びR₄は、-H、-C_1〜6アルキル、-C_1〜6置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、及び-COOR₂から独立して選択され;
あるいは、R₃及びR₄は、隣接するNと一緒に、

から選択される環状体を形成するが、但し、R₃又はR₄のうち一方のみが-COOR₂とすることができる。]

本発明の一態様では、それらの薬学的に許容される塩を含めて、表11、表12、表13、又は表17に開示の化合物から選択される化合物が提供される。

本発明の一態様では、治療量の式I〜Xの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。

本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式I〜Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式I〜Xの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される

医薬組成物及び使用の方法
本明細書に記載及び記述の本発明の化合物は、医薬組成物として一般に与えられる。これらの組成物は、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者効果を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含めて、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。

投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000mg供給する組成物が好ましい。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。

液体組成物は、通常、投与単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100mg/mLの単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。

本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100mg/kgである。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。

本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、それらの薬学的に許容される塩を含めて、治療有効量の式Iの化合物を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。

本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、免疫調節剤、並びに抗感染剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、一般に、治療上使用される量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。

式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することを指す「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又はHAARTの一部であることを意味する。

したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表:

にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。

「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、意味のある患者効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な処置の目標としては、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下が挙げられる。

「患者」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、HIVウイルスに感染しかつ療法に適したヒトを意味する。

「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。

合成方法

種々の態様による本発明の化合物は、以下の特定の実施例における以下のスキームのものを含めて、当技術分野で利用可能な種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なる場合もあり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。

スキームで使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。実施例で使用される一部の特定の化学的な略語は、以下の通り定義される:「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「BOC」はt-ブトキシカルボネート、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et₂O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HATU」は(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。

本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「min」は分又は複数の分、「h」は時間又は複数の時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。

以下の実施例は、全体として上に記載の式I〜Xの化合物の典型的な合成を例示するものである。これらの実施例は例示的なものに過ぎず、本開示をいかようにも限定するものではない。試薬及び出発物質は、当業者であれば容易に入手可能である。 化学
選択された実施例の典型的手順及び特性評価:
特に明記しない限り、溶媒及び試薬は商業的に得て直接使用し、反応は窒素雰囲気中で行った。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60(0.040〜0.063粒径、EM Scienceサプライ)で実施した。¹H NMRスペクトルは、500MHzでBruker DRX-500f(又はBruker AV 400MHz、記載の通り300MHzでBruker DPX-300B又はVarian Gemini 300)で記録した。化学シフトはδTMS=0としてδスケールでppm表示で報告した。以下の内部参照を以下の溶媒中における残留プロトンに対して使用した:CDCl₃(δ_H 7.26)、CD₃OD(δ_H 3.30)、アセティック-d4(酢酸d₄)(δ_H 11.6、2.07)、DMSOミックス又はDMSO-D6_CDCl₃((_H 2.50及び8.25)(比率75%:25%)、及びDMSO-D6(δ_H 2.50)。標準頭字語を用いて多重度パターンを記載した:s(一重項)、br. s(幅広の一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、b(幅広)、app(みかけの)。
カップリング定数(J)はヘルツで表示されている。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データを、エレクトロスプレーモードでLC用Micromass Platformを使用して決定した質量分析(MS)データと一緒に、SPD-10AV UV-Vis検出器を使用するShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフで記録した。 セクション1
LCMS方法:
方法1
開始%B=0、最終%B=100
勾配時間=0%Bで0.5分保持、4分かけて0〜100%B、100%Bで0.5分保持
流速=0.5ml/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH-95%H₂O-10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%MeOH-5%H₂O-10mM酢酸アンモニウム
カラム=Waters BEH C18 2.0×50mm 1.7um 方法2
開始%B=30、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=.8ml/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=Xbridge C8 2.1×50mm 2.5um 方法3
開始%B=30、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1ml/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH:95%水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%MeOH:5%水:10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex LUNA C18、30×2、3u 方法4
開始%B=30、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1ml/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30mm 3um 方法5
開始%B=0、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1ml/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30mm 3um 方法6
開始%B=30、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=8ml/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5um 方法7
Waters Acquity SDS;ランタイム:5.00分
溶媒名A:水、溶媒名B:メタノール 方法8
開始%B=0、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1ml/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH-95%H₂O-10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%MeOH-5%H₂O-10mM酢酸アンモニウム
カラム=Phenomenex LUNA C18、30×2、3u 方法9
開始%B=10、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=0.8ml/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5um 中間体の調製
中間体1:メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩 段階1:tert-ブチル(S)-5,5,8a-トリメチル-6-オキソ-3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製
CH₂Cl₂(250ml)中に、(S)-5,5,8a-トリメチル-1,3,5,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6(2H)-オン(20.0g、87mmol)(J. Med. Chem. 1996、20、2302〜2312に記載の通り調製した)及びBoc₂O(22.8g、104mmol)を含む溶液に、Et₃N(24.3ml、174mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂ (100ml)で希釈し、H₂O(2×100ml)で、それに続いてブライン(100ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(25.0g、98%)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.61 - 5.43 (m, 1H), 4.44 - 4.13 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 2.76 - 2.43 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.09 (s, 3H). 段階2:tert-ブチル(S)-5,5,8a-トリメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製
-78℃のTHF(300ml)中に、tert-ブチル(S)-5,5,8a-トリメチル-6-オキソ-3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(25.0g、85mmol)を含む溶液に、KHMDS(トルエン中0.5M)(341ml、170mmol)を添加した。黄橙色の溶液を-78℃で1時間撹拌した。THF(120ml)中にN-フェニルビス-(トリフルオロメタンスルホンアミド)(33.5g、94mmol)を含む溶液を添加した。生じた反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。反応をH₂O(500ml)で反応停止させた。分離した水層をEtOAc(3×250ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(250ml)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、油状物として所望の生成物(20.6g、57%)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.79 (dd, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H). 段階3:tert-ブチル(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製
ジオキサン(250ml)中に、tert-ブチル(S)-5,5,8a-トリメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(20.6g、48.4mmol)を含む溶液に、H₂O(50 ml)中のNa₂CO₃(15.4g、145mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(11.3g、63mmol)及びPd(Ph₃P)₄(2.8g、2.42mmol)を添加した。生じた混合物を窒素中で4時間還流した。反応混合物をH₂O(250ml)で希釈し、酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を5%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(13.4g、67%)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.68 - 5.50 (m, 2H), 4.46 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 - 3.64 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.01 (br. s., 2H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 3H). 段階4.ジオキサン(100ml)中に、tert-ブチル(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(7.7g、18.7mmol)を含む溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(23.4ml、94mmol)を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。ヘキサン(100ml)を反応混合物に添加した。白色固形物をろ過により収集し、ヘキサン(2×50ml)で洗浄し、真空中で乾燥して、HCl塩として標題化合物(5.93g、91%)を得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.81 (dd, J=3.8, 2.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (qd, J=16.7, 3.1 Hz, 2H), 3.33 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). 中間体2:メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-2-(4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩 段階1:tert-ブチル(S)-4-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレートの調製
CH₂Cl₂(100ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(1.82g、5.2mmol)及び1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボン酸(1.92g、6.3mmol)を含む溶液に、DIPEA(9ml、52mmol)を、それに続いてHATU(2.98g、7.9mmol)を添加した。生じた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(150ml)で希釈し、H₂O(2×100ml)で、それに続いてブライン(100ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(2.88g、92%)を得た。
LC/MS m/z 621.40 (M+Na)⁺, 2.71分(方法2). 段階2.ジオキサン(30ml)中に、tert-ブチル(S)-4-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート(2.88g、4.8mmol)を含む溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(6ml、24mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテルで磨砕した。エーテルをデカントし、残渣を真空中で濃縮して、精製をせずにHCl塩として標題化合物(2.53g、98%)を得た。LC/MS m/z 499.35 (M+H)⁺, 2.18分(方法2). 中間体3:メチル(S)-4-(2-(2-ホルミルベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート 段階1:2-ホルミルベンゾイルクロライドの調製
0℃のCH₂Cl₂(10ml)中に2-ホルミル安息香酸(210mg、1.4mmol)を含む溶液に、シュウ酸クロライド(DCM中2M)(0.7ml、1.4mmol)を、それに続いてDMF(11μl、0.14mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。 段階2:CH₂Cl₂(10ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(400mg、1.15mmol)を含む溶液に、TEA(0.24ml、1.73mmol)を、それに続いて粗2-ホルミルベンゾイルクロライドを添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温に温め、3日間(週末の間)撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を35%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(403mg、79%)を得た。LC/MS m/z 444.25 (M+H)⁺, 2.47分(方法2). [実施例1]
(S)-4-(2-ベンゾイル-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル(S)-4-(2-ベンゾイル-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
CH₂Cl₂(2ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(30mg、0.096mmol)を含む溶液に、塩化ベンゾイル(16mg、0.12mmol)、Et3N(0.13ml、0.96mmol)及びDMAP(1.2mg、9.6μmol)を添加した。生じた混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を1N HCl(1ml)で反応停止させ、混合物をCH₂Cl₂(2ml)で抽出した。有機層をブライン(2ml)で洗浄し、次いで真空中で濃縮して精製をせずに粗生成物を得た。LC/MS m/z 416.02 (M+H)⁺, 2.48分(方法2). 段階2:粗メチル(S)-4-(2-ベンゾイル-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエテイン(benzoatein)のジオキサン(2 ml)及びMeOH(1ml)の溶液に1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(22mg、56%)を得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆, 100 ^oC) δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 7.29 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 1H), 5.54 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J=17.9 Hz, 2H), 2.95 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). LC/MS m/z 402.24 (M+H)⁺, 2.34分(方法2). 表1の実施例は、ベンゾイルクロライドの代わりに表に示される試薬を使用して、実施例1の調製について記載した手順によって中間体1から調製した。 [実施例11]
(S)-4-(2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:tert-ブチル(S)-4-(2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製
CH₂Cl₂(2ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(30mg、0.086mmol)及び2-4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)安息香酸(40mg、0.13mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.15ml、0.86mmol)を、それに続いてHATU(49mg、0.13mmol)を添加した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、精製をせずに粗生成物を得た。
LC/MS m/z 600.47 (M+H)⁺, 2.48分(方法2). 段階2:ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、粗tert-ブチル(S)-4-(2-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(27mg、53%)を得た。LC/MS m/z 586.317 (M+H)⁺, 2.20分(方法2). 表2の実施例は、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)安息香酸の代わりに表に示される試薬を使用して、実施例11の調製について記載した手順によって中間体1から調製した。 [実施例51]
(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-2-(2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 CH₂Cl₂(2ml)中に、(S)-4-(2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸(25mg、0.043mmol)を含む溶液に、TFA(0.5ml)を添加した。生じた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(20mg、94%)を得た。LC/MS m/z 486.38 (M+H)⁺, 2.27分(方法2). 表3の実施例は、S)-4-(2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の代わりに表に示される出発物質を使用して、実施例51において記載した手順によって調製した。 [実施例58]
4,4'-((8aS,8a'S)-イソフタロイルビス(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2,6-ジイル))ジ安息香酸の調製 段階1:ジメチル4,4'-((8aS,8a'S)-イソフタロイルビス(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2,6-ジイル))ジベンゾエートの調製
CH₂Cl₂(2ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(50mg、0.16mmol)及びイソフタル酸(13mg、0.08mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.14ml、0.80mmol)を、それに続いてHATU(92mg、0.24mmol)を添加した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、精製することなく粗生成物を得た。LC/MS m/z 753.30 (M+H)⁺, 2.41分(方法2). 段階2.ジオキサン(5ml)中に、粗ジメチル4,4'-((8aS,8a'S)-イソフタロイルビス(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2,6-ジイル))ジベンゾエートを含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(16mg、24%)を得た。LC/MS m/z 725.26 (M+H)⁺, 2.17分(方法2). 表4の実施例は、表4に示される試薬を使用して、実施例58において記載した手順によって中間体1から調製した。 [実施例66]
(S)-4-(2-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-カルボニル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:(S)-3-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)安息香酸の調製
CH₂Cl₂(5ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(50mg、0.144mmol)及びイソフタル酸(48mg、0.29mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.13ml、0.72mmol)を、それに続いてHATU(164mg、0.43mmol)を添加した。生じた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(5ml)で希釈し、NaHCO₃(5ml)で、それに続いてブライン(5ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮して精製をせずに粗生成物を得た。
LC/MS m/z 460.30 (M+H)⁺, 1.70分(方法3). 段階2:メチル(S)-4-(2-(3-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)カルバモイル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
CH₂Cl₂(5ml)中に、粗(S)-3-(6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-カルボニル)安息香酸及び4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(41mg、0.215mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.125ml、0.72mmol)を、それに続いてHATU(82mg、0.215mmol)を添加した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(10ml)で希釈し、H₂O(10ml)で、それに続いてブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮して精製をせずに粗生成物を得た。LC/MS m/z 634.45 (M+H)⁺, 2.09分(方法2). 段階3:ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、粗メチル(S)-4-(2-(3-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)カルバモイル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートを含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(39mg、42%)を得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.00 - 7.91 (m, 4H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.85 - 5.80 (m, 0.5H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 0.5H), 4.85 - 4.77 (m, 0.5H), 4.50 (d, J=12.5 Hz, 0.5H), 4.16 - 4.07 (m, 0.5H), 3.95 - 3.84 (m, 0.5H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.51 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2.5H), 2.93 - 2.85 (m, 0.5H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2.5H), 1.86 - 1.78 (m, 0.5H), 1.35 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.22 (s, 1.5H), 1.18 (s, 1.5H), 1.16 (s, 1.5H), 1.12 (s, 1.5H). LC/MS m/z 620.40 (M+H)⁺, 1.84分(方法2). 表5の実施例は、表に示される試薬を使用して、実施例66において記載した手順によって中間体1から調製した。 [実施例74]
(S)-4-(2-(4-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル(S)-4-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
密封チューブ内で、MeCN(5ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(50mg、0.144mmol)、2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(43mg、0.287mmol)、K₃PO₄(122mg、0.575mmol)及びNaI(43mg、0.287mmol)を含む懸濁液を、125℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂(20ml)で希釈し、H₂O(20ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濃縮した。粗生成物を10%Hex/EtOAcで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(33mg、54%)を得た。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.69 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (dt, J=5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (dt, J=18.6, 4.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=17.8, 12.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 2.93 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 1.5H), 1.22 (s, 1.5H), 1.13 (s, 1.5H), 1.12 (s, 1.5H). LC/MS m/z 425.22 (M+H)⁺, 2.93分(方法2). 段階2:メチル(S)-4-(2-(4-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
密封チューブ内で、DMF(5ml)中に、メチル(S)-4-(2-(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(33mg、0.078mmol)、4-(3-アミノプロピル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(30mg、0.155mmol)、K3PO4(66mg、0.311mmol)、及びNaI(23mg、0.155mmol)を含む懸濁液を、125℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂(20ml)で希釈し、H₂O(20ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮して、固形物として粗生成物を得た。LC/MS m/z 581.33 (M+H)⁺, 2.77分(方法2). 段階3.ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、粗メチル(S)-4-(2-(4-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートを含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(40mg、84%)を得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.79 (t, J=3.0 Hz, 1H), 5.59 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J=3.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=12.7, 8.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 6H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 3.06 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 6H), 1.14 (s, 3H). LC/MS m/z 567.30 (M+H)⁺, 2.52分(方法2). 表6の実施例は、表に示される試薬を使用して、実施例74において記載した手順によって中間体1から調製した。 表6
Ex=実施例、MW =分子量、Obs =観測値、RT =保持時間、Met=LC/MS法。 [実施例83]
4-((8aS)-2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチルデカヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル4-((8aS)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,6,7,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩及びメチル4-((8aS)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩の混合物の調製
窒素中でMeOH(20 ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(100mg、0.29mmol)を含む溶液に、10%Pd/C(15mg、0.014mmol)を添加した。混合物をH₂(50psi)で及びパー(Parr)シェーカー上で3日間チャージした。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。LC/MS m/z 314.25 (M+H)⁺, 1.67分(方法2). 段階2:tert-ブチル4-(2-((8aS)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,6,7,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-(2-((8aS)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの混合物の調製
CH₂Cl₂(5ml)中に、段階1からの粗混合物(33mg、0.094mmol)及び2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(43mg、0.14mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.08ml、0.47mmol)を、それに続いてHATU(54mg、0.14mmol)を添加した。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(10ml)で希釈し、H₂O(2×10ml)で、それに続いてブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮して精製をせずに粗生成物を得た。LC/MS m/z 602.50 (M+H)⁺, 2.63分(方法2). 段階3:4-((8aS)-2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,6,7,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸及び4-((8aS)-2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の混合物の調製
ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、段階2からの粗混合物を含む溶液に1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 588.45 (M+H)⁺, 2.45分(方法2). 段階4:窒素中でMeOH(10ml)中に段階3からの混合物を含む溶液に、10%Pd/C(30mg、0.028mmol)を添加した。混合物をH2(50psi)で及びパーシェーカー上で3日間チャージした。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、固形物として標題化合物を得た。LC/MS m/z 590.45 (M+H)⁺, 2.48分(方法2). 表7の実施例は、表に示される試薬を使用して、実施例83において記載した手順によって中間体1から調製した。 [実施例90及び実施例91]
4-((6R,8aS)-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸及び4-((6S,8aS)-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル4-((8aS)-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
窒素中でMeOH(20ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(50mg、0.144mmol)を含む溶液に、酸化白金(IV)(29mg、0.13mmol)を添加した。混合物をH₂(50psi)で及びパーシェーカー上で2日間チャージした。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。LC/MS m/z 330.20 (M+H)⁺, 1.56分(方法2). 段階2.ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、粗メチル4-((8aS)-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートを含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。粗混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として異性体をそれぞれ得た。
[実施例90]:異性体1: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.48 (dd, J=13.4, 2.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.56 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 1H), 0.71 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LC/MS m/z 316.30 (M+H)⁺, 1.78分(方法1).
[実施例91]:異性体2: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, , 1H), 1.08 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). LC/MS m/z 316.30 (M+H)⁺, 2.12分(方法1). [実施例92]
4-((S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)-D-ロイシル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル4-((S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)-D-ロイシル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
CH₂Cl₂(10ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-2-(4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(100mg、0.187mmol)及びBoc-D-Leu-OH(86mg、0.374mmol)を含む溶液に、DIPEA(0.33ml、1.87mmol)を、それに続いてHATU(142mg、0.374mmol)を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(115mg、86%)を得た。LC/MS m/z 712.40 (M+H)⁺, 2.92分(方法2). 段階2.ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、メチル4-((S)-2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)-D-ロイシル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(46mg、0.065mmol)を含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(29mg、64%)を得た。LC/MS m/z 698.45 (M+H)⁺, 2.72分(方法2). 表8の実施例は、表に示される試薬を使用して、実施例92において記載した手順によって中間体2から調製した。 [実施例96]
(S)-4-(2-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル(S)-4-(2-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
MeCN(3ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-2-(4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(25mg、0.047mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(55mg、0.28mmol)、K₃PO₄(80mg、0.38mmol)及びNaI(28mg、0.19mmol)を含む懸濁液を、100℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂(10ml)で希釈し、H₂O(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮して精製をせずに粗生成物を得た。LC/MS m/z 660.40 (M+H)⁺, 2.22分(方法2). 段階2.粗メチル(S)-4-(2-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエテインのジオキサン(2 ml)及びMeOH(1ml)の溶液に1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(16mg、54%)を得た。LC/MS m/z 646.40 (M+H)⁺, 2.05分(方法2). [実施例97]
(S)-4-(2-(2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)安息香酸の調製
DMF(50ml)中に、2-ホルミル安息香酸(500mg、3.33mmol)及び4,5-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン(454mg、3.33mmol)を含む溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム(696mg、3.66mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)と1N NaOH(20ml)の間で分配した。分離した水層を1N HClでpHおよそ7に中和した。沈殿した固形物をろ過によって収集し、H₂Oで洗浄し、乾燥して、所望の生成物(886mg、100%)を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.09 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 2.32 (s, 6H). LC/MS m/z 267.10 (M+H)⁺, 1.80分(方法9). 段階2:2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイルクロライドの調製
CH₂Cl₂(5ml)中に、2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)安息香酸(85mg、0.32mmol)を含む懸濁液に、シュウ酸クロライド(CH₂Cl₂中2M)(0.24ml、0.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して固形物として粗生成物を得た。 段階3:メチル(S)-4-(2-(2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
CH₂Cl₂(5ml)中に、メチル(S)-4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(111mg、0.32mmol)及び粗2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイルクロライドを含む溶液に、TEA(0.07ml、0.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を35%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(66mg、89%)を得た。LC/MS m/z 560.35 (M+H)⁺, 2.37分(方法2). 段階4:ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、メチル(S)-4-(2-(2-(5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(26mg、0.05mmol)を含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(19mg、75%)を得た。LC/MS m/z 546.30 (M+H)⁺, 2.19分(方法2). 表9の実施例は、4,5-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに表に示される出発物質を使用して、実施例97において記載した手順によって調製した。 [実施例99]
(S)-4-(2-(2-(5,6-ジブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:メチル(S)-4-(2-(2-(5,6-ジブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
DMF(2ml)中に、メチル(S)-4-(2-(2-ホルミルベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(50mg、0.113mmol)及び4,5-ジブロモベンゼン-1,2-ジアミン(30mg、0.113mmol)を含む溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウム(24mg、0.124mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)とH₂O(20ml)の間で分配した。分離した水層をEtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を35%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、固形物として所望の生成物(62mg、80%)を得た。LC/MS m/z 688.10 (M+H)⁺, 2.91分(方法2). 段階2.1,4-ジオキサン(2ml)及びMeOH(1ml)中に、メチル(S)-4-(2-(2-(5,6-ジブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(53mg、0.077mmol)を含む溶液に、1N NaOH(1ml)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して、固形物として所望の生成物(43mg、81%)を得た。LC/MS m/z 674.10 (M+H)⁺, 2.73分(方法2). 表10の実施例は、4,5-ジブロモベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに表に示される試薬を使用して、実施例99において記載した手順によって中間体3から調製した。 セクション2
LCMS法:
方法-A:
カラム:Waters BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子
移動相A:5:95 アセトニトリル:10mMの酢酸アンモニウムを含む水
移動相B:95:5 アセトニトリル:10mMの酢酸アンモニウムを含む水
温度:40℃
勾配:0%Bで0.5分保持、4分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持
流量:1mL/分 方法-M:
カラム:Waters BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子
移動相A:5:95 メタノール:10mMの酢酸アンモニウムを含む水
移動相B:95:5 メタノール:10mMの酢酸アンモニウムを含む水
温度:40℃
勾配:0%Bで0.5分保持、4分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.5分保持
流量:0.5mL/分。 実施例A1〜A126を、以下の一般法によって中間体1及び市販のカルボン酸から調製した。 DMF(12.0mL)中にHATU(684mg、1.8mmol)を含む溶液を調製した。16×48mmのスレッドバイアルに秤量した各カルボン酸に、0.5mLのHATU溶液を添加した。反応物を、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで室温で10分間撹拌した。(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(417mg、1.2mmol)及びDIPEA(840μL、4.8mmol)の溶液を調製した。0.5mLの(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート/DIPEA溶液を各反応バイアルに添加した。バイアルをキャップして、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで室温で18時間撹拌した。試料をZymark卓上乾燥機中で35℃で3時間ブローダウンした。水(4.8mL)中に水酸化リチウム一水和物(403mg、9.6mmol)を含む溶液を調製した。各反応バイアルに、0.8mLのジオキサン及び0.2mLの水酸化リチウム溶液を添加した。バイアルをキャップして、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで70℃で18時間撹拌した。試料をZymark卓上乾燥機中で35℃で3時間ブローダウンした。各バイアルに1.0mLのDMFを添加した。内容物を96ウエル2mLフィルタープレートに移し、96ウエルディープウエルプレートに集めた。反応バイアルをそれぞれ500μLのDMFですすぎ、すすぎ液をフィルタープレートの適切なウエルに移した。内容物を16×48mmのスレッドバイアルに移し、それに続いて自動HPLC精製及びLCMS分析を行った。表11を参照されたい。 実施例A127〜A253を、以下の一般法によって中間体2及び市販のカルボン酸から調製した。 DMF(24mL)中にHATU(821mg、2.16mmol)を含む溶液を調製した。16×48mmのスレッドバイアルに秤量した48のカルボン酸それぞれに、0.5mLのHATU溶液を添加した。反応物を、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで室温で10分間撹拌した。DMF(24mL)中、(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-2-(4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(720mg、1.44mmol)及びDIPEA(1.0mL、5.8mmol)を含む溶液を調製した。0.5mLの(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-2-(4-フェニルピペリジン-4-カルボニル)1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート/DIPEA溶液を各反応バイアルに添加した。バイアルをキャップして、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで室温で18時間撹拌した。試料をZymark卓上乾燥機中で35℃で3時間ブローダウンした。水(9.6mL)中に水酸化リチウム一水和物(483mg、11.5mmol)を含む溶液を調製した。各反応バイアルに、0.8mLのジオキサン及び0.2mLの水酸化リチウム溶液を添加した。バイアルをキャップして、Innovaプラットフォームシェーカー上で350rpmで70℃で18時間撹拌した。各バイアルに100μLの氷酢酸を添加した。試料をZymark卓上乾燥機中で35℃で3時間ブローダウンした。各バイアルに1.0mLのDMFを添加した。内容物を96ウエル2mLフィルタープレートに移し、96ウエルディープウエルプレートに集めた。反応バイアルをそれぞれ500μLのDMFですすぎ、すすぎ液をフィルタープレートの適切なウエルに移した。内容物を16×48mmのスレッドバイアルに移した。HPLC精製及びLCMS分析に供し、結果がスプレッドシートに示されている。表12を参照されたい。 実施例A254〜A338を、以下の一般法によって中間体3及び市販のジアミンから調製した。 NMP(6.0mL)中に、(S)-メチル4-(2-(2-ホルミルベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(190mg、432μmol)を含む溶液を調製した。ジアミンを含有する16×48mmのスレッドバイアルのそれぞれに、0.5mLの(S)-メチル4-(2-(2-ホルミルベンゾイル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート溶液を、それに続いてメタ重亜硫酸ナトリウム(7.4mg)を添加した。各バイアルに撹拌子を加え、キャップをし、室温で10分間撹拌した後、110℃に加熱し18時間撹拌した。試料をZymark卓上乾燥機中で40℃で3時間ブローダウンした。水(2.4mL)中に水酸化リチウム(143.4mg、3.4mmol)を含む溶液を調製した。各反応バイアルに、800μLのジオキサン及び200μLの水酸化リチウム溶液を添加した。バイアルをキャップし、撹拌しながら70℃に加熱した。5時間後、反応混合物をZymark卓上乾燥機中で40℃で2時間ブローダウンした。各バイアルに1.0mLのDMFを添加した。ボルテックスして溶解させた。内容物をろ過のために空のSPEカートリッジに移し、16×48mm丸底バイアルに集めた。500μlのDMFでそれぞれ反応バイアルをすすぎ、相応するSPEカートリッジにすすぎ液を移した。HPLC精製及びLCMS分析に供し、結果がスプレッドシートに示されている。表13を参照されたい。 セクション3
LCMS法
方法B
開始%B=0、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1.0mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30mm 3um 方法C
開始%B=0
最終%B=100
勾配時間=4分
流速=0.8mL/分
波長=220
溶媒A=10%MeOH-90%H₂O-0.1%TFA
溶媒B=90%MeOH-10%H₂O-0.1%TFA
カラム= Xbridge Phenyl 2.1×50mm 2.5um 方法D
開始%B=0、最終%B=100
勾配時間=2分
流速=1.0mL/分
波長=220
溶媒A=5%MeOH:95%水:10mM酢酸アンモニウム
溶媒B=95%MeOH:5%水:10mM酢酸アンモニウム
カラム=PHENOMENEX-LUNA C18、2.0×30mm 3um 化合物の調製
実施例B1及びB2
化合物B1 (S)-4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸
及び
化合物B2 (S)-4-(2-(3-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 段階1:(S)-メチル4-(2-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
再封可能な圧力チューブ中で無水炭酸カリウム(284mg、2.052mmol)の存在下で、(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-イウムクロライド(119mg、0.342mmol)及び3-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル(398mg、2.395mmol)の混合物に、DMF(4mL)を添加し、それに続いて窒素でフラッシュした。チューブを密封し、油浴中に125℃で一晩置いた。生じた混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した(2×20mL)。有機層を収集し、蒸発させて固形物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させて、固形物として標題化合物(41.5%)65mgを得た。LC/MS m/z 458.29 (M+H)⁺, 2.74分 (方法B). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.86 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.76 (t, J=3.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (dd, J=16.6, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.17 (s, 3H). 段階2:(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-2-(3-ニトロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
再封可能なチューブに、窒素中、トルエン(1mL)中に含まれる(S)-メチル4-(2-(3-シアノ-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(50mg、0.109mmol)及びアジドトリブチルスタンナン(0.079mL、0.287mmol)を添加した。圧力チューブを密封し、130℃に一晩温めた。粗反応混合物を蒸発させ、水で洗浄し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾固させた。生じた固形物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させて、固形物として標題化合物(91%)50mgを得た。LC/MS m/z 501.26 (M+H)⁺, 2.52分(方法B). 段階3:(S)-メチル4-(2-(3-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート及び(S)-メチル4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
アセトニトリル(5mL)中に、(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-2-(3-ニトロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(50mg、0.100mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシドヒドロクロライド(94mg、0.400mmol)、リン酸カリウム(93mg、0.440mmol)及びNaI(44.8mg、0.270mmol)の混合物を、密封チューブ内で120℃で19時間加熱した。生じた混合物を20mlの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、減圧下で蒸発乾固させ、さらなる精製をせずに次の段階で使用した。LCMSは、所望の生成物として同じ分子量を有する2つのピークを示した。LC/MS m/z 662.4 (M+H)⁺, 2.39分, 2.59分(方法B). 段階4:ジオキサン(1.0mL)、THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)中に、(S)-メチル4-(2-(3-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート及び(S)-4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(合計66.1 mg、0.1mモル)を含む溶液に、水酸化ナトリウム(1.0mL)を添加した。黄色溶液が形成された。混合物を70℃で3時間撹拌した。生じた溶液を分取用HPLCにより精製した。所望の生成物の分子量を有するが、保持時間が異なる2つの画分を別々に収集し、蒸発乾固して、S)-4-(2-(3-(1-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸(3mg、4.2%)及び(S)-4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸(20mg、29.0%)を得た。LC/MS m/z 648.4 (M+H)⁺, 2.06分(方法B). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.78 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.17 (dd, J=16.8, 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J=6.0 Hz, 5H), 2.98 - 2.93 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).; LC/MS m/z 648.3 (M+H)⁺, 2.23分(方法B). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.80 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.79 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=6.1, 2.9 Hz, 1H), 4.86 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=16.7, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=16.7, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 3.00 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) [実施例B3]
(S)-4-(2-(3-アミノ-5-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 室温での無水エタノール(900μL)中に、(S)-4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-ニトロフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸(20mg、0.031mmol)を含むミディアムイエローの溶液に、塩化スズ(II)二水和物(34.8mg、0.154mmol)を一度に添加した。混合物を油浴中で70〜72℃に1時間温めた。急速な変色が観察され、混合物は淡いレモンイエロー色に変わった。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。次いで、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥して、固形物として標題化合物(1mg、4.98%)を得た。LC/MS m/z 618.41 (M+H)⁺, 2.01分(方法B). ¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.89 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=5.6, 3.4 Hz, 1H), 4.92 ( m, 2H), 4.13 (dd, J=16.8, 4.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 4H), 3.05 (d, J=6.5 Hz, 4H), 2.94 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). [実施例B4]
(S)-4-(2-(3-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロパンアミド)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製 室温でのCH₂Cl₂(1ml)中に、(S)-4-(2-(3-アミノ-5-(2-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸(20mg、0.032mmol)を含むミディアムイエローの溶液に、3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロパン酸(6.71mg、0.032mmol)及びHATU(24.62mg、0.065mmol)を、それに続いてDIEA(16.96μL、0.097mmol)を添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。次いで、水相をCH₂Cl₂で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥して、固形物として標題化合物(2mg、7.66%)を得た。LC/MS m/z 808.53 (M+H)⁺, 2.13分(方法B). 同様に、表14の実施例は、通常の出発物質として(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-イウムクロライドを使用して、及び3-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに表に示される市販の求電子試薬を使用して、実施例B1及びB2の調製において上に例示の通りに類似の芳香族求核置換経路によって、それに続いて後続の段階2、3、4によって、調製した。 [実施例B10]
(S)-4,4'-(5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2,6(1H)-ジイル)安息香酸の調製 段階1:メチル(S)-4-(2-(4-シアノフェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製
再封可能な圧力チューブ中で無水炭酸カリウム(320mg、2.3mmol)の存在下で、
(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-イウムクロライド(119mg、0.342mmol)及び4-フルオロベンゾニトリル(317mg、2.62mmol)の混合物に、DMF(4mL)を添加し、それに続いて窒素でフラッシュした。チューブを密封し、125℃の油浴に一晩置いた。生じた混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、水(2×20mL)で2回洗浄した。有機層を収集し、蒸発させて固形物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥させて固形物として標題化合物(88%)130mgを得た。LC/MS m/z 413.35 (M+H)⁺, 4.485分(方法C). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.73 (t, J=3.3 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=16.8, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (dd, J=16.9, 2.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). 段階2.エタノール(1mL)中に、(S)-メチル4-(2-(4-シアノフェニル)-5,5,8a-トリメチル-(1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(15mg、0.036mmol)を含む懸濁液に、KOHの40%w/w溶液(2mL)を添加した。混合物を80℃に7時間温めた。生じた溶液を分取用HPLCにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で乾燥して、(S)-4,4'-(5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2,6(1H)-ジイル)二安息香酸(7mg、44.7%)を得た。LC/MS m/z 418.27 (M+H)⁺, 2.53分(方法B). ¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.83 (t, J=3.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=6.1, 2.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 2.78 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). 同様に、表15の実施例は、通常の出発物質として(S)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2-イウムクロライドを使用して、及び4-フルオロベンゾニトリルの代わりに表に示される市販の求電子試薬を使用して、上に例示の通りに類似の芳香族求核置換経路によって、調製した。 セクション4
方法E
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=0.8mL/分
波長=220nm
溶媒A=95%水、5%メタノール、10mMの酢酸アンモニウム
溶媒B=5%水、95%メタノール、10mMの酢酸アンモニウム
カラム=Xbridge C18、3.5μm、2.1×50mm 方法F
開始%B=0、最終%B=100、2分間かけて勾配、100%Bで保持
流速=1mL/分
波長=220nm
溶媒A=90%水、メタノール、0.1%TFA
溶媒B =10%水、90%メタノール、0.1%TFA
カラム=Phenomenex Luna C18、3μm、2.0×30mm [実施例C1]
4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製。 段階1:(4aR,6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート及び(4aS,6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ-5,5-8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。エタノール(100mL)中に、(6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチル-3,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(5.2g、19.45mmol)を含む溶液に、酢酸(1.1mL、19.5mmol)及びPd/C(2.07g、1.95mmol)を添加した。混合物をパー(PARR)シェーカーに取り付け、水素で50psiに加圧した。24時間後、混合物をパーシェーカーから取り出した。TLCによれば、一部の出発物質が依然として残っていることが示され、そこで、混合物を脱気し、フラスコの側面を10mLのMeOHで洗浄し、追加のPd/C2.0gを添加した。混合物を再び60psiの水素中でパーシェーカーに置いた。混合物をセライトのパッドを通してろ過して固形物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム300g及びトルエン中0〜30%EtOAcの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明で無色の油状物として主生成物2.55g(Rf=0.23、2:8 EtOAc/トルエン、Hanessian染色で染色)及び透明で無色の油状物として副生成物0.69gが得られ、これらは静置すると部分的に結晶化した。ジアステレオマーの混合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、トルエン中0〜30%EtOAcの勾配及びシリカゲルカラム240gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。各ジアステレオマーを含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。主生成物、(4aR,6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの追加の0.59g(合計3.14g、収率60%)、及び副生成物、(4aS,6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの0.51g(合計1.2g、収率23%)を得た。¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.42 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 4H), 0.79 (s, 3H). 副生成物: ¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.51 (qd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). 段階2:(4aR,6S,8aS)-5,5,8a-トリメチルデカヒドロイソキノリン-6-オールの調製。THF(15mL)中に、(4aR,6S,8aS)-エチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.585g、2.17mmol)を含む溶液を0℃に冷却した。溶液にメチルリチウム(エーテル中1.6M、6.79mL、10.86mmol)を添加した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで水(15mL)で注意深く反応停止させ、ジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、橙色固形物として粗生成物を得た。粗生成物を次の段階でさらなる精製をせずに使用した。 段階3:(4aR,6S,8aS)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。1,4-ジオキサン(7mL)中に、粗(4aR,6S,8aS)-5,5,8a-トリメチルデカヒドロイソキノリン-6-オールを含む溶液に、1M NaOH(7.30mL、7.30mmol)を、それに続いてBoc₂O(1.24mL、5.35mmol)を添加した。混合物を室温で16.5時間撹拌し、次いで20mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して標題生成物を得た。粗生成物を次の段階でさらなる精製をせずに使用した。LCMS: m/e 298.06 (M+H)⁺, 1.70分(方法E). 段階4:(4aR,8aS)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-オキソオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。ジクロロメタン(15mL)中に、前の段階からの粗(4aR,6S,8aS)-tert-ブチル6-ヒドロキシ-5,5,8a-トリメチルオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.66g、2.219mmol)を含む溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(0.717g、3.33mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでシリカゲル及びセライトのパッドを通してろ過した(1:1 酢酸エチル:ヘキサンで洗浄)。ろ液を減圧下で濃縮して、標題生成物を得た(0.47g、1.59mmol、3段階にわたり73%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.51 - 4.17 (m, 1H), 4.01 - 3.66 (m, 1H), 2.80 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.75 - 1.23 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). ¹³C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ 215.5, 154.9, 79.5, 59.3, 52.5, 47.4, 36.3, 34.9, 34.4, 28.5, 27.4, 25.2, 22.2, 21.4, 17.2. 段階5:(4aR,8aS)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。THF(10mL)中に、(4aR,8aS)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-オキソオクタヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.464g、1.571mmol)を含む溶液を-78℃に冷却した。溶液に、KHMDS(トルエン中0.5M、6.28mL、3.14mmol)を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌し、THF(5mL)及びトルエン(5mL)中にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.617g、1.728mmol)を含む溶液を添加した。混合物を-78℃で3時間撹拌し、次いで、追加のN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)0.1gを添加した。さらに1時間撹拌した後、反応物を水(30mL)で反応停止させ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中0〜20%酢酸エチルの勾配及びシルカゲルカラム40gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。透明で無色の油状物として標題生成物を単離した(0.468g、1.095mmol、収率69.7%)。¹H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.68 (dd, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 1H), 2.77 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.68 - 1.41 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 段階6:(4aS,8aS)-tert-ブチル6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。1,4-ジオキサン(8.0mL)中に、(4aR,8aS)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.46g、1.08mmol)を含む溶液に、炭酸ナトリウム一水和物(0.40g、3.23mmol)、4-tert-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.30g、1.35mmol)、及びパラジウムテトラキス(0.037g、0.032mmol)を添加した。混合物を水(2.0mL)で希釈し、窒素でフラッシュし、85℃に加熱した。加熱3時間後、混合物を室温に冷却し、25mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中0〜25%酢酸エチルの勾配及びシリカゲルカラム25gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明で無色のフィルムとして標題生成物を得た。LCMS: m/e 456.2 (M+H)⁺, 2.76分(方法E). ¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 5.38 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.16 (m, 1H), 4.02 - 3.72 (m, 1H), 2.85 - 2.30 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.71 - 1.42 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 段階7:tert-ブチル4-((4aS,8aS)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。酢酸エチル(3mL)中に、(4aS,8aS)-tert-ブチル6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(0.32g、0.702mmol)を含む溶液に、HCl(ジオキサン中4M、1mL、4.00mmol)を添加した。混合物を室温で密閉容器中で5時間撹拌し、次いで容器を開栓し、室温で一晩撹拌した。LC/MSによれば、反応はまだ完了ではなかったことが示され、そこで、追加のEtOAc5mL及びHCl(ジオキサン中4M)(1mL、4.00mmol)を添加し、混合物を2回目の夜間撹拌した。一晩撹拌した後、LC/MSでは決定的ではなかったので、そこで、TFAを添加し(0.271mL、3.51mmol)、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでさらなる精製をせずに次の段階で使用した。LCMS: m/e 356.23 (M+H)⁺, 2.16分(方法E). 段階8:tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。DCE(5mL)中に、tert-ブチル4-((4aS,8aS)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート、HCl(0.27g、0.689mmol)を含む懸濁液に、DIEA(0.602mL、3.44mmol)及びメチルシュウ酸クロライド(127mL、1.378mmol)を添加した。メチルシュウ酸クロライドを添加すると、固形物は溶解した。フラスコの側面を追加のDCE3mLですすぎ、透明な黄色溶液を室温で30分間撹拌した。HPLCによれば、出発物質の完全な消費が示され、そこで、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。混合物をセライト及びシリカゲルのパッドを通してろ過し(1:1 酢酸エチル:ヘキサンで洗浄)、ろ液を減圧下で濃縮して、無色泡状物として標題生成物を得た(0.29g、0.657mmol、2段階にわたり収率94%)。LCMS: m/e 442.26 (M+H)⁺, 2.48分(方法E). 段階9:2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソ酢酸の調製。THF(5mL)中に、tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(0.283g、0.641mmol)を含む溶液に、NaOH(1N、3.2mL、3.2mmol)を添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで10mLの1N HClで中和し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。無色泡状物として標題生成物を単離した(0.275g、0.643mmol、100%収率)。LCMS: m/e 428.22 (M+H)⁺, 2.24分(方法E). 段階10:(S)-メチル1-(2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレートの調製。ジクロロメタン(6mL)中に、2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソ酢酸(0.27g、0.632mmol)を含む溶液に、DIEA(0.551mL、3.16mmol)、L-プロリンメチルエステル塩酸塩(0.126g、0.758mmol)、及びo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.304g、0.947mmol)を添加した。混合物を15.5時間撹拌し、次いで15mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中0〜65%酢酸エチルの勾配及びシリカゲルカラム25gを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色泡状物として標題生成物を得た(0.212g、0.394mmol、収率62.3%)。LCMS: m/e 538.98 (M+H)⁺, 2.48分(方法E). 段階11:(S)-1-(2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソアセチル)ピロリジン-2-カルボン酸の調製。THF(5mL)中に、(S)-メチル1-(2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(0.212g、0.394mmol)を含む溶液に、NaOH(1N、2mL、2.000mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで10mLの1N HClで希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固形物として標題化合物を得た(0.188g、0.358mmol、収率91%)。LCMS: m/e 525.30 (M+H)⁺, 2.27分(方法E). 段階12:tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。DCE(1mL)中に、(S)-1-(2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソアセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.02g、0.038mmol)を含む溶液に、DIEA(0.033mL、0.191mmol)を、それに続いてN-(2-アミノエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(10.19mg、0.057mmol)及びo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.018g、0.057mmol)を添加した。混合物を室温で週末の間64時間撹拌し、次いで5mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、灰白色固形物として標題生成物を得た(16.5mg、0.024mmol、収率63%)。LCMS: m/e 685.38 (M+H)⁺, 2.36分(方法E). 段階13.DCM(1mL)中に、tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(16.5mg、0.024mmol)を含む溶液に、TFA(9.28μl、0.120mmol)及びトリエチルシラン(3.85μl、0.024mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。1時間後、追加のTFA0.1mLを添加した。3時間撹拌した後、混合物を窒素気流下で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明で無色の泡状物として、4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸を得た(13.1mg、0.021mmol、収率88%)。LCMS: m/e 629.24 (M+H)⁺, 1.56分(方法E). [実施例C2]
4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製。 段階1:tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。DCE(1mL)中に、(S)-1-(2-((4aS,8aS)-6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,4,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソアセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.02g、0.038mmol)を含む溶液に、DIEA(0.033mL、0.191mmol)を、それに続いてチオモルホリン、4-(3-アミノロピル)-1,1-ジオキシド(10.99mg、0.057mmol)及びo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.018g、0.057mmol)を添加した。混合物を室温で64時間撹拌し、次いで5mLの水で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して標題生成物を得た(18.5mg、0.026mmol、収率69%)。LCMS: m/e 699.46 (M+H)⁺, 2.37分(方法E). 段階2.DCM(1mL)中に、tert-ブチル4-((4aS,8aS)-2-(2-((S)-2-((3-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソアセチル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(18.5mg、0.026mmol)を含む溶液に、トリエチルシラン(4.23μl、0.026mmol)及びTFA(10.20μl、0.132mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。1時間撹拌した後、追加のTFA0.1mLを添加した。3時間撹拌した後、混合物を窒素気流下で濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。予想される生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、透明で無色の泡状物として標題生成物を得た。(10.8mg、0.017mmol、収率65%)。LCMS: m/e 643.23 (M+H)⁺, 1.59分(方法E). [実施例C3]
(S)-4-(2-(4-(アミノメチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製。 段階1:(S)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。-78℃のTHF(100mL)中に、(S)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-オキソ-1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-2(3H)-カルボキシレート(5.4g、18.40mmol)を含む溶液に、KHMDS(THF中0.91M、30.3mL、27.6mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで、THF(20ml)中の、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(7.23g、20.25mmol)を添加し、反応物を-78℃で2時間撹拌した。TLCによれば、smが消費されたことが示され、そこで、反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20〜50%酢酸エチル/ヘキサン移動相を用いるフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として標題生成物を得た(5.0g、11.75mmol、収率64%)。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.79 (dd, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.45 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.58 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.05 (br. s., 2H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (br. s., 3H), 1.19 (s, 3H). 段階2:(S)-tert-ブチル6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレートの調製。1,4-dioxane(20mL)及び水(20.00mL)中に、(S)-tert-ブチル5,5,8a-トリメチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2.0g、4.70mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.27 g、7.05mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.163g、0.141mmol)及び炭酸ナトリウム(4.98g、47.0mmol)を含む混合物を、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を後処理し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として標題生成物を用意した(1.3g、3.16mmol、収率67%)。LCMS: m/e 412.19 (M+H)⁺, 2.49分(方法F). 段階3:(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。THF(20mL)中に、(S)-tert-ブチル6-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5,5,8a-トリメチル-3,5,8,8a-テトラヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.3g、3.16mmol)及びHCl(4M、7.90mL、31.6mmol)を含む混合物を、20℃で40時間撹拌した。LCMSによれば、所望の生成物の形成が示され、そこで、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として所望の生成物を用意した(0.9g、2.89mmol、収率91%)。LCMS: m/e 312.23 (M+H)⁺, 1.79分(方法F). 段階4:(S)-メチル4-(2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。ジクロロメタン(100mL)中に、(S)-メチル4-(5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(360mg、1.156mmol)、tert-ブチル(4-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル)メチル)カルバメート(421mg、1.387mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.339mL、1.156mmol)を含む混合物を20℃で1時間撹拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(490mg、2.312mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで後処理した。残渣を0〜30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として標題生成物を用意した(0.120g、0.200mmol、収率17%)。LCMS: m/e 599.4 (M+H)⁺, 2.16分(方法F). 段階5:(S)-メチル4-(2-(4-(アミノメチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。THF(2mL)中に、(S)-メチル4-(2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(120mg、0.200mmol)及びHCl(4M、0.501mL、2.004mmol)を含む混合物を、20℃で35時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固形物として標題生成物を用意した(0.060g、0.120mmol、60%)。LCMS: m/e 499.3 (M+H)⁺, 1.85分(方法F). 段階6.1,4-ジオキサン(1.0mL)中に、(S)-メチル4-(2-(4-(アミノメチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(6mg、0.012mmol)及びNaOH(1M、0.120mL、0.120mmol)を含む混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S)-4-(2-(4-(アミノメチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸を用意した(2.0mg、0.004mmol、収率33%)。LCMS: m/e 485.27 (M+H)⁺, 1.74分(方法F). [実施例C4]
(S)-4-(2-(4-((ビス(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製。 段階1:(S)-メチル4-(2-(4-((ビス(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエートの調製。アセトニトリル(1mL)中に、(S)-メチル4-(2-(4-(アミノメチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(92526-066)(10mg、0.020mmol)、4-(2-クロロエチル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(7.93mg、0.040mmol)、リン酸カリウム(17.03mg、0.080mmol)及びヨウ化カリウム(6.66mg、0.040mmol)を含む混合物を密閉した圧力容器内で120℃に4時間加熱した。反応混合物を後処理した。黄色油状物として標題生成物を単離した(10mg、0.012mmol、収率60%)。LCMS: m/e 821.39 (M+H)⁺, 1.86分(方法F). 1,4-ジオキサン(1.0mL)中に、(S)-メチル4-(2-(4-((ビス(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(10mg、0.012mmol)及びNaOH(1M、0.122mL、0.122mmol)を含む混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S)-4-(2-(4-((ビス(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸を用意した(3.6mg、0.0044mmol、収率37%)。LCMS: m/e 807.39 (M+H)⁺, 1.68分(方法F). [実施例C5]
(S)-4-(2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)安息香酸の調製。 1,4-ジオキサン(1.0ml)中に、(S)-メチル4-(2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-4-フェニルシクロヘキシル)-5,5,8a-トリメチル-1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイソキノリン-6-イル)ベンゾエート(32mg、0.027mmol)及びNaOH(1M、0.267ml、0.267mmol)を含む混合物を、80℃に3時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として所望の生成物を用意した(3.5mg、0.0059mmol、収率22%)。LCMS: m/e 585.45 (M+H)⁺, 2.09分(方法F). 結果
実施例に関する生物学的データ
・「μM」とはマイクロモル濃度を意味し、
・「mL」とはミリリットルを意味し、
・「μl」とはマイクロリットルを意味し、
・「mg」とはミリグラムを意味し、
・「μg」とはマイクログラムを意味する。 表16及び表17に報告の結果を得るために使用した物質及び実験手順を下に記載する。 HIV細胞培養アッセイ - MT-2細胞及び293T細胞は、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。MT-2細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎児血清、100μg/mlのペニシリンG及び最大100単位/mlのストレプトマイシンを補ったRPMI1640培地中で増殖させた。293T細胞を、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG及び100μg/mlのストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で増殖させた。NL_4-3のプロウイルスDNAクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。NL4-3由来のnef遺伝子のセクションをウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla luciferase)遺伝子に置き換えた組換えNL_4-3ウイルスを参照ウイルスとして使用した。さらに、残基Gag P373をP373Sに変換した。簡潔に述べると、組換えウイルスを、NL_4-3の変化したプロウイルスクローンをトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSを使用して293T細胞で、製造業者の指示書に従って行った。ウイルスを、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用してMT-2細胞において力価測定した。ルシフェラーゼについては、Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、製造業者のプロトコールに修正を加えて、定量した。希釈した受動溶解溶液を、再懸濁したLuciferase Assay Reagent及び再懸濁したStop & Glo Substrate(2:1:1比)と予め混合した。50μLの混合物をアッセイプレート上の各吸引型ウエルに添加し、ルシフェラーゼ活性をWallac TriLux(Perkin-Elmer)で直ちに測定した。組換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、阻害剤の連続希釈の存在下でNLRluc組換え体を用いて4〜5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって定量した。化合物のEC₅₀データを表17に示す。表16は、表17のデータのキーである。 結果: 本開示は、上記の例示的な実施例に限定されないこと、及び、上記実施例よりも添付の特許請求の範囲を参照して、本実施例は、全ての点で、例示的であり限定的ではないと考えられるべきである。したがって、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内に入る全ての変更が、包含されることが意図される。