(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019519599
(43)【公表日】20190711
(54)【発明の名称】統合ストレス経路のモジュレーター
(51)【国際特許分類】
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   C07D 213/40 20060101ALI20190621BHJP
   C07D 213/61 20060101ALI20190621BHJP
   C07D 261/08 20060101ALI20190621BHJP
   C07D 263/32 20060101ALI20190621BHJP
   C07D 231/12 20060101ALI20190621BHJP
   C07D 241/12 20060101ALI20190621BHJP
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   C07D 239/34 20060101ALI20190621BHJP
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   A61K 31/4045 20060101ALI20190621BHJP
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   A61K 31/50 20060101ALI20190621BHJP
   A61K 31/4409 20060101ALI20190621BHJP
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   A61P 3/00 20060101ALI20190621BHJP
   A61P 21/02 20060101ALI20190621BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20190621BHJP
   A61P 31/18 20060101ALI20190621BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20190621BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20190621BHJP
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【FI】
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   !C07C323/40
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】168
(21)【出願番号】2019510577
(86)(22)【出願日】20170505
(85)【翻訳文提出日】20190104
(86)【国際出願番号】US2017031367
(87)【国際公開番号】WO2017193041
(87)【国際公開日】20171109
(31)【優先権主張番号】62/332,280
(32)【優先日】20160505
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ
(71)【出願人】
【識別番号】518390343
【氏名又は名称】カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ベテランズ ブールバード 1170
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
【住所又は居所】アメリカ合衆国、イリノイ・60064、ノース・シカゴ、ノース・ワウキガン・ロード・1
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100114889
【弁理士】
【氏名又は名称】五十嵐 義弘
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】シドロスキー, カルメーラ
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 95070, サラトガ, ウォルナット アベニュー 20434
(72)【発明者】
【氏名】プリウシュチェフ, マリーナ
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60201, エバンストン, リッジ アベニュー 1834, ユニット 108
(72)【発明者】
【氏名】フロスト, ジェニファー エム.
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60031, ガーニー, ヨークタウン レーン 635
(72)【発明者】
【氏名】ブラック, ローレンス エー.
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60061, バーノン ヒルズ, グリーン メドー アベニュー 993
(72)【発明者】
【氏名】シュー, シャンドン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60061, バーノン ヒルズ, グリーン メドー アベニュー 993
(72)【発明者】
【氏名】スワイス, ラムジー ファラー
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60044, レイク ブラフ, プレイスター アベニュー 1012
(72)【発明者】
【氏名】シ, レイ
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60061, バーノン ヒルズ, トレビーノ テラス 1908
(72)【発明者】
【氏名】ジャン, チンウェイ アイ.
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60048, リバティビル, エス ファルコン ドライブ 1820
(72)【発明者】
【氏名】トン, ユンソン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60048, リバティビル, ブラクストン ロード 1408
(72)【発明者】
【氏名】ハッチンス, チャールズ ダブリュー.
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60048, グリーン オークス, プレイリー リッジ ロード 31005
(72)【発明者】
【氏名】チュン, スンウォン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60048, リバティビル, バージニア アベニュー 1512
(72)【発明者】
【氏名】ダート, マイケル ジェイ.
【住所又は居所】アメリカ合衆国 イリノイ 60035, ハイランド パーク, イェール レーン 844
【テーマコード(参考)】
4C023
4C033
4C037
4C055
4C056
4C065
4C084
4C086
4C204
4C206
4H006
【Fターム(参考)】
4C023CA02
4C033AD06
4C033AD17
4C033AD20
4C037HA03
4C037HA27
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4C055CA01
4C055CA02
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4C055CA13
4C055CA28
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4C055CA42
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4C055CA59
4C055CB07
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4C055CB15
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4C086ZB05
4C086ZB07
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC06
4C086ZC08
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
4C086ZC55
4C086ZC75
4C204BB01
4C204CB03
4C204DB13
4C204EB02
4C204FB01
4C204GB01
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA07
4C206GA30
4C206KA01
4C206MA01
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4C206NA05
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4C206ZA96
4C206ZB05
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4C206ZB26
4C206ZB33
4C206ZC06
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4C206ZC21
4C206ZC35
4C206ZC41
4C206ZC55
4C206ZC75
4H006AA01
4H006AB21
4H006AB22
4H006AB27
4H006AB28
4H006TA04
(57)【要約】
統合ストレス応答(ISR)をモジュレートするために、ならびに関連疾患;障害及び状態を処置するために有用な化合物、組成物、及び方法を、本明細書において提供する。本発明は、eIF2Bをモジュレートする(例えば、eIF2Bを活性化する)、及びISRシグナル伝達経路を減弱させるための化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むeIF2Bモジュレーター(例えば、eIF2B活性化因子)に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物:
【化81】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
[式中、
Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRで任意選択で置換されており;
及びLはそれぞれ独立に、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;
及びRはそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、シリルオキシ−C〜Cアルキルであり;
A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;
各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−SR、−S(O)R、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;
各Rは、水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−S(R、−S(O)R、−S(O)、及びGからなる群から独立に選択されるか;または
隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;
各Gは独立に、C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のRで任意選択で置換されており;
各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;
は出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、または−C(O)ORであり;
及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであるか;または
及びRは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており;
各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;
各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;
各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ、またはハロ−C〜Cアルキルであり;
B1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;
mは、1、3、または5である]。
【請求項2】
Dが、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Dが、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋4〜6員の単環式シクロアルキルである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項4】
Dが、1〜4個のRで任意選択で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
Dが、
【化82】
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
Dが、
【化83】
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
Dが、0個のRで置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Dが、
【化84】
である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
及びLの少なくとも1個が独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項10】
が、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Lが、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンが、1〜5個のRにより任意選択で置換されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
及びLの両方が独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
各L及びLが、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」が、それぞれA及びWへの結合点を示す、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
が、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、Lが、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」が、それぞれA及びWへの結合点を示す、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
及びRがそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
Aが、フェニルであり、Wが独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
A及びWのそれぞれが、
【化85】
から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
Aが、
【化86】
であり、Wが、
【化87】
から選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
各Rが独立に、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGであるか、または隣接する原子上の2個のR基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成している、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
が、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
が、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
各Rが、C〜Cアルキル(例えば、CH)である、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式(I)の化合物が、式(I−b)の化合物:
【化88】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物[式中、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示し;R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルであり;Aは、1〜2個のRで置換されているフェニルであり;Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、オキソまたは−ORであり;各Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキルであり;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;RB1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;mは、1、3、または5である]。
【請求項23】
式(I)の化合物が、式(I−d)の化合物:
【化89】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
式(I)の化合物が、式(I−e)の化合物:
【化90】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、D、W及びRのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
式(I)の化合物が、式(I−f)の化合物:
【化91】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、D、W及びRのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項26】
式(I)の化合物が、式(I−g)の化合物:
【化92】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びRのそれぞれが、式(I)についてのとおりに定義される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項27】
表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
先行請求項のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項29】
先行請求項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
【請求項30】
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷(例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷)を含む、請求項28に記載の組成物。
【請求項31】
前記神経変性疾患が、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、請求項29または30のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項32】
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項33】
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項34】
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項35】
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項36】
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む、請求項29に記載の組成物。
【請求項37】
対象に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤)と組み合わせて投与することを含む、請求項29〜36に記載の組成物。
【請求項38】
先行請求項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、eIF2B活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
【請求項39】
前記モジュレーションが、eIF2B活性もしくはレベルの上昇、eIF2α活性もしくはレベルの上昇、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、請求項38に記載の組成物。
【請求項40】
前記疾患が、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路)のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、請求項38に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる2016年5月5日出願の米国特許出願第62/332,280号による優先権を主張する。
【背景技術】
【0002】
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通エフェクターである翻訳開始因子eIF2αのセリン51での単一のリン酸化事象に集束する。このステップは、哺乳類細胞では4種のeIF2αキナーゼ、すなわち、小胞体(ER)における折りたたみ不全タンパク質の蓄積に対して応答するPERK、アミノ酸枯渇及びUV線に対するGCN2、ウイルス感染及び代謝ストレスに対するPKR、ならびにヘム欠乏に対するHRIにより実行される。シグナル伝達経路のこの集まりは、それらが同じ分子事象に集束するので、「統合ストレス応答」(ISR)と名付けられている。eIF2αリン酸化は、細胞が多様なストレスに対処することを可能にするという帰結を含む翻訳の減弱をもたらす(Wek,R.C.et al,Biochem Soc Trans(2006)34(Pt 1):7−11)。
【0003】
eIF2(3つのサブユニット、α、β及びγから構成される)は、GTP及び開始因子Met−tRNAに結合して、三元複合体(eIF2−GTP−Met−tRNA)を形成し、次いでこれは、mRNAの5’UTRをスキャニングする40Sリボソームサブユニットと会合して、開始AUGコドンを選択する。そのα−サブユニットがリン酸化されると、eIF2は、そのGTP交換因子(GEF)の競合阻害因子、eIF2Bとなる(Hinnebusch,A.G.and Lorsch,J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol(2012)4(10))。リン酸化eIF2とeIF2Bとの緊密で非生産的な結合は、eIF2複合体へのGTPの負荷を阻止し、したがって、三元複合体の形成を遮断し、翻訳開始を減少させる(Krishnamoorthy,T.et al,Mol Cell Biol(2001)21(15):5018−5030)。eIF2Bは、eIF2よりも豊富ではないので、eIF2全体のうちの少量のみのリン酸化でも、細胞におけるeIF2B活性に劇的な影響を有する。
eIF2Bは、複雑な分子マシンであり、5種の異なるサブユニット、eIF2B1からeIF2B5から構成される。eIF2B5は、GDP/GTP交換反応を触媒し、部分的に相同するサブユニットeIF2B3と一緒に、「触媒コア」を構成する(Williams,D.D.et al,J Biol Chem(2001)276:24697−24703)。残りの3種のサブユニット(eIF2B1、eIF2B2、及びeIF2B4)も、相互に高度に相同性であり、eIF2Bの基質eIF2のための結合部位を提供する「調節サブ複合体(regulatory sub−complex)」を形成する(Dev,K.et al,Mol Cell Biol(2010)30:5218−5233)。eIF2におけるGDPからGTPへの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)eIF2Bにより触媒される。eIF2Bは、十量体(B1B2B3B4B5)または2つの五量体の二量体として細胞内に存在する(Gordiyenko,Y.et al,Nat Commun(2014)5:3902;Wortham,N.C.et al,FASEB J(2014)28:2225−2237)。ISRIBなどの分子は、eIF2B二量体構造と相互作用し、それを安定化させ、それにより、固有のGEF活性を増強し、eIF2αのリン酸化の細胞作用に対する細胞の感受性を低くしている(Sidrauski,C.et al,eLife(2015)e07314;Sekine,Y.et al,Science(2015)348:1027−1030)。したがって、eIF2B活性をモジュレートすることができる小分子治療薬は、UPRのPERKブランチ及びISR全体を減弱させる可能性を有し得、したがって、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患などの様々な疾患の予防及び/または処置において使用され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Wek,R.C.et al,Biochem Soc Trans(2006)34(Pt 1):7−11
【非特許文献2】Hinnebusch,A.G.and Lorsch,J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol(2012)4(10)
【非特許文献3】Krishnamoorthy,T.et al,Mol Cell Biol(2001)21(15):5018−5030
【非特許文献4】Williams,D.D.et al,J Biol Chem(2001)276:24697−24703
【非特許文献5】Dev,K.et al,Mol Cell Biol(2010)30:5218−5233
【非特許文献6】Gordiyenko,Y.et al,Nat Commun(2014)5:3902
【非特許文献7】Wortham,N.C.et al,FASEB J(2014)28:2225−2237
【非特許文献8】Wortham,N.C.et al,FASEB J(2014)28:2225−2237
【非特許文献9】Y.et al,Science(2015)348:1027−1030
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、eIF2Bをモジュレートする(例えば、eIF2Bを活性化する)、及びISRシグナル伝達経路を減弱させるための化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むeIF2Bモジュレーター(例えば、eIF2B活性化因子)に関する。他の実施形態では、本発明は、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはeIF2BもしくはISR経路(例えば、eIF2経路)における成分の機能減少と関連する疾患もしくは障害を処置するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を使用する方法に関する。
【0006】
一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
【化1】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する[式中、Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニル(cubanyl)であり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRで任意選択で置換されており;L及びLはそれぞれ独立に、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;R及びRはそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、シリルオキシ−C〜Cアルキルであり;A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−SR、−S(O)R、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;各Rは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−S(R、−S(O)R、−S(O)、及びGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;各Gは独立に、C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、または−C(O)ORであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであるか;またはR及びRは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており;各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;RB1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;mは、1、3、または5である]。
【0007】
一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋4〜6員の単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、またはビシクロ[2.2.2]オクタンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタンである。一部の実施形態では、Dは、
【化2】
である。一部の実施形態では、Dは、
【化3】
である。
【0008】
一部の実施形態では、Dは、
【化4】
である。一部の実施形態では、Dは、
【化5】
である。一部の実施形態では、Dは、0個のRで置換されている。一部の実施形態では、Dは、
【化6】
である。
【0009】
一部の実施形態では、Dは、1個のRで置換されている。一部の実施形態では、Dは、
【化7】
である。一部の実施形態では、Rは、オキソまたは−OR(例えば、オキソまたはOH)である。一部の実施形態では、Dは、
【化8】
である。
【0010】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Lは、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、1〜5個のRにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは独立に、CHO−またはCHCHO−から選択され、Lは、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0011】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素または−CHである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0012】
一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各A及びWは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0013】
一部の実施形態では、Wは、単環式5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wの隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0014】
一部の実施形態では、各A及びWは、
【化9】
から選択される。
【0015】
一部の実施形態では、各A及びWは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0016】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0017】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化10】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化11】
であり、Wは、
【化12】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化13】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化14】
である。一部の実施形態では、Aは、
【化15】
であり、Wは、
【化16】
から選択される。
【0018】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0019】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−a)の化合物:
【化17】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である[式中、Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRで任意選択で置換されており;L及びLはそれぞれ独立に、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;R及びRはそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、シリルオキシ−C〜Cアルキルであり;A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−SR、−S(O)R、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;各Rは、水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−S(R、−S(O)R、−S(O)、及びGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;各Gは独立に、C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、または−C(O)ORであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであるか;またはR及びRは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており;各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;mは、1、3、または5である]。
【0020】
一部の実施形態では、式の化合物(I)は、式(I−b)の化合物:
【化18】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である[式中、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示し;R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルであり;Aは、1〜2個のRで置換されているフェニルであり;Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、オキソまたは−ORであり;各Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキルであり;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;RB1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;mは、1、3、または5である]。
【0021】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Lは、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、1〜5個のRにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、Lは、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0022】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素または−CHである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0023】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各A及びWは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0024】
一部の実施形態では、Wは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0025】
一部の実施形態では、各A及びWは、
【化19】
から選択される。
【0026】
一部の実施形態では、各A及びWは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、または−S(Rである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0027】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0028】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−c)の化合物:
【化20】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である[式中、L及びLはそれぞれ独立に、CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示し;R及びRはそれぞれ、水素であり;A及びWはそれぞれ独立に、1〜2個のRで置換されているフェニルであり;各Rは、クロロ、フルオロ、及びCHからなる群から独立に選択される]。
【0029】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されているC〜Cアルキレンである。一部の実施形態では、各L及びLは、CH、CH(CH)−、CHCH、CH(CH)CH、CHCHCH,CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0030】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0031】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化21】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化22】
であり、Wは、
【化23】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化24】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化25】
である。一部の実施形態では、Aは、
【化26】
であり、Wは、
【化27】
から選択される。
【0032】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−d)の化合物:
【化28】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0033】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−e)の化合物:
【化29】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、D、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0034】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−f)の化合物:
【化30】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0035】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−g)の化合物:
【化31】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0036】
一部の実施形態では、化合物は、表1に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
【0037】
一部の実施形態では、式(I)の化合物(例えば、式(I−a)、(I−b)、(I−c)、(I−d)、(I−e)、(I−f)、または(I−g)の化合物)または薬学的に許容されるその塩を、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化する。
【0038】
別の態様では、本発明は、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはeIF2BもしくはISR経路(例えば、eIF2経路)における成分の機能減少と関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【0039】
一部の実施形態では、方法は、神経変性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、CNSミエリン形成不全(hypo−myelination)を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパシー(tauopathy)、またはプリオン病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症などの精神疾患を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、HIV誘発性神経認知障害、HIV関連神経認知障害、低酸素損傷(例えば、早産脳損傷(premature brain injury)、慢性周産期低酸素症)、外傷性脳損傷、または手術後認知機能不全などの、認知障害または認知低下の症状を伴う疾患または障害を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度認知障害を含む。
【0040】
一部の実施形態では、方法は、がんの処置を含む。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。一部の実施形態では、方法は、記憶(例えば、長期記憶)を増強するための化学療法薬と組み合わせたがんの処置を含む。
【0041】
一部の実施形態では、方法は、炎症性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【0042】
一部の実施形態では、方法は、筋骨格疾患の処置を含む。一部の実施形態では、筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、筋消耗障害(例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、進行性筋委縮、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背部痛、筋痛、筋肉痛、反復性ストレス障害、または麻痺を含む。
【0043】
一部の実施形態では、方法は、代謝性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む。
【0044】
別の態様では、本発明は、対象において、eIF2B活性もしくはレベルのモジュレーション(例えば、減少)、eIF2α活性もしくはレベルのモジュレーション(例えば、減少)、eIF2αリン酸化のモジュレーション(例えば、増加)、リン酸化eIF2α経路活性のモジュレーション(例えば、増加)、またはISR活性のモジュレーション(例えば、増加)に関連する疾患または障害を処置する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、疾患は、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路またはISR経路)のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。
【0045】
別の態様では、本発明は、白質消失病(VWMD)または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを処置する方法に関する。一部の実施形態では、白質ジストロフィーは、tRNAシンテターゼにおけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換)により特徴づけられる。一部の実施形態では、式(I)の化合物の投与は、白質消失病(VWMD)または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを有する対象において、eIF2B活性を増強する。
【0046】
別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする(例えば、減少させる)遺伝子または遺伝子産物(例えば、RNAまたはタンパク質)におけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換)に関連する疾患または障害を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、式(I)の化合物の投与は、対象において、変異GEF複合体の残留GEF活性を増強する。
【0047】
別の態様では、本発明は、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む組成物に関する。
【0048】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパシー、またはプリオン病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症などの精神疾患を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、HIV誘発性神経認知障害、HIV関連神経認知障害、低酸素損傷(例えば、早産脳損傷、慢性周産期低酸素症)、外傷性脳損傷、または手術後認知機能不全などの、認知障害または認知低下の症状を伴う疾患または障害を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度認知障害を含む。
【0049】
一部の実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。一部の実施形態では、方法は、記憶(例えば、長期記憶)を増強するための化学療法薬と組み合わせたがんの処置を含む。
【0050】
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【0051】
一部の実施形態では、筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、筋消耗障害(例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、進行性筋委縮、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背部痛、筋痛、筋肉痛、反復性ストレス障害、または麻痺を含む。
【0052】
一部の実施形態では、代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病を含む。
【0053】
別の態様では、本発明は、対象において、eIF2B活性もしくはレベルのモジュレーション(例えば、減少)、eIF2α活性もしくはレベルのモジュレーション(例えば、減少)、eIF2αリン酸化のモジュレーション(例えば、増加)、リン酸化eIF2α経路活性のモジュレーション(例えば、増加)、またはISR活性のモジュレーション(例えば、増加)に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態では、疾患は、eIF2経路(例えば、eIF2αシグナル伝達経路またはISR経路)のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。
【0054】
別の態様では、本発明は、白質消失病(VWMD)または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、白質ジストロフィーは、tRNAシンテターゼにおけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換)により特徴づけられる。一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物は、白質消失病(VWMD)または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを有する対象において、eIF2B活性を増強する。
【0055】
別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする(例えば、減少させる)遺伝子または遺伝子産物(例えば、RNAまたはタンパク質)におけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換)に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、式(I)の化合物を含む組成物は、対象において、変異GEF複合体の残留GEF活性を増強する。
【発明を実施するための形態】
【0056】
本発明は、例えば、eIF2Bのモジュレーション(例えば、活性化)及びISRシグナル伝達経路の減弱において使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法に関する。
【0057】
定義
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を下記でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表(CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版の内表紙)に従って同定されており、具体的な官能基は概して、本明細書において記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、さらには、具体的な官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
【0058】
本明細書において使用する略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で公知の化学価の標準的な規則に従って構築されている。
【0059】
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体型、例えば、鏡像異性体及び/またはジアステレオ異性体で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び1つもしくは複数の立体異性体が富化した混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、混合物から、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法により単離することができるか;または好ましい異性体は、不斉合成により調製することができる。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。本発明は加えて、他の異性体を実質的に含有しない個々の異性体としての、及び別法では、様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
【0060】
本明細書で使用する場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含有しない(すなわち、鏡像異性体過剰で)。言い換えると、化合物の「S」形態は、化合物の「R」形態を実質的に含有せず、したがって、「R」形態の鏡像異性体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」は、その化合物が鏡像異性体75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、99重量%超、99.5重量%超、または99.9重量%超を含むことを示す。特定の実施形態では、重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の合計重量に基づく。
【0061】
本明細書において提供する組成物では、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性な成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なR化合物を含む医薬組成物は、例えば、添加剤約90%及び鏡像異性的に純粋なR化合物約10%を含むことができる。特定の実施形態では、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なR化合物は、例えば、化合物の合計重量に対して、R化合物を少なくとも約95重量%及びS化合物を多くとも約5重量%含むことができる。例えば、鏡像異性的に純粋なS化合物を含む医薬組成物は、例えば、添加剤約90%及び鏡像異性的に純粋なS化合物約10%を含むことができる。特定の実施形態では、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なS化合物は、例えば、化合物の合計重量に対して、S化合物を少なくとも約95重量%及びR化合物を多くとも約5重量%含むことができる。特定の実施形態では、活性成分を、添加剤または担体をほとんど用いずに、または用いずに製剤化することができる。
【0062】
本明細書に記載の化合物は、1つまたは複数の同位体置換を含んでもよい。例えば、Hは、H、H(Dまたはジュウテリウム)、及びH(Tまたはトリチウム)を含む任意の同位体形態であってよく;Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態であってよく;Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体形態であってよい;など。
【0063】
冠詞「a」及び「an」は、冠詞の目的語の1つまたは1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)を指すために、本明細書では使用され得る。例として、「an analogue(類似体)」は、1つの類似体または1つより多くの類似体を意味する。
【0064】
値が範囲で列挙されている場合、これは、その範囲内のそれぞれの値及び準範囲を含むことが意図されている。例えば「C〜Cアルキル」は、C、C、C、C、C、C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、C〜C、及びC〜Cアルキルを含むことが意図されている。
【0065】
次の用語は、下記に示されている意味を有することが意図されており、本発明の記載及び意図されている範囲を理解する際に有用である。
【0066】
「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカル(「C〜C20アルキル」)を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する(「C〜C12アルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜2個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「Cアルキル」)。一部の実施形態では、アルキル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C〜Cアルキル」)。C〜Cアルキル基の例には、メチル(C)、エチル(C)、n−プロピル(C)、イソプロピル(C)、n−ブチル(C)、tert−ブチル(C)、sec−ブチル(C)、イソ−ブチル(C)、n−ペンチル(C)、3−ペンタニル(C)、アミル(C)、ネオペンチル(C)、3−メチル−2−ブタニル(C)、第三級アミル(C)、及びn−ヘキシル(C)が含まれる。アルキル基の追加の例には、n−ヘプチル(C)、n−オクチル(C)などが含まれる。アルキル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換アルキル」)、または1個または複数の置換基;例えば、例えば1〜5個の置換基、1〜3個の置換基、または1個の置換基で置換されていてもよい(「置換アルキル」)。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH)である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換C1〜6アルキルである。共通のアルキル略語には、Me(−CH)、Et(−CHCH)、iPr(−CH(CH)、nPr(−CHCHCH)、n−Bu(−CHCHCHCH)、またはi−Bu(−CHCH(CH)が含まれる。
【0067】
用語「アルキレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、限定されないが−CHCHCHCH−により例示されるとおりのアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有するが、10個以下の炭素原子を有する基が、本発明では好ましい。用語「アルケニレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、C〜C員のアルキレンと記載されることもあり、その場合、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。
【0068】
「アルケニル」は、2〜20個の炭素原子、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖または分枝炭化水素基のラジカルを指す(「C〜C20アルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜10個の炭素原子を有する(「C〜C10アルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜8個の炭素原子を有する(「C〜Cアルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C〜Cアルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜5個の炭素原子を有する(「C〜Cアルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜4個の炭素原子を有する(「C〜Cアルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2〜3個の炭素原子を有する(「C〜Cアルケニル」)。一部の実施形態では、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「Cアルケニル」)。1つまたは複数の炭素−炭素二重結合は、内部(2−ブテニルにおいてなど)または末端(1−ブテニルにおいてなど)であってよい。C〜Cアルケニル基の例には、エテニル(C)、1−プロペニル(C)、2−プロペニル(C)、1−ブテニル(C)、2−ブテニル(C)、ブタジエニル(C)などが含まれる。C〜Cアルケニル基の例には、上述のC2〜4アルケニル基、さらには、ペンテニル(C)、ペンタジエニル(C)、ヘキセニル(C)などが含まれる。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル(C)、オクテニル(C)、オクタトリエニル(C)などが含まれる。アルケニル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換アルケニル」)、または1個もしくは複数の置換基;例えば、例えば1〜5個の置換基、1〜3個の置換基、もしくは1個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換C2〜6アルケニルである。
【0069】
「アリール」は、芳香環系で示される6〜14個の環炭素原子及び0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香環系(例えば、6、10、または14個のπ電子が環式アレイ内で共有されている)のラジカルを指す(「C〜C14アリール」)。一部の実施形態では、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「Cアリール」;例えば、フェニル)。一部の実施形態では、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチル及び2−ナフチルなどのナフチル)。一部の実施形態では、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。アリール基は、例えば、C〜C10員のアリールと記載されることもあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。アリール基には、これらだけに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換アリール」)、または1個または複数の置換基で置換されていてもよい(「置換アリール」)。特定の実施形態では、アリール基は、非置換C〜C14アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換C〜C14アリールである。
【0070】
特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロキシ−C〜Cアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシC〜Cアルキル、及びアミノから選択される基の1個または複数で置換されている。
【0071】
代表的な置換アリールの例には、以下が含まれる
【化32】
[式中、R56及びR57の1個は、水素であってよく、R56及びR57の少なくとも1個はそれぞれ独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ−C〜Cアルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR5859、CONR58OR59、NR5859、SONR5859、S−アルキル、S(O)−アルキル、S(O)−アルキル、S−アリール、S(O)−アリール、S(O)−アリールから選択されるか;またはR56及びR57は一緒になって、5〜8個の原子からなり、任意選択でN、O、またはSの群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する環式環(飽和または不飽和)を形成していてもよい]。
【0072】
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基には、以下が含まれる:
【化33】
[ここで、各W’は、C(R66、NR66、O、及びSから選択され;各Y’は、カルボニル、NR66、O及びSから選択され;R66は独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、C〜C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである]。
【0073】
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフサニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが含まれる。上の例は、置換または非置換であってよく、上の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的例である。
【0074】
「ハロ」または「ハロゲン」は独立に、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、またはヨウ素(I)原子を意味する。用語「ハライド」は単独で、または別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨージド原子を指す。特定の実施形態では、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
【0075】
加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味されている。例えば、用語「ハロ−C〜Cアルキル」は、これらだけに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含む。
【0076】
用語「ヘテロアルキル」は単独で、または別の用語と組み合わせて、別段に述べない限り、少なくとも1個の炭素原子ならびにO、N、P、Si、及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で第四級化されていてもよい)を含む非環式の安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子(複数可)O、N、P、S、及びSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位に、またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に位置してよい。例示的なヘテロアルキル基には、これらだけに限定されないが:−CH−CH−O−CH、−CH−CH−NH−CH、−CH−CH−N(CH)−CH、−CH−S−CH−CH、−CH−CH、−S(O)、−S(O)−CH、−S(O)−CH、−CH−CH−S(O)−CH、−CH=CH−O−CH、−Si(CH、−CH−CH=N−OCH、−CH=CH−N(CH)−CH、−O−CH、及び−O−CH−CHが含まれる。例えば、−CH−NH−OCH及び−CH−O−Si(CHなど、最高2個または3個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」が挙げられ、続いて、−CHO、−NRなどの具体的なヘテロアルキル基が挙げられる場合、用語ヘテロアルキル及び−CHOまたは−NRが余分ではなく、または相互に排他的ではないことは理解されるであろう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明解さを加えるために挙げられている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、−CHO、−NRなどの具体的なヘテロアルキル基を排除するものとして、本明細書で解釈されるべきではない。
【0077】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、限定されないが−CHO−及び−CHCHO−により例示されるとおりのヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、2〜7員のヘテロアルキレンとして記載されることがあり、この場合、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の一方または両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。いっそうさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の配向は、架橋基の式が記載されている方向により示されるものではない。例えば、式−C(O)R’−は、−C(O)R’−及び−R’C(O)−の両方を示し得る。
【0078】
「ヘテロアリール」は、芳香環系で示される環炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される)を有する5〜10員の単環式または二環式4n+2芳香環系(例えば、6または10個のπ電子が環式アレイ内で共有されている)のラジカルを指す(「5〜10員のヘテロアリール」)。1個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、価により許されるとおり、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義したとおりのヘテロアリール環が、1個または複数のアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にあり、そのような場合、環員の数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員の数を示す。1個の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)では、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)のいずれかの上にあってよい。ヘテロアリール基は、例えば、6〜10員のヘテロアリールと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。
【0079】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される)を有する5〜10員の芳香環系である(「5〜10員のヘテロアリール」)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される)を有する5〜8員の芳香環系である(「5〜8員のヘテロアリール」)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される)を有する5〜6員の芳香環系である(「5〜6員のヘテロアリール」)。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換ヘテロアリール」)、または1個または複数の置換基で置換されていてもよい(「置換ヘテロアリール」)。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換5〜14員のヘテロアリールである。
【0080】
1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロアリール基には、限定ではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロアリール基には、限定ではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。4個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロアリール基には、限定ではないが、テトラゾリルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリジニルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。3個または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロアリール基には、限定ではないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員のヘテロアリール基には、限定ではないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基には、限定ではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれる。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基には、限定ではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれる。
【0081】
代表的なヘテロアリールの例には、下式が含まれる:
【化34】
[式中、各Yは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され;R65は独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、C〜C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである]。
【0082】
「シクロアルキル」は、非芳香環系中に3〜10個の環炭素原子(「C〜C10シクロアルキル」)及び0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C〜C10シクロアルキル」)。シクロアルキル基は、例えば、C〜C員のシクロアルキルと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。例示的なC〜Cシクロアルキル基には、限定ではないが、シクロプロピル(C)、シクロプロペニル(C)、シクロブチル(C)、シクロブテニル(C)、シクロペンチル(C)、シクロペンテニル(C)、シクロヘキシル(C)、シクロヘキセニル(C)、シクロヘキサジエニル(C)などが含まれる。例示的なC〜Cシクロアルキル基には、限定ではないが、上述のC〜Cシクロアルキル基、さらには、シクロヘプチル(C)、シクロヘプテニル(C)、シクロヘプタジエニル(C)、シクロヘプタトリエニル(C)、シクロオクチル(C)、シクロオクテニル(C)、クバニル(C)、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(C)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C)、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(C)、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(C)などが含まれる。例示的なC〜C10シクロアルキル基には、限定ではないが、上述のC〜Cシクロアルキル基、さらには、シクロノニル(C)、シクロノネニル(C)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが含まれる。上述の例が示すとおり、特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式(「単環式シクロアルキル」)であるか、または縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環系(「二環式シクロアルキル」)を含有し、かつ飽和であってもよいし、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル環が、上記で定義したとおり、1個または複数のアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、シクロアルキル環の上にあり、かつそのような例では、炭素の数は、シクロアルキル環系中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換シクロアルキル」)、または1個または複数の置換基で置換されていてもよい(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換C〜C10シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換C〜C10シクロアルキルである。
【0083】
一部の実施形態では、「シクロアルキル」は、3〜10個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である(「C〜C10シクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜8個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、3〜6個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、5〜6個の環炭素原子を有する(「C〜Cシクロアルキル」)。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、5〜10個の環炭素原子を有する(「C〜C10シクロアルキル」)。C〜Cシクロアルキル基の例には、シクロペンチル(C)及びシクロヘキシル(C)が含まれる。C〜Cシクロアルキル基の例には、上述のC〜Cシクロアルキル基、さらには、シクロプロピル(C)及びシクロブチル(C)が含まれる。C〜Cシクロアルキル基の例には、上述のC〜Cシクロアルキル基、さらには、シクロヘプチル(C)及びシクロオクチル(C)が含まれる。別段に指定しない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換であっても(「非置換シクロアルキル」)、または1個または複数の置換基で置換されていてもよい(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換C〜C10シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換C〜C10シクロアルキルである。
【0084】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される)を有する3〜10員の非芳香環系のラジカルを指す(「3〜10員のヘテロシクリル」)。1個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、価が許すとおり、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば、二環系(「二環式ヘテロシクリル」)であってよく、かつ飽和であってもよいし、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に1個または複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が上記で定義したとおり、1個または複数のシクロアルキル基と縮合していて、ここで、結合点がシクロアルキルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある環系、またはヘテロシクリル環が上記で定義したとおり、1個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合していて、ここで、結合点がヘテロシクリル環の上にある環系を含み、このような例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を示し続ける。ヘテロシクリル基は、例えば、3〜7員のヘテロシクリルと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても(「非置換ヘテロシクリル」)、または1個または複数の置換基で置換されていてもよい(「置換ヘテロシクリル」)。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員のヘテロシクリルである。
【0085】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される)を有する5〜10員の非芳香環系である(「5〜10員のヘテロシクリル」)。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される)を有する5〜8員の非芳香環系である(「5〜8員のヘテロシクリル」)。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される)を有する5〜6員の非芳香環系である(「5〜6員のヘテロシクリル」)。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、5〜6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【0086】
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−2,5−ジオンが含まれる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−2−オンが含まれる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、トリアジナニル(triazinanyl)が含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが含まれる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゾカニル(azocanyl)、オキセカニル(oxecanyl)及びチオカニル(thiocanyl)が含まれる。Cアリール環に縮合している例示的な5員のヘテロシクリル基(5,6−二環式複素環式環とも、本明細書では称される)には、限定ではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれる。アリール環に縮合している例示的な6員のヘテロシクリル基(6,6−二環式複素環式環とも、本明細書では称される)には、限定ではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
【0087】
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の実例で示す:
【化35】
[式中、各W”は、CR67、C(R67、NR67、O、及びSから選択され;各Y”は、NR67、O、及びSから選択され;R67は独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、C〜C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである]。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−S−アルキル、−S−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−アルキル、及び−S(O)−アリールからなる群から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、これらは、例えば、ラクタム及び尿素誘導体をもたらす。
【0088】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも1個の窒素原子を含有する4〜7員の非芳香族環式基、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン(例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル及び4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2−ピロリジニル及び3−ピロリジニル)、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN−アルキルピペラジン、例えば、N−メチルピペラジンを意味する。特定の例には、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾンが含まれる。
【0089】
「アミノ」は、ラジカル−NR7071を指し、ここで、R70及びR71はそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクリル、C〜C10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、アミノは、NHを指す。
【0090】
「シアノ」は、ラジカル−CNを指す。
【0091】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−OHを指す。
【0092】
本明細書において定義するとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換(置換されている)」は、用語「任意選択で」が先行するかしないかに関わらず、基(例えば、炭素または窒素原子)の上に存在する少なくとも1個の水素が許容可能な置換基、例えば、置換で安定な化合物、例えば、再配列、環化、除去、または他の反応などによる自発的変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示さない限り、「置換(置換されている)」基は、置換基を、その基の1つまたは複数の置換可能な位置に有し、所与の構造中の1つより多い位置で置換されている場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なる。用語「置換(置換されている)」は、安定な化合物の形成をもたらす有機化合物のすべての許容可能な置換基、例えば、本明細書に記載の置換基のいずれかでの置換を含むことが企図されている。本発明は、安定な化合物を得るために、あらゆるすべてのそのような組み合わせを企図している。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす水素置換基及び/または本明細書に記載のとおりの任意の適切な置換基を有してよい。
【0093】
2個以上の置換基が任意選択で一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、必ずしもではないが典型的には、環の基礎構造に結合して存在する。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接するメンバーに結合している。例えば、環の基礎構造の隣接するメンバーに結合している2個の環形成置換基は、縮合環構造を作製する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の1個のみのメンバーに結合する。例えば、環の基礎構造の1個のみのメンバーに結合している2個の環形成置換基は、スピロ環式構造を作製する。また別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接していないメンバーに結合している。
【0094】
「対イオン」または「陰イオン性対イオン」は、電子を中性に維持するために、陽イオン性の第四級アミノ基と会合する負の電荷をもつ基である。例示的な対イオンには、ハライドイオン(例えば、F、Cl、Br、I)、NO、ClO、OH、HPO、HSO、スルホナートイオン(例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、p−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、10−カンファスルホナート、ナフタレン−2−スルホナート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホナート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホナートなど)、及びカルボキシラートイオン(例えば、アセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラートなど)が含まれる。
【0095】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される活性な化合物の塩を含むことが意味されている。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、無溶媒で、または適切な不活性な溶媒中で、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、無溶媒で、または適切な不活性な溶媒中で、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるものなど、さらには、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al,Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)を参照されたい)。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかへと変換されることを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体が本発明に適している。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒中に可溶性である傾向がある。他の場合には、製剤は、4.5〜5.5のpH範囲の第1の緩衝液、例えば、1mM〜50mMヒスチジン、0.1%〜2%スクロース、2%〜7%マンニトール中の凍結乾燥粉末であってよく、これを、使用前に第2の緩衝液と混合する。
【0096】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むその混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することもできる。
【0097】
化合物の中性形態を好ましくは、従来の手法で、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生させる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などのいくつかの物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
【0098】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ex vivo環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮貼付剤レザバー内に配置された場合に、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【0099】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で、さらには、水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が、本発明が企図する使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【0100】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容される塩の実例は、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、第四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチル)塩である。
【0101】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学的またはキラル中心)または二重結合;アミノ酸では絶対立体化学の点において、(R)−もしくは(S)−として、または(D)−もしくは(L)−として定義され得る鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態を有し、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成する、及び/または単離するには不安定すぎると当分野において公知のものは含まない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を包含することが意味されている。光学的に活性な(R)−及び(S)−、または(D)−及び(L)−異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段に指定しない限り、これは、化合物がE及びZ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
【0102】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ数及び種類の原子を、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関して異なる化合物を指す。
【0103】
用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、平衡して存在し、かつ一方の異性体型から他方へと容易に変換する2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。
【0104】
本発明の特定の化合物が互変異性型で存在し得て、化合物のそのような互変異性型がすべて、本発明の範囲内であることは当業者には明らかであろう。
【0105】
用語「処置すること」または「処置」は、緩解;寛解;症状減弱または損傷、病態もしくは状態を患者にとってより許容可能なものとすること;変性または錐体の速度の低下;変性の最終点を、より衰弱したものではなくすること;患者の身体的または精神的健康を改善することなどの任意の客観的または主観的パラメーターを含む、損傷、疾患、病態または状態の処置または寛解の成功の任意の兆候を指す。症状の処置または寛解は、理学的検査、神経精神疾患学的検査、及び/または精神医学的評価の結果を含む、主観的または客観的パラメーターに基づき得る。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がん(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症)、白質ジストロフィー(例えば、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調)、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはeIF2BもしくはISR経路を含むシグナルトランスダクションもしくはシグナル伝達経路における成分の機能減少及びeIF2経路活性の減少と関連する疾患もしくは障害を処置する。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がんを、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させること、もしくは低下させること、もしくは予防すること、またはがんの症状を減少させることにより処置する;神経変性を、精神的健康を改善させること、精神的機能を増大させること、精神的機能の減少を減速させること、認知症を減少させること、認知症の発生を遅延させること、認知技能を改善すること、認知技能の喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の退化を減少させること、神経変性の症状を減少させること、または生存を延長することにより処置する;白質消失病を、白質消失病の症状を減少させること、または白質の喪失を減少させること、またはミエリンの喪失を減少させること、またはミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることにより処置する;CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調の症状を減少させること、またはミエリンのレベルを上昇させること、またはミエリンの喪失を減少させることにより処置する;知的障害症候群を、知的障害症候群の症状を減少させることにより処置する、炎症性疾患を、炎症性疾患の症状を処置することにより処置する;筋骨格疾患を、筋骨格疾患の症状を処置することにより処置する;あるいは代謝性疾患を、代謝性疾患の症状を処置することにより処置する。本明細書に記載の疾患、障害、または状態の症状(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2BまたはeIF2経路、eIF2αリン酸化、もしくはISR経路を含むシグナルトランスダクション経路の成分の機能減少と関連する状態または疾患)は、公知であるか、または当技術分野における通常の技能のものにより決定され得る。用語「処置すること」及びその語形変化は、損傷、病態、状態、または疾患の予防(例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または状態の1種または複数の症状の進展を予防すること)を含む。
【0106】
「有効量」は、規定の目的を達成する(例えば、そのために投与される効果を達成する、疾患を処置する、酵素の活性を低下させる、酵素の活性を上昇させる、または疾患もしくは状態の1種もしくは複数の症状を減少させる)ために十分な量である。「有効量」の例は、疾患の1つまたは複数の症状の処置、予防、または減少に貢献するために十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得るであろう。薬物の「予防有効量」は、対象に投与した場合に、意図された予防効果、例えば、損傷、疾患、病態もしくは状態の発症(または再発)を予防すること、もしくは遅延させること、または損傷、疾患、病態、もしくは状態、もしくはそれらの症状の発症(または再発)の可能性を低下させることを有するであろう薬物の量である。完全な予防効果は、1回の投与により必ずしも起こるものではなく、一連の用量の投与後にのみ起こり得る。したがって、予防有効量を、1回または複数回の投与で投与してもよい。正確な量は、処置の目的に依存しており、公知の技術を使用して、当業者により確認され得る(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1−3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999);及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams & Wilkinsを参照されたい)。
【0107】
1つまたは複数の症状の「減少」(及びこの語句の文法的同等句)は、症状(複数可)の重症度もしくは頻度の減少、または症状(複数可)の除去を意味する。
【0108】
疾患(例えば、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2BまたはeIF2経路、eIF2αリン酸化、もしくはISR経路を含むシグナルトランスダクション経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害)と関連した物質または物質の活性もしくは機能の文脈における用語「関連」または「と関連した」は、その疾患が、その物質または物質の活性もしくは機能に(全部または一部)起因する、またはその疾患の症状がそれらに(全部または一部)起因することを意味する。例えば、eIF2Bの機能減少と関連する疾患または状態の症状は、eIF2B活性の低下(例えば、eIF2B活性もしくはレベルの低下、eIF2αリン酸化もしくはリン酸化eIF2αの活性の上昇、またはeIF2活性の低下、またはリン酸化eIF2αシグナルトランスダクションもしくはISRシグナル伝達経路の活性の上昇)から(全部または一部)生じる症状であり得る。本明細書で使用する場合、疾患と関連していると記載されるものが、原因因子であれば、疾患を処置するための標的であり得るであろう。例えば、eIF2活性またはeIF2経路活性の低下と関連する疾患を、eIF2もしくはeIF2経路のレベルもしくは活性を上昇させるために、またはリン酸化eIF2α活性もしくはISR経路を低下させるために有効な薬剤(例えば、本明細書に記載のとおりの化合物)で処置し得る。例えば、リン酸化eIF2αと関連する疾患は、リン酸化eIF2αまたはリン酸化eIF2αの下流成分もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるために有効な薬剤(例えば、本明細書に記載のとおりの化合物)で処置し得る。例えば、eIF2αと関連する疾患は、eIF2またはeIF2の下流成分もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるために有効な薬剤(例えば、本明細書に記載のとおりの化合物)で処置し得る。
【0109】
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、これらは、実験の対象または試薬を、実験の1つの手順、試薬、または変項を省略することを除いて、平行実験においてのとおりに処理する実験を指す。一部の例では、対照を、実験効果を評価する際の比較標準として使用する。
【0110】
「接触させること」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも2つの別個の種(例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞)が反応する、相互作用する、または物理的に隣接するために十分に近接することを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物が、添加された試薬の間での反応から直接的に、または反応混合物中で生成され得る、添加された試薬のうちの1種もしくは複数からの中間体から生成され得ることは認められるべきである。用語「接触させること」は、2種の種が反応する、相互作用する、または物理的に隣接することを可能にすることを含んでよく、ここで、その2種の種は、本明細書に記載のとおりの化合物及びタンパク質または酵素(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分)であってよい。一部の実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関係するタンパク質または酵素(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分)と相互作用することを可能にすることを含む。
【0111】
本明細書において定義するとおりの、タンパク質−阻害薬(例えば、アンタゴニスト)相互作用に関連する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害薬の非存在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質の活性または機能にマイナスの影響を及ぼすこと(例えば、それらを減少させること)を意味する。一部の実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の減少を指す。一部の実施形態では、阻害は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路の活性を低下させることを指す。したがって、阻害には、少なくとも一部、部分的にまたは全部、刺激を遮断すること、活性化を減少させること、予防すること、もしくは遅延させること、またはシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化すること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれる。一部の実施形態では、阻害は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路、eIF2αリン酸化により活性化される経路、もしくはISR経路の成分)の活性の低下を指す。したがって、阻害には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を減少させること、活性化を減少させること、もしくは低下させること、または疾患において増加するシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分、ここで、それぞれは、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患と関連している)を不活性化させること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれ得る。阻害には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を減少させること、活性化を減少させること、もしくは低下させること、または別のタンパク質のレベルをモジュレートし得る、もしくは細胞の生存を増加させ得るシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分)を不活性化させること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれ得る(例えば、リン酸化eIF2α経路の活性の低下は、非疾患対照に対してリン酸化eIF2α経路の活性の上昇を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得るか、またはeIF2α経路の活性の低下は、非疾患対照に対してeIF2α経路の活性の上昇を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得る)。
【0112】
本明細書において定義するとおりの、タンパク質−活性化因子(例えば、アゴニスト)相互作用に関連する用語「活性化」、「活性化させる」、「活性化させること」などは、活性化因子(例えば、本明細書に記載の化合物)の非存在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分)の活性または機能にプラスの影響を及ぼすこと(例えば、それらを増加させること)を意味する。一部の実施形態では、活性化は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路の活性(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分)の増加を指す。したがって、活性化には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を増加させること、活性化を増加させること、もしくは可能にすること、または疾患において低下するシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患と関連するeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のレベル)を活性化させること、増感させること、もしくは上方調節することが含まれ得る。活性化には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を増加させること、活性化を増加させること、もしくは可能にすること、または別のタンパク質のレベルをモジュレートし得る、もしくは細胞の生存を増加させ得るシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量(例えば、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のレベル)を活性化させること、増感させること、もしくは上方調節することが含まれ得る(例えば、eIF2α活性の上昇は、非疾患対照に対してeIF2α活性の低下を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得る)。
【0113】
用語「モジュレーション」は、標的分子または標的分子の機能のレベルの上昇または低下を指す。一部の実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーションは、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分と関連する疾患(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患)あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分に起因しないが、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーション(例えば、eIF2B、eIF2αまたはeIF2経路の成分のレベルまたはそれらの活性のレベルの低下)から利益を受け得る疾患の1つまたは複数の症状の重症度の低下をもたらし得る。
【0114】
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用する場合、標的分子のレベルまたは標的分子の機能のモジュレーション(例えば、上昇または低下)を指す。実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、抗がん薬である。実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、神経保護薬である。実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、記憶増強薬である。実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、記憶増強薬(例えば、長期記憶増強薬)である。実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、抗炎症薬である。一部の実施形態では、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーターは、鎮痛薬である。
【0115】
「患者」または「それを必要とする対象」は、本明細書において提供するとおりの化合物または医薬組成物の投与により処置され得る疾患または状態に罹患しているか、またはそれらに罹患しやすい生体を指す。非限定的例には、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が含まれる。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、患者は家庭内動物である。一部の実施形態では、患者はイヌである。一部の実施形態では、患者はオウムである。一部の実施形態では、患者は家畜動物である。一部の実施形態では、患者は哺乳類である。一部の実施形態では、患者はネコである。一部の実施形態では、患者はウマである。一部の実施形態では、患者はウシである。一部の実施形態では、患者はイヌである。一部の実施形態では、患者はネコである。一部の実施形態では、患者はサルである。一部の実施形態では、患者はサルである。一部の実施形態では、患者はマウスである。一部の実施形態では、患者は実験動物である。一部の実施形態では、患者はラットである。一部の実施形態では、患者はハムスターである。一部の実施形態では、患者は検査動物である。一部の実施形態では、患者は新生動物である。一部の実施形態では、患者は新生児である。一部の実施形態では、患者は新生哺乳類である。一部の実施形態では、患者は高齢動物である。一部の実施形態では、患者は高齢者である。一部の実施形態では、患者は高齢哺乳類である。一部の実施形態では、患者は老人患者である。
【0116】
「疾患」、「障害」または「状態」は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により、疾患、障害、または状態の1つまたは複数の症状を減少させる、または除去することを含む。
【0117】
用語「シグナル伝達経路」は、本明細書で使用する場合、一成分の変化を1種または複数の他の成分に伝え、次いで、それが、変化を追加の成分に伝え得て、それが任意選択で、他のシグナル伝達経路成分に伝播する、細胞成分と任意選択で細胞外の成分(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)との間の一連の相互作用を指す。
【0118】
「薬学的に許容される添加剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性薬剤の投与、及び対象による吸収を補助し、かつ患者に対して著しい有害な毒物学的作用をもたらすことなく、本発明の組成物中に含まれてよい物質を指す。薬学的に許容される添加剤の非限定的例には、水、NaCl、正常食塩溶液、乳酸リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液(リンゲル液)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが含まれる。そのような製剤を滅菌し、所望の場合には、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び/または芳香物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬品添加剤が本発明において有用であることを分かるであろう。
【0119】
用語「製剤」は、他の担体を伴うか、または伴わない活性成分が担体に囲まれている、したがって担体がそれと会合している、カプセル剤をもたらす担体として封入物質を備えた活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【0120】
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または持続放出機器、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜(例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮)を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が含まれる。送達の他の様式には、これらだけに限定されないが、リポソーム製剤、静脈内輸液、経皮貼付剤などの使用が含まれる。「同時投与」では、本明細書に記載の組成物を、1種または複数の追加の治療(例えば、抗がん薬、化学療法薬、または神経変性疾患のための処置)の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与することが意味されている。本発明の化合物は患者に、単独で投与することができるか、または同時投与することができる。同時投与は、個別での、または組み合わせ(1種よりも多い化合物または薬剤)での化合物の同期または連続投与を含むことが意味されている。したがって、製剤を、所望の場合には、(例えば、代謝分解を減少させるために)他の活性物質と組み合わせることもできる。
【0121】
用語「eIF2B」は、本明細書で使用する場合、ヘテロ五量体真核細胞翻訳開始因子2Bを指す。eIF2Bは、5つのサブユニット:eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4及びeIF2B5からなる。eIF2B1は、Entrez遺伝子1967、OMIM606686、Uniprot Q14232、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_001405と関連するタンパク質を指す。eIF2B2は、Entrez遺伝子8892、OMIM606454、Uniprot P49770、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_055054と関連するタンパク質を指す。eIF2B3は、Entrez遺伝子8891、OMIM606273、Uniprot Q9NR50、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_065098と関連するタンパク質を指す。eIF2B4は、Entrez遺伝子8890、OMIM606687、Uniprot Q9UI10、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_751945と関連するタンパク質を指す。eIF2B5は、Entrez遺伝子8893、OMIM603945、Uniprot Q13144、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_003898と関連するタンパク質を指す。
【0122】
用語「eIF2アルファ」、「eIF2a」または「eIF2α」は、互換的であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子2アルファサブユニットeIF2S1」を指す。実施形態では、「eIF2アルファ」、「eIF2a」または「eIF2α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「eIF2アルファ」、「eIF2a」または「eIF2α」には、そのタンパク質の野生型及び変異体型が含まれる。実施形態では、「eIF2アルファ」、「eIF2a」または「eIF2α」は、Entrez遺伝子1965、OMIM603907、UniProt P05198、及び/またはRefSeq(タンパク質)NP_004085と関連するタンパク質を指す。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点で公知であるタンパク質及び関連核酸を指す。
【0123】
化合物
一態様では、本発明は、式(I)の化合物:
【化36】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する[式中、Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニル(cubanyl)であり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRで任意選択で置換されており;L及びLはそれぞれ独立に、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;R及びRはそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、シリルオキシ−C〜Cアルキルであり;A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−SR、−S(O)R、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;各Rは、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−S(R、−S(O)R、−S(O)、及びGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;各Gは独立に、C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、または−C(O)ORであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであるか;またはR及びRは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており;各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;RB1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;mは、1、3、または5である]。
【0124】
一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されている架橋4〜6員の単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、またはビシクロ[2.2.2]オクタンであり、これらはそれぞれ、1〜4個のR基で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Dは、1〜4個のRで任意選択で置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタンである。一部の実施形態では、Dは、
【化37】
である。一部の実施形態では、Dは、
【化38】
である。
【0125】
一部の実施形態では、Dは、
【化39】
である。一部の実施形態では、Dは、
【化40】
である。一部の実施形態では、Dは、0個のRで置換されている。一部の実施形態では、Dは、
【化41】
である。
【0126】
一部の実施形態では、Dは、1個のRで置換されている。一部の実施形態では、Dは、
【化42】
である。一部の実施形態では、Rは、オキソまたは−OR(例えば、オキソまたはOH)である。一部の実施形態では、Dは、
【化43】
である。
【0127】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Lは、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、1〜5個のRにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、Lは、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0128】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素または−CHである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0129】
一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各A及びWは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0130】
一部の実施形態では、Wは、単環式5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wの隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0131】
一部の実施形態では、各A及びWは、
【化44】
から選択される。
【0132】
一部の実施形態では、各A及びWは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、または−S(Rである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0133】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0134】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化45】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化46】
であり、Wは、
【化47】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化48】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化49】
である。一部の実施形態では、Aは、
【化50】
であり、Wは、
【化51】
から選択される。
【0135】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−a)の化合物:
【化52】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する[式中、Dは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1〜4個のRで任意選択で置換されており;L及びLはそれぞれ独立に、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;R及びRはそれぞれ独立に、水素、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、シリルオキシ−C〜Cアルキルであり;A及びWはそれぞれ独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールは、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−SR、−S(O)R、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;各Rは、水素、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、アミノ−C〜Cアルキル、シアノ−C〜Cアルキル、オキソ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、−S(R、−S(O)R、−S(O)、及びGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており;各Gは独立に、C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールであり、ここで、各C〜Cシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールは、1〜3個のRで任意選択で置換されており;各Rは、C〜Cアルキル、ヒドロキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−NRC(O)R、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、−C(O)OR、及び−S(O)からなる群から独立に選択され;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、−C(O)NR、−C(O)R、−C(O)OH、または−C(O)ORであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであるか;またはR及びRは、それらが結合している原子と一緒に、1〜3個のRで任意選択で置換されている3〜7員のヘテロシクリルを形成しており;各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;mは、1、3、または5である]。
【0136】
一部の実施形態では、式の化合物(I)は、式(I−b)の化合物:
【化53】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である[式中、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンであり、ここで、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示し;R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルであり;Aは、1〜2個のRで置換されているフェニルであり;Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、1〜5個のRで任意選択で置換されており;各Rは、オキソまたは−ORであり;各Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGからなる群から独立に選択されるか;または隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、アリール、または5〜6員のヘテロアリールを形成しており;Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキルであり;Rは出現する毎に独立に、水素、C〜Cアルキル、またはハロ−C〜Cアルキルであり;R及びRのそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;各Rは独立に、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、または−NRB1C1であり;各Rは独立に、水素、C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、またはハロであり;RB1及びRC1のそれぞれは独立に、水素またはC〜Cアルキルであり;mは、1、3、または5である]。
【0137】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、2〜7員のヘテロアルキレンであり、Lは、C〜Cアルキレンまたは2〜7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、1〜5個のRにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Lは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、Lは、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CH(CH)−、−CH(CH)CH、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0138】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素またはC〜Cアルキルである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素または−CHである。一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0139】
一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各A及びWは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0140】
一部の実施形態では、Wは、単環式5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wの隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0141】
一部の実施形態では、各A及びWは、
【化54】
から選択される。
【0142】
一部の実施形態では、各A及びWは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0143】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化55】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化56】
であり、Wは、
【化57】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化58】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化59】
である。一部の実施形態では、Aは、
【化60】
であり、Wは、
【化61】
から選択される。
【0144】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0145】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−c)の化合物:
【化62】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である[式中、L及びLはそれぞれ独立に、CHO−またはCHCHO−であり、ここで、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示し;R及びRはそれぞれ、水素であり;A及びWはそれぞれ独立に、1〜2個のRで置換されているフェニルであり;各Rは、クロロ、フルオロ、及びCHからなる群から独立に選択される]。
【0146】
一部の実施形態では、L及びLの少なくとも1個は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、1〜5個のRにより任意選択で置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、L及びLの両方は独立に、0個のRにより置換されている2〜7員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、各L及びLは、CHO−またはCHCHO−から独立に選択され、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。一部の実施形態では、Lは、CHO−であり、Lは、CHCHO−であり、「−」は、それぞれA及びWへの結合点を示す。
【0147】
一部の実施形態では、R及びRはそれぞれ、水素である。
【0148】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化63】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化64】
であり、Wは、
【化65】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、A及びWのそれぞれは、
【化66】
から選択される。一部の実施形態では、Aは、
【化67】
である。一部の実施形態では、Aは、
【化68】
であり、Wは、
【化69】
から選択される。
【0149】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−d)の化合物:
【化70】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、A及びWのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0150】
一部の実施形態では、各A及びWは独立に、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは独立に、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各A及びWは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Aは、フェニルであり、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0151】
一部の実施形態では、Wは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0152】
一部の実施形態では、各A及びWは、
【化71】
から選択される。
【0153】
一部の実施形態では、各A及びWは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、または−S(Rである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0154】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0155】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−e)の化合物:
【化72】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、D、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0156】
一部の実施形態では、Wは、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、フェニルである。一部の実施形態では、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0157】
一部の実施形態では、Wは、
【化73】
から選択される。
【0158】
一部の実施形態では、Wは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0159】
一部の実施形態では、Gは、1〜3個のRで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各Rは、C〜Cアルキル(例えば、CH)である。
【0160】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−f)の化合物:
【化74】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0161】
一部の実施形態では、Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、フェニルである。一部の実施形態では、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0162】
一部の実施形態では、Wは、単環式5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wの隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0163】
一部の実施形態では、Wは、
【化75】
から選択される。
【0164】
一部の実施形態では、Wは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0165】
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(I−g)の化合物:
【化76】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、W及びRのそれぞれは、式(I)についてのとおりに定義される。
【0166】
一部の実施形態では、Wは、フェニルまたは5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wは、フェニルである。一部の実施形態では、Wは、5〜6員のヘテロアリールである。
【0167】
一部の実施形態では、Wは、単環式5〜6員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Wの隣接する原子上の2個のR基は、それらが結合している原子と一緒に、1〜5個のRで任意選択で置換されている3〜7員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Wは、10員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、または5員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
【0168】
一部の実施形態では、Wは、
【化77】
から選択される。
【0169】
一部の実施形態では、Wは、1〜5個のRで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキシ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルキル、ハロ−C〜Cアルコキシ、ハロ、シアノ、−OR、−NR、−S(O)、−S(R、またはGである。一部の実施形態では、Rは、クロロ、フルオロ、−CH、−CHCH、CHCHCH、−CHCHCHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−C(CH、−CF、−CHOCH、−OCH、−OCHCH、−OCH(CH、−OCHF、−OCF、−OCHCHF、N(CH、−S(O)CH、−S(O)NH、またはSCFである。
【0170】
一部の実施形態では、Wは、1〜5個のRで任意選択で置換されているフェニルであり、各Rは独立に、C〜Cアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Wは、
【化78】
から選択される。一部の実施形態では、各Rは独立に、クロロ、フルオロ、またはCHである。一部の実施形態では、Wは、
【化79】
から選択される。
【0171】
一部の実施形態では、化合物を、表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択する。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【表1-20】
【表1-21】
【表1-22】
【表1-23】
【表1-24】
【表1-25】
【表1-26】
【表1-27】
【表1-28】
【表1-29】
【表1-30】
【0172】
例示的な化合物を作製する方法
化合物を調製することができる手段を図示する次の合成スキーム及び方法に関連づけると、本発明の化合物をより良好に理解することができる。本発明の化合物は、様々な合成手順により調製することができる。代表的な合成手順を、これらだけに限定されないが、スキーム1に示されている手順において例示する。変項A、D、W、L、L、R、及びRは、本明細書において、例えば、要約において詳述するとおりに定義される。
【0173】
【化80】
スキーム1に示されているとおり、式(1−6)の化合物を、式(1−1)の化合物から調製することができる。式(1−1)の化合物をアミド結合形成条件下で式(12)のカルボン酸とカップリングさせると、式(1−3)の化合物を得ることができる。これらだけに限定されないが、カルボン酸及びアミンの混合物からアミドを生成するために公知の条件の例には、これらだけに限定されないが、カップリング試薬、例えば、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC、EDACまたはEDCI)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN−オキシドまたは2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファートまたは2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)または2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HBTU)、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P(登録商標))、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU(登録商標))、及びフルオロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬を、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加してもよい。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、カップリング反応を促進し得る。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、これらだけに限定されないが(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)が含まれる。
【0174】
カップリング反応を任意選択で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施してもよい。カップリング反応は、溶媒、例えば、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で実施してもよい。別法では、式(1−2)のカルボン酸を、塩化チオニル、PCl、PCl、塩化シアヌル、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応をN,N−ジメチルホルムアミドで、周囲温度で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で触媒することができる。次いで、得られた酸塩化物を、任意選択で、塩基、例えば、第三級アミン塩基、例えば、これらだけに限定されないが、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたは芳香族塩基、例えば、ピリジンの存在下で、室温で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で式(1−1)のアミンと反応させると、式(1−3)のアミドを得ることができる。式(1−3)のエステルを、式(1−4)の化合物に加水分解させることができる。例えば、式(1−3)のエステルを、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン及び水の混合物中で、周囲温度で、または加熱して0.5〜8時間にわたって、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムで処理すると、式(1−4)の化合物を得ることができる。式(14)のカルボン酸を、上記のアミド結合カップリング条件下で式(1−5)のアミンにカップリングさせると、式(1−6)の化合物を得ることができる。式(1−4)のカルボン酸は、再び上記のとおり、対応する酸塩化物に変換することができる。式(1−4)のカルボン酸から誘導されたカルボン酸塩化物を式(1−5)のアミンと反応させると、式(1−6)の化合物を得ることもできる。式(1−6)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
【0175】
医薬組成物
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される添加剤を含む。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体を、医薬組成物において有効量で提供する。一部の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的有効量である。
【0176】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法により調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式(I)の化合物(「活性成分」)を担体及び/または1種または複数の他の補助成分と会合させるステップ、次いで、必要な、及び/または望ましい場合には、成形するステップ及び/または産物を所望の単回または多回投与単位に包装するステップを含む。医薬組成物を、調製し、包装し、バルクで、単回単位用量として、及び/または多回単一用量として販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量及び/またはそのような投薬量の便利な画分、例えば、そのような投薬量の1/2もしくは1/3に等しい。
【0177】
本発明の医薬組成物中の式(I)の化合物、薬学的に許容される添加剤、及び/または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、体格、及び/または状態に応じて、さらに、組成物が投与される経路に応じて様々であろう。例として、組成物は、式(I)の化合物0.1%〜100%(w/w)を含んでよい。
【0178】
用語「薬学的に許容される添加剤」は、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される添加剤は、医薬製剤の分野で周知のもののいずれかであり、これには、不活性な希釈剤、分散剤及び/または造粒剤、表面活性剤及び/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び/または油が含まれる。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される添加剤には、これらだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、二リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
【0179】
本発明の組成物を、経口で、非経口で(皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む)、吸入噴霧により、局所で、直腸で、経鼻で、頬側で、膣で、または移植レザバーにより投与してよい。一部の実施形態では、提供する化合物または組成物は、静脈内で、及び/または経口で投与可能である。
【0180】
用語「非経口」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体中、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病変内及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物を、経口で、皮下で、腹腔内で、または静脈内で投与する。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当技術分野で公知の技術により製剤化してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性非経口許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、1,3−ブタンジオールの溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒のうちには、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒として使用される。
【0181】
本発明の薬学的に許容される組成物を、これらだけに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む任意の経口許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を、乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。一部の実施形態では、提供する経口製剤を、即時放出または持続/遅延放出のために製剤化する。一部の実施形態では、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤及び香錠を含む頬側または舌下投与に適している。式(I)の化合物はまた、マイクロ封入形態であってよい。
【0182】
本発明の組成物を、経皮で、局所経路により送達することができ、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤、及びエアロゾル剤として製剤化することができる。経口剤には、患者が摂取するために適した錠剤、丸剤、散剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが含まれる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤が含まれる。液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水または水/プロピレングリコール液剤が含まれる。本発明の組成物は、加えて、持続放出及び/または快適さを提供するための成分を含んでよい。そのような成分には、高分子量、陰イオン性粘膜模倣性(mucomimetic)ポリマー、ゲル化多糖及び微粉薬物担体基質が含まれる。これらの成分は、米国特許第4,911,920号;同第5,403,841号;同第5,212,162号;及び同第4,861,760号により詳細に論述されている。これらの特許の内容全体が、あらゆる目的のためにそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物をまた、身体への遅効放出のためにマイクロスフェアとして送達することができる。例えば、マイクロスフェアを、皮下でゆっくり放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射(Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623−645,1995を参照されたい)を介して;生分解性及び注射用ゲル製剤(例えば、Gao Pharm.Res.12:857−863,1995を参照されたい)として;または、経口投与のためのマイクロスフェア(例えば、Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669−674,1997を参照されたい)として投与することができる。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤を、細胞膜と融合するか、または細胞内取り込みされるリポソームを使用することにより、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して、細胞内取り込み作用をもたらす、リポソームに付着した受容体リガンドを使用することにより、送達することができる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを持つか、または別段に、特異的な臓器を優先的に指向する場合、本発明の組成物の送達を、in vivoで標的細胞に集中することができる(例えば、Al−Muhammed,J.Microenencapsul.13:293−306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698−708,1995;Ostro,J.Hosp.Pharm.46:1576−1587,1989を参照されたい)。本発明の組成物はナノ粒子として送達することもできる。
【0183】
別法では、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。特に、処置の標的が眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所施与により容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合には、本発明の薬学的に許容される組成物を局所で投与してもよい。これらの領域または臓器のそれぞれのために、適切な局所製剤が容易に調製される。
【0184】
一部の実施形態では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが多くの場合に望まれる。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、次いで、溶解は、結晶の寸法及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油状ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁により達成される。
【0185】
本明細書において提供する医薬組成物の記載は主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物を対象としているが、そのような組成物が一般に、すべての種類の動物への投与に適していることは当業者に理解されるであろう。組成物を様々な動物への投与に適したものとする、ヒトへの投与に適した医薬組成物の変更形態は十分に理解され、普通の技能の獣医薬理学者は、普通の実験で、そのような変更形態を設計及び/または実行することができる。
【0186】
本明細書において提供する化合物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を典型的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、投薬単位形態、例えば、単一単位剤形で製剤化する。しかしながら、本発明の組成物の全1日使用量は、適性な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の対象または生体のための具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度;使用される具体的な活性成分の活性;使用される具体的な組成物;対象の年齢、体重、全身健康、性別及び食事;使用される具体的な活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度;処置の期間;使用される具体的な活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物;ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。
【0187】
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物(複数可)のアイデンティティ、投与様式などに依存して、対象により様々であろう。所望の投薬量を、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、2日おき、毎週、2週ごと、3週ごと、または4週ごとに送達することができる。特定の実施形態では、所望の投薬量を、多回投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を使用して送達することができる。
【0188】
特定の実施形態では、1日1回または複数回投与するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の有効量は、単位剤形1つ当たり化合物約0.0001mg〜約5000mg、例えば、約0.0001mg〜約4000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、または約100mg〜約1000mgを含んでよい。
【0189】
特定の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、1日1回または複数回で、1日当たり対象の体重当たり約0.001mg/kg〜約1000mg/kg、例えば、約0.001mg/kg〜約500mg/kg、約0.01mg/kg〜約250mg/kg、約0.1mg/kg〜約100mg/kg、約0.1mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約40mg/kg、約0.1mg/kg〜約25mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgを送達するために十分な投薬量レベルであってよい。
【0190】
本明細書に記載のとおりの用量範囲は、提供する医薬組成物を成人に投与するための指針を示していることは分かるであろう。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決めることができ、それは、成人に投与される量よりも少ないか、または同じであり得る。
【0191】
本明細書に記載のとおりの化合物または組成物、例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を1種または複数の追加の医薬品と組み合わせて投与することができることも分かるであろう。化合物または組成物を、それらの生物学的利用能を改善する、それらの代謝を減少させる、及び/または変更する、それらの排出を阻害する、及び/または身体内でのそれらの分布を変化させる追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得る、及び/または異なる効果を達成し得ることも分かるであろう。
【0192】
化合物または組成物を、例えば、併用療法として有用であり得る1種または複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。医薬品には、治療活性な薬剤が含まれる。医薬品には、予防活性薬剤も含まれる。各追加の医薬品を、医薬品で決定される用量及び/または時間スケジュールで投与してよい。追加の医薬品をまた、相互に、及び/または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に、単回用量で投与してもよいし、または異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで使用するための特定の組合せでは、本発明の化合物と追加の医薬品との適合性及び/または達成される所望の治療及び/または予防効果を考慮する。一般に、組合せで使用される追加の医薬品を、個別にそれらが利用されるレベルを超えないレベルで利用することが予測される。一部の実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個別に利用されるレベル未満である。
【0193】
例示的な追加の医薬品には、これらだけに限定されないが、抗増殖薬、抗がん薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、及び鎮痛薬が含まれる。医薬品には、小さな有機分子、例えば、薬物化合物(連邦規則集(Code of Federal Regulations;CFR)において示されているとおり、米国食品医薬品局により認可された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
【0194】
本発明が提供する医薬組成物は、活性成分(例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物)が治療有効量で、すなわち、その意図されている目的を達成するために有効な量で含まれている組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、特に、処置される状態に依存するであろう。疾患を処置するための方法で投与する場合には、そのような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子(例えば、eIF2B、eIF2またはeIF2αシグナルトランスダクション経路の成分またはリン酸化eIF2α経路もしくはISR経路の成分)の活性のモジュレーション、及び/または疾患症状(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2αまたはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害の症状)を減少させること、除去すること、またはその進行を減速させることを達成するために有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物の治療有効量の決定は十分に、特に本明細書に記載の詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【0195】
哺乳類に投与される投薬量及び頻度(単回または多回投与)は、様々な因子、例えば、哺乳類が別の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路;受容者の体格、年齢、性別、健康、体重、肥満指数、及び食事;処置される疾患の症状の性質及び程度(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2αまたはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害の症状)、同時処置の種類、治療される疾患からの合併症または他の健康関連の問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、出願人の発明の方法及び化合物と併せて使用することができる。確立された投薬量の調節及び操作(例えば、頻度及び期間)は十分に、当業者の能力の範囲内である。
【0196】
本明細書に記載の任意の化合物では、治療有効量を最初に、細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の、または当技術分野で公知の方法を使用して測定した場合に、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物(複数可)の濃度である。
【0197】
当技術分野で周知のとおり、ヒトで使用するための治療有効量を、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトでの用量を、動物において有効であると判明している濃度を達成するために製剤化することができる。ヒトにおける投薬量を、化合物の有効性をモニターし、上記のとおりに投薬量を上下に調節することにより調節することができる。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大有効性を達成する用量を調節することは十分に、当業者の能力の範囲内である。
【0198】
投薬量は、患者の要求及び使用される化合物に応じて、変動し得る。患者に投与される用量は、本発明の状況では、経時的に患者において有利な治療反応をもたらすために十分であるべきである。用量のサイズはまた、いずれかの不利な副作用の存在、性質、及び程度により決定される。特定の状況についての正確な投薬量の決定は、医師の技能の範囲内である。一般に、処置を、化合物の最適な用量よりも少ない、より少ない投薬量から開始する。その後、状況下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を、少量の増分で増加させる。投薬量及び間隔を、処置される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルが得られるように個々に調節することができる。これは、個体の病態の重症度に相応する治療レジメンを提供する。
【0199】
本明細書において提供する教示を利用して、重大な毒性をもたらさず、かつ特定の患者が示す臨床症状を処置するためになお有効である有効な予防または治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、不利な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式ならびに選択された薬剤の毒性などの因子を考慮することによる活性化合物の慎重な選択を伴うはずである。
【0200】
キット(例えば、医薬パック)も、本発明に包含される。本発明のキットは、疾患(例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは状態)を予防及び/または処置するために有用であり得る。
【0201】
提供するキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び/またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器)を含んでよい。一部の実施形態では、提供するキットは任意選択でさらに、本発明の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁させるための医薬品添加剤を含む第2の容器を含んでもよい。一部の実施形態では、容器及び第2の容器内で提供される本発明の医薬組成物または化合物を組み合わせて、1つの単位剤形を形成する。
【0202】
したがって、一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその医薬組成物を含む第1の容器を含むキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、対象において増殖性疾患を予防する、及び/または処置する際に有用である。特定の実施形態では、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防する、及び/または処置するために、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその医薬組成物を対象に投与するための指示を含む。
【0203】
処置方法
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、化合物、組成物、及び方法を、疾患、障害、または状態の予防または処置において使用する。例示的な疾患、障害、または状態には、これらだけに限定されないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を含む。
【0204】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、eIF2B活性もしくはレベル、eIF2α活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のモジュレーション(例えば、その低下)に関する(例えば、それに起因する)。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、eIF2経路またはISR経路の成分に関するシグナル伝達経路のモジュレーション(例えば、eIF2経路またはISR経路の成分のリン酸化)に関する。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経変性に関する(例えば、それに起因する)。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経細胞死または機能不全に関する(例えば、それに起因する)。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経膠細胞死または機能不全に関する(例えば、それに起因する)。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のレベルまたは活性の上昇に関する(例えば、それに起因する)。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、eIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分のレベルまたは活性の低下に関する(例えば、それに起因する)。
【0205】
一部の実施形態では、疾患は、eIF2経路のメンバー(例えば、eIF2B、eIF2α、または他の成分)に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。例示的な変異には、eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5サブユニットにおけるアミノ酸変異が含まれる。一部の実施形態では、特定のタンパク質におけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失)は、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造変化、例えば、配座異性または立体の変化をもたらし得る。例えば、一部の実施形態では、活性部位の、及びその周囲の、または結合部位(例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、またはタンパク質結合部位)に近いアミノ酸が変異し得ると、タンパク質の活性が影響を受けることとなる。一部の事例では、アミノ酸変異(例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失)は、保存的であってよく、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を与えないことがある。例えば、特定の場合には、トレオニン残基でのセリン残基の置換は、タンパク質の機能に多大な影響を与え得ない。他の場合には、荷電アミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはリシン)を大きな非極性アミノ酸(例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン)で置換するなどのアミノ酸変異は、より劇的であり得、したがって、タンパク質機能に多大な影響を及ぼし得る。遺伝子またはタンパク質の構造または機能に影響を及ぼす変異の性質は、当技術分野で周知である標準的な配列決定技術、例えば、大規模シークエンシング技術を使用して容易に同定し得る。一部の実施形態では、eIF2経路のメンバーの変異は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし、それにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置をモジュレートし得る。
【0206】
一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸変異(例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失)を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸置換を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸付加を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸欠失を含んでよい。
【0207】
一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸変異(例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失)を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基にアミノ酸置換を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸付加を含んでよい。一部の実施形態では、eIF2タンパク質は、eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸欠失を含んでよい。例示的な変異には、V183F(eIF2B1サブユニット)、H341Q(eIF2B3)、I346T(eIF2B3)、R483W(eIF2B4)、R113H(eIF2B5)、及びR195H(eIF2B5)が含まれる。
【0208】
一部の実施形態では、eIF2経路のメンバー(例えば、eIF2Bタンパク質サブユニット)におけるアミノ酸変異(例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失)は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし、それにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置をモジュレートし得る。
【0209】
神経変性疾患
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経変性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る神経変性疾患の例には、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病(シュピールマイヤー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても公知)、ウシ海綿状脳障害(BSE)、キャナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数の型)、脊髄性筋萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー病、または脊髄ろうが含まれる。
【0210】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー病、ハンチントン病、認知症(例えば、HIV関連認知症またはレビー小体型認知症)、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
【0211】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、または知的障害症候群を含む。
【0212】
一部の実施形態では、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症を含む。
【0213】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、白質消失病を処置するために使用する。白質消失病を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、白質消失病の症状を減少させる、もしくは除去すること、白質の喪失を減少させること、ミエリンの喪失を減少させること、ミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることを含む。
【0214】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置するために使用する。CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調の症状を減少させる、もしくは除去すること、ミエリンのレベルを上昇させること、またはミエリンの喪失を減少させることを含む。
【0215】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、知的障害症候群を処置するために使用する。知的障害症候群を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、知的障害症候群の症状を減少させる、または除去することを含む。
【0216】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経変性を処置するために使用する。神経変性を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、精神的健康を改善すること、精神的機能を増加させること、精神的機能の減少を減速させること、認知症を減少させること、認知症の発症を遅延させること、認知技能を改善すること、認知技能の喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の低下を減少させること、または生存を延長させることを含む。
【0217】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、白質脳症または脱髄疾患を処置するために使用する。例示的な白質脳症には、これらだけに限定されないが、進行性多巣性白質脳症、毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨大脳白質脳症、シャルコー−マリー−トゥース障害、及びデビック病が含まれる。白質脳症は、遺伝性または後天性であってよい脱髄疾患を含み得る。一部の実施形態では、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患(例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患)、毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患(例えば、ビンスワンガー病)であり得る。白質脳症または脱髄疾患を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、白質脳症もしくは脱髄疾患の症状を減少させる、もしくは除去すること、ミエリンの喪失を減少させること、ミエリンの量を増加させること、白質の喪失を減少させること、または白質の量を増加させることを含む。
【0218】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経系(例えば、脳)に対する外傷性損傷または毒素誘発性損傷を処置するために使用する。例示的な外傷性脳損傷には、これらだけに限定されないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋破損、広汎性軸索損傷、かぎしめ症候群、または器官もしくは組織に対する損傷の原因となる神経系または脳への外傷性の力もしくは殴打に関連する損傷が含まれる。例示的な毒素誘発性脳損傷には、これらだけに限定されないが、毒性脳症、髄膜炎(例えば、細菌性髄膜炎またはウイルス性髄膜炎)、髄膜脳炎、脳炎(例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、西ナイル脳炎)、ギランバレー症候群、シドナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学薬品(例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン(DDT)、ジクロロジフェニルジクロロエチレン(DDE)、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、殺虫剤、ナトリウムチャンネル阻害薬、カリウムチャンネル阻害薬、クロリドチャンネル阻害薬、カルシウムチャンネル阻害薬、または血液脳関門阻害薬)に対する曝露が含まれる。
【0219】
他の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、対象において記憶を改善するために使用する。記憶の誘導は、eIF2αリン酸化の増加により減少する、及び損傷を受けることにより促進されることが示されている。本明細書において開示する化合物(例えば、式(I)の化合物)などの翻訳のレギュレーターは、記憶喪失と関連するヒト障害、例えば、アルツハイマー病において、及びニューロンのUPRまたはISRを活性化させ、したがって、記憶固定にマイナスの作用を有し得るであろう他の神経学的障害、例えば、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症及びプリオン病において、記憶を改善する治療薬として役立ち得るであろう。加えて、複合体の完全性を破壊するeIF2γの変異は、ヒトにおいて、知的障害(知的障害症候群またはID)を翻訳開始の障害に連結した。したがって、eIF2機能の障害を伴う2つの疾患、ID及びVWMDは、別個の表現型を示すが、両方とも主に、脳に影響を及ぼし、学習を損なう。一部の実施形態では、疾患または状態は、不十分な記憶(例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定)である。
【0220】
さらに他の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体態様を、対象において記憶を改善するための方法で使用する(例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定)。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳類である。一部の実施形態では、対象は、家庭内動物である。一部の実施形態では、対象は、イヌである。一部の実施形態では、対象は、トリである。一部の実施形態では、対象は、ウマである。実施形態では、患者は、ウシである。一部の実施形態では、対象は、霊長類である。
【0221】
がん
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、がんを処置するために使用する。本明細書で使用する場合、「がん」は、ヒトがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、固形及びリンパのがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、膠腫、食道、肝臓(肝細胞癌を含む)の癌、リンパ腫(B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含む)、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫を含む。一部のさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移癌、または癌腫を指す。
【0222】
本明細書で使用する場合、用語「がん」は、白血病、リンパ腫、癌腫及び肉腫を含む、哺乳類において見い出されるがん、新生物または悪性腫瘍のすべての種類を指す。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的ながんには、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌(例えば、ER陽性、ER陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、HER2陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性)、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫)、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が含まれる。追加の例には、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ(insulanoma)、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性過カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が含まれる。
【0223】
用語「白血病」は広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体のゆがんだ(distorted)増殖及び発生により特徴づけられる。白血病は一般に臨床的に、(1)疾患の期間及び特徴−急性または慢性;(2)関係する細胞の種類;骨髄系(骨髄性)、リンパ球系(リンパ性)、または単球性;ならびに(3)血液中での異常細胞の数の増加または非増加−白血性または非白血性(亜白血性)に基づき分類される。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的な白血病には、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞性白血病、非白血性白血病、白血球血漿性(leukocythemic)白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性(hemoblastic)白血病、血球芽細胞性(hemocytoblastic)白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽急性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄性単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が含まれる。
【0224】
用語「肉腫」は一般に、胚性結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、一般に、原線維または均一な物質に包埋されている密に充填された細胞から構成される。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫(Abemethy’s sarcoma)、脂肪肉腫(adipose sarcoma)、脂肪肉腫(liposarcoma)、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫(chloroma sarcoma)、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫(telangiectaltic sarcoma)が含まれる。
【0225】
用語「黒色腫」は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系(melanocytic system)から生じる腫瘍を意味することとする。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る黒色腫には、例えば、末端性黒子性黒色腫(acral−lentiginous melanoma)、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が含まれる。
【0226】
用語「癌腫」は、周辺組織に浸潤して転移を起こす傾向がある上皮細胞から構成される、悪性の新たな増殖を指す。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的な癌腫には、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌(carcinoma adenomatosum)、副腎皮質の癌腫、肺胞上皮癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌、基底扁平上皮細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳状癌(cerebriform carcinoma)、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面疱癌、体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱細胞癌、管癌、緻密性癌(carcinoma durum)、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、咽頭扁桃上皮癌、外方増殖性癌、潰瘍癌、線維性癌、ゼラチン性癌、ゼラチン状癌、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌(hematoid carcinoma)、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌(hypernephroid carcinoma)、幼児型胎児性癌、上皮内癌(carcinoma in situ)、表皮内癌、上皮内癌(intraepithelial carcinoma)、クロンペチャー(Krompecher)癌、クルチスキー(Kulchitzky)細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌(lenticular carcinoma)、レンズ状癌(carcinoma lenticulare)、脂肪腫性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌(carcinoma medullare)、髄様癌(medullary carcinoma)、黒色癌、軟性癌(carcinoma molle)、粘液性癌(mucinous carcinoma)、粘液性癌(carcinoma muciparum)、粘液細胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘表皮癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌(solanoid carcinoma)、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐癌(string carcinoma)、毛細血管拡張性癌、毛細血管拡張様癌、移行細胞癌、結節癌(carcinoma tuberosum)、細管癌、結節癌(tuberous carcinoma)、疣状癌、または絨毛癌(carcinoma villosum)が含まれる。
【0227】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を処置するために使用する。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、または進行を減少させる、低下させる、または予防することにより、がんを処置する。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、がんの症状を減少させる、または除去することにより、がんを処置するために使用してよい。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、本明細書に記載のがん(例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌)を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
【0228】
炎症性疾患
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、炎症性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」は、異常な炎症(例えば、疾患に罹患していない健康なヒトなどの対照と比較して、炎症レベルの上昇)により特徴づけられる疾患または状態を指す。炎症性疾患の例には、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼障害、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が含まれる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)には、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、インターロイキン−18(IL−18)、TNF−a(腫瘍壊死因子−アルファ)、及びC反応性タンパク質(CRP)が含まれる。
【0229】
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病(例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病)、ギラン−バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼障害、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
【0230】
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後の認知機能(例えば、記憶または執行的機能(例えば、作業記憶、推論、タスクフレキシビリティ(task flexibility)、処理速度、または問題解決))の低下を指す手術後認知機能不全を含む。
【0231】
他の実施形態では、処置方法は、予防方法である。例えば、手術後認知機能不全を処置する方法は、外科手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低下させることを含み得る。
【0232】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより炎症性疾患(例えば、本明細書に記載の炎症性疾患)を処置するために使用する。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、炎症性疾患(例えば、本明細書に記載の炎症性疾患)を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
【0233】
筋骨格疾患
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を筋骨格疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「筋骨格疾患」は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な筋骨格疾患には、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー−ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー)、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド−ジョセフ病、有痛性痙縮−線維束性収縮症候群(cramp fasciculation syndrome)、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺が含まれる。
【0234】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより筋骨格疾患(例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患)を処置するために使用する。一部の実施形態では、処置する方法は、筋骨格疾患に関連する筋肉痛または筋肉硬直を処置することを含む。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、筋骨格疾患(例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患)を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
【0235】
代謝性疾患
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、代謝性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「代謝性疾患」は、対象において代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または状態を指す。式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な代謝性疾患には、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、または妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ−セイヤ病が含まれる。
【0236】
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより、代謝性疾患(例えば、本明細書に記載の代謝性疾患)を処置するために使用する。一部の実施形態では、処置する方法は、血圧の上昇、血糖値の上昇、体重増加、倦怠、かすみ目、腹痛、膨満、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少させる、または除去することを含む。一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、代謝性疾患(例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患)を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
【0237】
タンパク質産生を増加させる方法
別の態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、タンパク質産生量の増加が望ましい用途、例えば、タンパク質産生のためのin vitro無細胞系において有用であり得る。
【0238】
一部の実施形態では、本発明は、細胞またはin vitro発現系のタンパク質発現を増加させる方法であって、化合物の有効量を細胞または発現系に投与することを含み、その化合物が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である方法に関する。一部の実施形態では、方法は、細胞によるタンパク質発現を増加させる方法であり、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体)の有効量を細胞に投与することを含む。他の実施形態では、方法は、in vitroタンパク質発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であり、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体)の有効量をin vitro(例えば、無細胞)タンパク質発現系に投与することを含む。
【0239】
一部の実施形態では、本発明は、タンパク質産生の異常な、または低いレベルにより特徴づけられる疾患、障害、または状態(例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、筋肉消耗性疾患、またはサルコペニア)において、タンパク質発現を増加させる方法に関する。
【0240】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物として提供する。方法の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、第2の薬剤(例えば、治療薬)と共に同時投与する。方法の他の実施形態では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、治療有効量で投与される第2の薬剤(例えば、治療薬)と共に同時投与する。実施形態では、第2の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
【0241】
併用療法
一態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、さらには第2の薬剤(例えば、第2の治療薬)を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、第2の薬剤(例えば、第2の治療薬)を治療有効量で含む。一部の実施形態では、第2の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤である。
【0242】
本明細書に記載の化合物を、相互に;がん、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置する際に有用であると公知の他の活性薬剤と;または単独では有効ではあり得ないが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
【0243】
一部の実施形態では、同時投与は、一方の活性薬剤を第2の活性薬剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、または24時間以内に投与することを含む。同時投与は、2種の活性薬剤を同期で、ほぼ同期で(例えば、相互に約1、5、10、15、20、または30分以内に)、または連続的に任意の順序で投与することを含む。一部の実施形態では、同時投与を、同時製剤化すること、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤を別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性及び/または補助薬剤を相互に連結またはコンジュゲートしてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害のための処置と組み合わせてもよい。
【0244】
実施形態では、第2の薬剤は、抗がん薬である。実施形態では、第2の薬剤は、化学療法薬である。実施形態では、第2の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、神経変性疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、白質ジストロフィーを処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、白質消失病を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、CNSミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、知的障害症候群を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、膵臓癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、乳癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、多発性骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、分泌細胞の癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化を減少させるための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、eIF2αリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、eIF2αにより活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、統合ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、抗炎症薬である。実施形態では、第2の薬剤は、手術後認知機能不全を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、外傷性脳損傷を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、筋骨格疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、代謝性疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第2の薬剤は、抗糖尿病薬である。
【0245】
抗がん薬
「抗がん薬」は、その明白な通常の意味に従って使用され、細胞の成長または増殖を阻害する抗新生物特性または能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害薬、モジュレーター)を指す。一部の実施形態では、抗がん薬は、化学療法薬である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置する方法において有用性を有すると本明細書において同定される薬剤である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置するために、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。抗がん薬の例には、これらだけに限定されないが、MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害薬(例えば、XL518、CI−1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC−0973、ARRY−162、ARRY−300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK−733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化薬(例えば、シクロフォスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メイファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害薬(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、エトポシドホスファート、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金ベースの化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害薬(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ウォルトマニン、またはLY294002、Syk阻害薬、mTOR阻害薬、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシホール(gossyphol)、ジェナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)、5−アザ−2’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11−7082、PKC412、PD184352、20−epi−l、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレライド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背方化形態形成タンパク質(anti dorsalizing morphogenetic protein)−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィディコリングリシナート;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシスレギュレーター;アプリン酸;ara〜CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;ホルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゲラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン(imidazoacridone);イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子−1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4−;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノライド;カハラリドF;ラメラリン−Nトリアセタート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン(lentinan sulfate);レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;メイタンシン(maitansine);マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体;ヒト絨毛性ゴナドトロピン(gonadotrophin);モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害薬;多発腫瘍サプレッサー1−ベース療法;マスタード抗ガン薬;ミカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化薬;ニトルリン(nitrullyn);06−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害薬;プロテインAベースの免疫モジュレーター;プロテインキナーゼC阻害薬;プロテインキナーゼC阻害薬(微細藻);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras−GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186(rhenium Re 186 etidronate);リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;老化由来阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプト酸ナトリウム(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害薬;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テモゾロマイド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、又はrlLを含む)、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−n1;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲステロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドロミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;マイトマルシン;マイトマイシン;マイトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレステロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビンクリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン、細胞をG2−M期で停止させる、及び/または微小管の形成または安定性をモジュレートする薬剤(例えば、タキソール(すなわち、パクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわち、R−55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS−10及びNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI−980)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP−XX−A−296)、ABT−751(Abbott、すなわち、E−7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU−103793及びNSC−D−669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS−862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(すなわち、BMS−310705)、21−ヒドロキシエポチロンD(すなわち、デスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26−フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわち、NSC−654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT−1027)、LS−4559−P(Pharmacia、すなわち、LS−4577)、LS−4578(Pharmacia、すなわち、LS−477−P)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、すなわち、WS−9885B)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、すなわち、ILX−651及びLU−223651)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY−355703)、AC−7739(Ajinomoto、すなわち、AVE−8063A及びCS−39.HC1)、AC−7700(Ajinomoto、すなわち、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、及びRPR−258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC−106969)、T−138067(Tularik、すなわち、T−67、TL−138067及びTI−138067)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE−261及びWHI−261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO−956及びDIME)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET−P)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−569)、ナルコシン(NSC−5366としても公知)、ナスカピン(Nascapine)、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF−191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトナート、T−138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(Inanocine)(すなわち、NSC−698666)、3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tularik、すなわち、T−900607)、RPR−115781(Aventis)、エロイテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エロイテロビンなど)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Ab
bott)、ジオゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL−96F037)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D−43411(Zentaris、すなわち、D−81862)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(すなわち、SPA−110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンホスファートナトリウム、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、及びSSR−250411(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロナート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、アルファ−インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、放射性免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害薬、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが含まれる。
【0246】
「化学療法薬(chemotherapeutic)」または「化学療法薬(chemotherapeutic agent)」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
【0247】
加えて、本明細書に記載の化合物を、これらだけに限定されないが、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、アルファ−インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体−シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、及び放射性免疫療法(例えば、In、90Y、または131Iにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体など)を含む、従来の免疫治療薬と同時投与することができる。
【0248】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、これらだけに限定されないが、任意選択で、腫瘍抗原を指向する抗体にコンジュゲートしている47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、Ag、In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、及び212Biなどの放射性核種を含む、従来の放射線治療薬と同時投与することができる。
【0249】
追加の薬剤
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と組み合わせて使用するための第2の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物と組み合わせて使用するための第2の薬剤は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態を処置するために、FDAまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。
【0250】
一部の実施形態では、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための第2の薬剤には、これらだけに限定されないが、抗精神疾患薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛薬、刺激薬、鎮静薬、疼痛緩和薬(pain reliever)、抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、MAO阻害薬、ベータ−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、制酸薬、または他の薬剤が含まれる。例示的な第2の薬剤には、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、レボドパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、クエチアピン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド(例えば、ナビロン)、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが含まれ得る。
【0251】
天然由来の薬剤またはサプリメントを、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置するために、式(I)の化合物またはその組成物と併せて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントには、オメガ−3脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンE、ビタミンB(例えば、ビタミンB5、ビタミンB6、またはビタミンB12)、フペルジンA、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョーンズワート、トリプトファンなどが含まれる。
【実施例】
【0252】
本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【0253】
合成プロトコル
本明細書において提供する化合物は、当業者にはよく分かるであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合に、別段に述べない限り、他のプロセス条件も使用することができることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、そのような条件は、当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。加えて、本発明の例示化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と題されたセクションにおいて記載する。
【0254】
加えて、当業者には明らかであろうとおり、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基に適した保護基の選択、さらには保護及び脱保護のための適切な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Greene et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
【0255】
略語
APCIは、大気圧化学イオン化;DMSOはジメチルスルホキシド;HPLCは高速液体クロマトグラフィー;MSは質量スペクトル;及びNMRは核磁気共鳴である。
【0256】
実施例1:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]ビシクロ[1.1.1]−ペンタン−1−カルボキサミド(化合物100)
実施例1A:メチル3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の2−(4−クロロフェノキシ)酢酸(10.88g、58.5mmol)の溶液に、メチル3−アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシラート(Pharmablock、10.5g、53.2mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.5g、213mmol)及び2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(30.3g、80mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル(250mL)と水(250mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5×300mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜20%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、標題化合物15.4g(94%)を薄黄色の固体として得た。MS (APCI) m/z 310 (M+H)
【0257】
実施例1B:3−(2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸
テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例1A(0.52g、0.169mmol)の溶液を、1N LiOH溶液(3.34mL)で処理し、周囲温度で0.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、6N HClで中和した。得られた沈澱物を濾取し、水で洗浄し、真空炉内で乾燥させて、標題化合物を得た。MS (APCI) m/z 296 (M+H)
【0258】
実施例1C:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]ビシクロ[1.1.1]−ペンタン−1−カルボキサミド(化合物100)
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の実施例1B(0.025g、0.085mmol)の溶液に、2−(4−クロロフェノキシ)エタン−1−アミン(0.015g、0.085mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.04mL、0.212mmol)及び2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.035g、0.093mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を3時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5×30mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム250mm×21.2mm、流速25mL/分、緩衝液(水中の0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの10〜80%勾配)により精製して、標題化合物0.028g(74%)を薄黄色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 − 7.25 (m, 4H), 7.05 − 6.90 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H). MS (APCI) m/z 450 (M+H)
【0259】
実施例2:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(3−メチルフェノキシ)エチル]ビシクロ[1.1.1]−ペンタン−1−カルボキサミド(化合物101)
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例1B(25mg、0.08mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(35mg、0.09mmol)の溶液で処理した。次いで、N,N−ジメチルアセトアミド(0.15mL)中の2−(m−トリルオキシ)エタンアミン(12mg、0.08mmol)の溶液を、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.037mL、0.21mmol)を添加した。反応物を周囲温度で終夜、振盪し、HPLC(2つの連結したC8 5μm 100Åカラム(それぞれ30mm×75mm)、50mL/分の流速、緩衝液(水中の0.1%トリフルオロ酢酸)中のアセトニトリルの5〜90%勾配)により精製して、標題化合物を得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d/DO,温度=27℃) δ ppm 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 − 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 − 6.93 (m, 2H), 6.77 − 6.68 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.43 − 3.31 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 429.2 (M+H)
【0260】
実施例3:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]ビシクロ[1.1.1]−ペンタン−1−カルボキサミド(化合物102)
標題化合物を、実施例2に記載の方法を使用して、2−(m−トリルオキシ)エタンアミンを2−(4−フルオロフェノキシ)エタンアミン(12.4mg、0.08mmol)に置き換えることにより調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d/DO,温度=27℃) δ ppm 8.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 − 7.32 (m, 2H), 7.15 − 7.06 (m, 2H), 7.02 − 6.90 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 − 3.36 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 433.2 (M+H)
【0261】
実施例4:N−[2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)エチル]−3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(化合物103)
標題化合物を、実施例2に記載の方法を使用して、2−(m−トリルオキシ)エタンアミンを2−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)エタンアミン(14.8mg、0.08mmol)に置き換えることにより調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d/DO,温度=27℃) δ ppm 8.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 − 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 − 6.96 (m, 2H), 6.95 − 6.91 (m, 1H), 6.83 − 6.77 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 − 3.35 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 463.2 (M+H)
【0262】
実施例5:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(3−フルオロフェノキシ)エチル]ビシクロ−[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(化合物104)
標題化合物を、実施例2に記載の方法を使用して、2−(m−トリルオキシ)エタンアミンを2−(3−フルオロフェノキシ)エタンアミン(12.4mg、0.08mmol)に置き換えることにより調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d/DO,温度=27℃) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 − 7.28 (m, 3H), 7.03 − 6.93 (m, 2H), 6.82 − 6.74 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 − 3.34 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 433.2 (M+H)
【0263】
実施例6:3−[2−(4−クロロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(4−メチルフェノキシ)エチル]ビシクロ−[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(化合物105)
標題化合物を、実施例2に記載の方法を使用して、2−(m−トリルオキシ)エタンアミンを2−(p−トリルオキシ)エタンアミン(12.4mg、0.08mmol)に置き換えることにより調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d/DO,温度=27℃) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 − 7.31 (m, 2H), 7.12 − 7.05 (m, 2H), 7.01 − 6.94 (m, 2H), 6.86 − 6.78 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 − 3.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 429.2 (M+H)
【0264】
実施例7:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−ヒドロキシ−N−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(化合物106)
実施例7A:エチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
トルエン(200mL)中のエチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(11.70mL、73.4mmol)、エタン−1,2−ジオール(12.29mL、220mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物を120℃で、ディーンスタークトラップ装置を用いて180分間にわたって撹拌した。反応混合物をN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中の0〜30%酢酸エチル)、標題化合物12.77gを透明な油状物として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 − 1.71 (m, 2H), 1.66 − 1.57 (m, 1H), 1.62 − 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0265】
実施例7B:エチル8−アセチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
テトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)の溶液に、0℃で、n−ブチルリチウムを5℃未満でゆっくり添加した。30分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例7A(6.0g、28.0mmol)の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を30分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル(2.59mL、36.4mmol)をゆっくり添加し、温度を−60℃未満に維持し、混合物を−70℃で2時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NHCl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中の0〜70%酢酸エチル)、標題化合物6.78gを透明な油状物として得た。H NMR (500 MHz, DMSO−d) δ ppm 4.19 − 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 − 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H)。
【0266】
実施例7C:エチル1−アセチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシラート
アセトン(60mL)中の実施例7B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を周囲温度で終夜、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物5.46gを透明な油状物として得、さらに精製せずに使用した。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0267】
実施例7D:エチル4−(ベンジルアミノ)−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
トルエン(100mL)中の実施例7C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)、及びp−トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物を130℃で、ディーンスタークトラップ装置を用いて終夜、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び3N HCl(100mL)の混合物と共に30分間にわたって撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物11.3gをHCl塩として得た。濾液を6N NaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル上で精製して(ヘプタン中の0〜70%酢酸エチル)、さらなる標題化合物0.77gを黄色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 − 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI) m/z 302.1 (M+H)
【0268】
実施例7E:エチル4−アミノ−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート、塩酸
50mL圧力ボトル内のテトラヒドロフラン(110mL)中の実施例7D(11.2g、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)/C、湿潤(2.2g、1.598mmol)を添加し、反応物を50℃で、水素50psi下で、22時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過により除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物7.9gを薄黄色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 − 2.05 (m, 2H), 2.04 − 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【0269】
実施例7F:エチル4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の実施例7E(7.8g、31.5mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(22.00mL、126mmol)及び2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)の懸濁液に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物12.1gをオフホワイト色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 − 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI) m/z 398.0 (M+H)
【0270】
実施例7G:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−オキソビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
メタノール(100mL)中の実施例7F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M溶液)の懸濁液を周囲温度で、16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HClで酸性化した。沈殿物を濾取し、真空炉内で乾燥させて、標題化合物9.9gを白色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 − 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 − 1.81 (m, 7H);MS (ESI) m/z 368.1 (M−H)
【0271】
実施例7H:4−(2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド)−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸
メタノール(50.0mL)中の実施例7G(2.6g、7.03mmol)及びホウ水素化ナトリウム(1.330g、35.2mmol)(8M溶液)懸濁液を周囲温度で、30分間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1N HClで酸性化した。得られた沈澱物を濾取し、真空炉内で乾燥させて、生成物2.63gを白色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.50 − 7.39 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 12.7, 9.4, 2.9 Hz, 1H), 2.02 (tdd, J = 11.4, 4.4, 2.0 Hz, 1H), 1.85 − 1.44 (m, 8H);MS (ESI) m/z 372.0 (M+H)
【0272】
実施例7I:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−ヒドロキシ−N−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例7G(50mg、0.135mmol)、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(29.8mg、0.169mmol)及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.059mL、0.338mmol)の混合物を、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(77mg、0.203mmol)で処理し、反応物を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン/メタノール(1:1混合物、2mL)に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(25.6mg、0.676mmol)で処理した。混合物を周囲温度で1時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)5μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×21.2mm)で行った。アセトニトリル(A)及び水中0.1%トリフルオロ酢酸(B)の勾配を25mL/分の流速で使用する。約10分かけてA約5%からA約95%への直線勾配を使用する。検出方法は218nM及び254nMの波長のUVである)により精製して、生成物46mgを白色の固体として得た。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.53 − 7.40 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.07 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.6, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 1.86 (tt, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 1.78 − 1.54 (m, 7H);MS (ESI) m/z 530.2 (M+H)
【0273】
実施例8:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(化合物107)
標題化合物を、実施例7に記載の方法を使用して、2−(4−クロロフェノキシ)エタンアミンを(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 − 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 − 6.87 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.03 − 3.88 (m, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (ddd, J = 12.6, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 1.99 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 1.90 − 1.77 (m, 1H), 1.74 − 1.57 (m, 5H), 1.52 (tt, J = 12.2, 5.2 Hz, 2H);MS (ESI) m/z 525.1 (M+H)
【0274】
実施例9:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−N−[(5−クロロピリジン−2−イル)メチル]−2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(化合物108)
標題化合物を、実施例7に記載の方法を使用して、(5−クロロピリジン−2−イル)メタンアミンを(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 − 7.75 (m, 1H), 7.56 − 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 12.6, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 2.08 (tt, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 23.0, 14.3, 8.5 Hz, 2H), 1.69 (qt, J = 12.7, 2.7 Hz, 6H), 1.65 − 1.53 (m, 1H);MS (ESI) m/z 496.2 (M+H)
【0275】
実施例10:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−ヒドロキシ−N−{[3−(プロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(化合物109)
標題化合物を、実施例7に記載の方法を使用して、3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメチルアミンヒドロクロリドを(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm 8.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 18.3, 9.4 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.90 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 12.7, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 2.10 − 1.99 (m, 1H), 1.85 (td, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 1.75 − 1.50 (m, 7H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H);MS (ESI) m/z 494.1 (M+H)
【0276】
実施例11:4−[2−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)アセトアミド]−2−ヒドロキシ−N−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(化合物110)
標題化合物を、実施例7に記載の方法を使用して、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミンの代わりに用いて調製した。H NMR (400 MHz, DMSO−d) δ ppm ʍ