(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019521982
(43)【公表日】20190808
(54)【発明の名称】ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 471/04 20060101AFI20190712BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20190712BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20190712BHJP
   A61P 15/00 20060101ALI20190712BHJP
   A61P 13/08 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 491/048 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/437 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 495/04 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/4365 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 487/04 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/55 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 471/10 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/438 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 471/14 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/4375 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 498/14 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/553 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/337 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/4196 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/566 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/675 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/704 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/565 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/519 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/7068 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 39/395 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 38/16 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/138 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/475 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/427 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/436 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/517 20060101ALI20190712BHJP
   A61K 31/52 20060101ALI20190712BHJP
   C07D 305/14 20060101ALN20190712BHJP
   C07D 249/08 20060101ALN20190712BHJP
   C07J 1/00 20060101ALN20190712BHJP
   C07H 15/252 20060101ALN20190712BHJP
   C07D 519/04 20060101ALN20190712BHJP
   C07D 417/14 20060101ALN20190712BHJP
   C07D 239/70 20060101ALN20190712BHJP
   C07D 473/34 20060101ALN20190712BHJP
【FI】
   !C07D471/04 104Z
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   !C07D519/04
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   !C07D239/70
   !C07D473/34 351
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】146
(21)【出願番号】2018565650
(86)(22)【出願日】20170615
(85)【翻訳文提出日】20190207
(86)【国際出願番号】EP2017064650
(87)【国際公開番号】WO2017216279
(87)【国際公開日】20171221
(31)【優先権主張番号】62/350,885
(32)【優先日】20160616
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2017/087241
(32)【優先日】20170606
(33)【優先権主張国】CN
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TRITON
(71)【出願人】
【識別番号】306021192
【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
【住所又は居所】スイス、ツェハー−4070バーゼル、グレンツァッハーシュトラーセ124番
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】グッドエーカー, サイモン チャールズ
【住所又は居所】イギリス国 ハーロウ エセックス シーエム19 5ティーアール, フレックス メドー, 8/9 スパイア グリーン センター, シー/オー アルジェンタ ディスカバリー 2009 リミテッド
(72)【発明者】
【氏名】ラバディ, シャーラダー
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】リー, チュン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】リャン, ジュン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】リャオ, チアンポン
【住所又は居所】中華人民共和国 シャンハイ 200131, ワイカオチアオ フリー トレード ゾーン, フートー チョン ロード 288, シー/オー ウーシー アップテック カンパニー リミテッド
(72)【発明者】
【氏名】オートワイン, ダニエル フレッド
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】レイ, ニコラス チャールズ
【住所又は居所】イギリス国 ハーロウ エセックス シーエム19 5ティーアール, フレックス メドー, 8/9 スパイア グリーン センター, シー/オー アルジェンタ ディスカバリー 2009 リミテッド
(72)【発明者】
【氏名】ワン, シヤオチン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】ズビエッグ, ジェイソン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】チャン, ビーロン
【住所又は居所】アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080, サウス サンフランシスコ, ディーエヌエー ウェイ 1, シー/オー ジェネンテック, インコーポレイテッド
【テーマコード(参考)】
4C048
4C050
4C057
4C063
4C065
4C071
4C072
4C084
4C085
4C086
4C091
4C206
【Fターム(参考)】
4C048TT08
4C048UU01
4C048XX01
4C050AA01
4C050AA04
4C050AA07
4C050BB04
4C050BB07
4C050CC07
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4C050CC16
4C050DD10
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4C050FF02
4C050FF05
4C050GG01
4C050GG03
4C050HH04
4C057BB02
4C057CC04
4C057DD01
4C057JJ50
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4C063CC62
4C063DD03
4C063EE01
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4C065AA05
4C065BB04
4C065BB09
4C065CC03
4C065CC09
4C065DD02
4C065DD03
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4C065EE03
4C065HH01
4C065HH02
4C065HH04
4C065HH09
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4C065KK09
4C065LL01
4C065PP03
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4C071AA01
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4C071EE13
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4C071JJ08
4C071LL01
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4C072BB03
4C072BB07
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4C072CC11
4C072DD10
4C072EE09
4C072FF03
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4C072GG07
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4C072QQ07
4C072UU01
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA08
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4C084BA26
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA81
4C084ZB26
4C084ZC41
4C084ZC75
4C085AA14
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BA02
4C086BC50
4C086BC60
4C086BC73
4C086BC82
4C086CB05
4C086CB07
4C086CB09
4C086CB11
4C086CB21
4C086CB22
4C086CB26
4C086DA09
4C086DA35
4C086EA10
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZC41
4C086ZC75
4C091AA01
4C091BB03
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4C091BB07
4C091CC01
4C091DD01
4C091EE04
4C091FF01
4C091GG02
4C091GG05
4C091HH01
4C091JJ01
4C091KK01
4C091LL01
4C091MM03
4C091NN01
4C091PA02
4C091PA09
4C091QQ01
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA23
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZA81
4C206ZB26
4C206ZC41
4C206ZC75
(57)【要約】
式(I)、(II)及び(III)の構造を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するヘテロアリール化合物、並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)が、本明細書に記載されている。式I、II及びIIIの化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びにそのようなエストロゲン受容体モジュレーターを、単体で、また、エストロゲン受容体により媒介される、又はそれに依存する疾患又は病態を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用する方法も記載されている。

【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I、II及びIIIから選択される化合物:
その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、
A、B、C及びDが、CR及びNから独立して選択され;
が、CR又はNであり;
が、−(CH)−、−(CHCH)−又はNRであり;
が、NR又はC(Rであり;
、Y及びYの1つが、N又はNRであり;
が、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、プロパルギル、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから選択され;
が、H;F、Cl、Br、I、CN、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、−O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、プロパルギル、−(C−Cアルキルジイル)−(C−Cシクロアルキル)、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから独立して選択され;
が、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル、アリル、プロパルギルから選択され;
Cyが、C−C20アリールジイル、C−C12カルボシクリルジイル、C−C20ヘテロシクリルジイル及びC−C20ヘテロアリールジイルから選択され;
が、CR及びNから選択され;
が、O、S及びNRから選択され
が、O、S、NR、C−Cアルキルジイル、C−Cフルオロアルキルジイル、O−(C−Cアルキルジイル)、O−(C−Cフルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
、R、R、R、R及びRが、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CONHCHCH、−CONHCH(CH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択され;又はR及びRが、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
が、H;一又は複数のハロゲン、CN、OR、N(R、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRで置換されていてもよい、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、−(C−Cアルキルジイル)−(C−Cシクロアルキル)、−(C−Cアルキルジイル)−(C−C複素環)、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRから選択され;又はR及びRが、4、5、6若しくは7−員複素環式環を形成し;又はCy及びRが、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;
が、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CONHCHCH、−CONHCH(CH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され;
が、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル及びプロパルギルから選択され;又はR及びCyが、スピロ、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
nが、1及び2から選択され;
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルが、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
但し、式Iの化合物に関して、nが1である場合;A、B、C及びDが、それぞれCRであり;ZがNであり;次いでRがHではないことを条件とする)。
【請求項2】
A、B、C及びDが、それぞれCRである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
A、B、C及びDの1つ又は2つがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
がOである、式Iを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項5】
がSである、式Iを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項6】
がNRである、式Iを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項7】
がCRである、式IIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項8】
がNである、式IIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項9】
がOである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項10】
がSである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項11】
がNRである、式IIIを有する請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Cyが、一又は複数のFで置換されているフェニルジイルである、請求項1から11の何れか一項に記載の化合物。
【請求項13】
が、O又はNRである、請求項1から12の何れか一項に記載の化合物。
【請求項14】
がNHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
がO−(C−Cアルキルジイル)であり、YがNであり、Yが−(CH)−であり、YがC(Rである、請求項1から12の何れか一項に記載の化合物。
【請求項16】
がCH(CHF)である、請求項1から15の何れか一項に記載の化合物。
【請求項17】
がCRであり、Yが−(CH)−であり、YがNRである、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物。
【請求項18】
がNCHCHCHFである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
が、一又は複数のFで置換されているC−Cアルキルである、請求項1から18の何れか一項に記載の化合物。
【請求項20】
表1a及び/又は表1bから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
請求項1から20の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項22】
治療剤をさらに含む、請求項21に記載の薬学的組成物。
【請求項23】
請求項1から20の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を組み合わせることを含む、薬学的組成物を作るための方法。
【請求項24】
治療的有効量の請求項1から20の何れか一項に記載の化合物、又は請求項21若しくは22に記載の薬学的組成物を、ER関連疾患又は病態を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、請求項1から20の何れか一項に記載の化合物、又は請求項21若しくは22に記載の薬学的組成物。
【請求項25】
ER関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん及び子宮がんから選択されるがんである、請求項24に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項26】
がんが乳がんである、請求項25に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項27】
前記方法が、抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項24から26の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項28】
パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される、請求項24から27の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項29】
CDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される、請求項24から27の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項30】
CDK4/6阻害剤が、パルボシクリブ(PD−0332991)、リボシクリブ(LEE011)及びLY283519から選択される、請求項29に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項31】
薬学的組成物が、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパルリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC−0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU−906、AZD−2014及びCUDC−907から選択されるホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される、請求項24から27の何れか一項に記載の使用のための化合物、又は使用のための薬学的組成物。
【請求項32】
a)請求項21又は22に記載の薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。
【請求項33】
a)請求項1から20の何れか一項に記載の化合物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキット。
【請求項34】
医薬としての使用のための請求項1から20の何れか一項に記載の化合物。
【請求項35】
上述の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
化合物(その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む)、そのような化合物を含む薬学的組成物、及びエストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は病態を他の治療剤と組み合わせて治療、防止又は診断するためにそのような化合物を使用する方法が、本明細書に記載されている。
【背景技術】
【0002】
エストロゲン受容体(「ER」)は、それと内因性エストロゲンとの相互反応による多彩な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性エストロゲンは、17β(ベータ)−エストラジオール及びエストロンを含む。ERは、2つのアイソフォーム、ER−α(アルファ)及びER−β(ベータ)を有することを見出した。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、いくつかの疾患又は病態、例えば乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、並びに他の疾患又は病態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況において、活性を有する新たなER−α標的薬剤が必要である。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、一般的に、式I、II及びIII:
の構造を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するヘテロアリール化合物;並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)に関する。
【0004】
本発明のある態様は、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)である。
【0005】
本発明のある態様は、式IIの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)である。
【0006】
本発明のある態様は、式IIIの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩(式中、置換基及び構造的な特徴は本明細書に記載されている)である。
【0007】
本発明のある態様は、式I、II及びIIIの化合物、並びに薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【0008】
本発明のある態様は、式Iの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【0009】
本発明のある態様は、式IIの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【0010】
本発明のある態様は、式IIIの化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【0011】
本発明のある態様は、式I、II及びIIIの化合物、又は式I、II及びIIIの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【0012】
本発明のある態様は、式Iの化合物、又は式Iの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【0013】
本発明のある態様は、式IIの化合物、又は式IIの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【0014】
本発明のある態様は、式IIIの化合物、又は式IIIの化合物を含む薬学的組成物を作るためのプロセスである。
【0015】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている薬学的組成物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
【0016】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式I、II又はIIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
【0017】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式Iの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
【0018】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式IIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
【0019】
本発明のある態様は、治療的有効量の、本明細書に記載されている式IIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法である。
【0020】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式I、II又はIIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式I、II及びIIIから選択される化合物である。
【0021】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式Iの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式Iの化合物である。
【0022】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式IIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式IIの化合物である。
【0023】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式IIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での使用のための、本明細書に記載されている式IIIの化合物である。
【0024】
本発明のある態様は、患者におけるER関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式I、II及びIIIから選択される化合物の使用である。
【0025】
本発明のある態様は、患者におけるER関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式Iの化合物の使用である。
【0026】
本発明のある態様は、患者におけるER関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式IIの化合物の使用である。
【0027】
本発明のある態様は、患者におけるER関連疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている式IIIの化合物の使用である。
【0028】
本発明のある態様は、治療的有効量の、式I、II又はIIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式I、II及びIIIから選択される化合物の使用である。
【0029】
本発明のある態様は、治療的有効量の式Iの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式Iの化合物の使用である。
【0030】
本発明のある態様は、治療的有効量の式IIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式IIの化合物の使用である。
【0031】
本発明のある態様は、治療的有効量の式IIIの化合物を、ER関連疾患又は障害を有する患者に投与することを含む、患者におけるER関連疾患又は障害を治療する方法での、本明細書に記載されている式IIIの化合物の使用である。
【0032】
本発明の態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式I、II及びIIIから選択される化合物である。
【0033】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式Iの化合物である。
【0034】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式IIの化合物である。
【0035】
本発明のある態様は、医薬として使用するための、本明細書に記載されている式IIIの化合物である。
【0036】
本発明のある態様は:
a)式I、II又はIIIの化合物を含む薬学的組成物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
【0037】
本発明のある態様は:
a)式I、II又はIIIの化合物;及び
b)使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される病態を治療するためのキットである。
【発明を実施するための形態】
【0038】
ここで、本発明のある実施態様について詳細に言及され、その例は、付随する構造及び式で例証される。本発明は、列挙される実施態様と併せて説明されるが、実施態様は、本発明をそれらの実施態様に限定するよう意図されていないと理解される。それどころか、本発明は、特許請求の範囲で定義されるように本発明の範囲内に含まれ得るすべての代用物、変更及び等価物をカバーするよう意図される。当業者は、本発明の実践に使用できる、本明細書に記載されているものと類似した、又は等価の多くの方法及び材料を認知する。本発明は、記載されている方法及び材料に決して限定されない。定義した用語、用語の使用、記載されている技術などを含むが、それらに限定されない、援用されている文献、特許、及び類似した材料の一又は複数が、本出願と異なる、又は矛盾する場合、本出願が支配する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似した、又は等価の方法及び材料は、本発明の実践又は試験に使用でき、適切な方法及び材料は、以下に記載されている。本明細書で言及されるすべての公報、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全内容が出典明示により援用される。本出願に使用される命名法は、別途指示がない限りIUPAC体系的命名法に基づく。
【0039】
定義
置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基1個から考えられる最大数の置換の範囲、すなわち置換基による水素1個の置換から、水素すべての置換までを意味する。「置換基」という用語は、親分子上で水素原子を置き換える原子又は原子の基を表す。「置換されている」という用語は、特定の基が一又は複数の置換基を保有することを表す。複数の置換基及び考えられる多彩な置換基を抱え得る任意の基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同一である必要はない。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を保有しないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、特定の基は、非置換である、又は、考えられる置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置き換えられていることを意味する。置換基の数を指し示す場合、「一又は複数の」という用語は、置換基1個から考えられる最大数の置換、すなわち置換基による水素1個の置換から、水素すべての置換までを意味する。
【0040】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、炭素原子1から12個(C−C12)の、飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルキル基は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキル基は、炭素原子1から8個(C−C)、又は炭素原子1から6個(C−C)である。アルキル基の例は、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CH、1−ヘプチル、1−オクチルなどを含むが、それらに限定されない。
【0041】
本明細書で使用されている「アルキルジイル」という用語は、炭素原子約1から12個(C−C12)の飽和直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルキルジイル基は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルジイル基は、炭素原子1から8個(C−C)、又は炭素原子1から6個(C−C)である。アルキルジイル基の例は、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、プロピレン(−CHCHCH−)などを含むが、それらに限定されない。アルキルジイル基は、「アルキレン」基とも呼ばれる。
【0042】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp二重結合を有する炭素原子2から8個(C−C)の、直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基を指し、アルケニル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「cis」及び「trans」配向或いは、「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、エチレニル又はビニル(−CH=CH)、アリル(−CHCH=CH)などを含むが、それらに限定されない。
【0043】
「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp二重結合を有する炭素原子2から8個(C−C)の直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、アルケニレン基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよく、「cis」及び「trans」配向或いは、「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、エチレニレン又はビニレン(−CH=CH−)、アリル(−CHCH=CH−)などを含むが、それらに限定されない。
【0044】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp三重結合を有する炭素原子2から8個(C−C)の直鎖又は分岐一価炭化水素基を指し、アルキニル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例は、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、−CHC≡CH)などを含むが、それらに限定されない。
【0045】
「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素sp三重結合を有する炭素原子2から8個(C−C)の直鎖又は分岐二価炭化水素基を指し、アルキニレン基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。例は、エチニレン(−C≡C−)、プロピニレン(プロパルギレン、−CHC≡C−)、などを含むが、それらに限定されない。
【0046】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環式環として炭素原子3から12個(C−C12)、又は二環式環として炭素原子7から12個を有する一価非芳香族の飽和又は部分的不飽和環を指す。原子7から12個を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系として配置され得、環原子9又は10個を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として、又は架橋系、例えばビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンとして配置され得る。スピロカルボシクリル部分も、この定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例は、[2.2]ペンタニル、[2.3]ヘキサニル及び[2.4]ヘプタニルを含む。単環炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、それらに限定されない。カルボシクリル基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0047】
「カルボシクリルジイル」という用語は、単環式環として炭素原子3から12個(C−C12)又は二環式環として炭素原子7から12個を有する、二価非芳香族、飽和又は部分的不飽和環を指す。
【0048】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から水素原子1個を除去することに由来する炭素原子6から20個(C−C20)の一価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリール基は、例示的構造では「Ar」として表される。アリールは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。アリール基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0049】
「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香環系の炭素原子2個から水素原子2個を除去することにより由来する炭素原子6から20個(C−C20)の二価芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリールジイル基は、例示的構造では「Ar」として表される。アリールジイルは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基は、ベンゼン(フェニルジイル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2−ジヒドロナフタレン、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。アリールジイル基も、「アリーレン」と呼ばれ、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0050】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書で互換的に使用され、環原子3から約20個の飽和又は部分的不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重及び/又は三重結合を有する)炭素環式基を指し、そこでは、少なくとも1個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、一又は複数の環原子は、独立して、以下に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。複素環は、3から7環員(炭素原子2から6個及びN、O、P及びSから選択されるヘテロ原子1から4個)を有する単環、又は7から10環員(炭素原子4から9個及びN、O、P及びSから選択されるヘテロ原子1から6個)を有する二環、例えば:ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系であってよい。複素環は、Paquette、Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin、New York、1968年)、詳細には1、3、4、6、7及び9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在)、詳細には第13、14、16、19及び28巻;並びにJ.Am.Chem.Soc.(1960年)82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、複素環基が飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環式環、又は複素環式環と縮合している基も含む。複素環式環の例は、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリノ−4−イル、アゾカン−1−イル、アゼチジン−1−イル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、[1,4]ジアゼパン−1−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリン、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H−インドリルキノリジニル及びN−ピリジル尿素を含むが、それらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分も、この定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例は、アザスピロ[2.5]オクタニル及びアザスピロ[2.4]ヘプタニルを含む。環原子2個がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0051】
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、環原子3から約20個の二価、飽和又は部分的不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重及び/又は三重結合を有する)炭素環式基を指し、そこでは少なくとも1個の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、一又は複数の環原子は、独立して、記載されているように、一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0052】
「ヘテロアリール」という用語は、5、6又は7員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する5−20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、独立して、本明細書に記載されている一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【0053】
「ヘテロアリールジイル」という用語は、5、6又は7員環の二価芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する5−20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。
【0054】
複素環又はヘテロアリール基は、可能であれば炭素(炭素−結合型)又は窒素(窒素−結合型)結合していてよい。限定ではなく例として、複素環又はヘテロアリールに結合した炭素は、ピリジンの2、3、4、5若しくは6位、ピリダジンの3、4、5若しくは6位、ピリミジンの2、4、5若しくは6位、ピラジンの2、3、5若しくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの2、3、4若しくは5位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの2、4若しくは5位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの3、4若しくは5位、アジリジンの2若しくは3位、アゼチジンの2、3若しくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7若しくは8位、又はイソキノリンの1、3、4、5、6、7若しくは8位で結合する。
【0055】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの9位で結合する。
【0056】
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、望ましくない生理的変化又は障害、例えば関節炎又はがんの発症又は広がりを遅くする(弱める)ことである。本発明の目的に関しては、有益な、又は望ましい臨床的結果は、症候の緩和、疾患程度の抑制、疾患の安定化した(すなわち、悪化していない)状態、疾患の進行の遅延又は遅らせ、病態の改善又は緩和、及び寛解(部分的又は全体を問わず)を、検出可能又は不可能を問わず含むが、それらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存率と比較した生存率の向上も意味し得る。治療を必要とするものは、病態又は障害を有するものを含む。
【0057】
「治療的有効量」という言回しは、(i)特定の疾患、病態若しくは障害を治療する、(ii)特定の疾患、病態若しくは障害の一若しくは複数の症候を弱める、和らげる若しくは取り除く、又は(iii)本明細書に記載されている特定の疾患、病態若しくは障害の一又は複数の症候の発症を防止する、若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんのケースでは、治療的有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ得;腫瘍の大きさを縮小させ得;がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し得(すなわち、ある程度遅くし得、好ましくは止め得);腫瘍転移を阻害し得(すなわち、ある程度遅くし得、好ましくは止め得);腫瘍増殖をある程度阻害し得;及び/又はがんに関連する一若しくは複数の症候をある程度軽減し得る。これは、薬物が増殖を防止し得、かつ/又は存在するがん細胞を殺し得る程度まで、細胞分裂停止性及び/又は細胞傷害性であり得る。がん治療に関しては、有効性は、例えば、無増悪期間(TTP)の評価、及び/又は奏功率(RR)の判定により測定できる。
【0058】
「がん」という用語は、通常、制御できない細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指す、又は説明する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例は、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ系腫瘍を含むが、それらに限定されない。そのようながんのより詳細な例は、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平細胞がん)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん(hepatocellular cancer)、胃腸がんを含む胃がん(gastric cancer)又は胃がん(stomach cancer)、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部がんを含む。
【0059】
「血液学的(Hematological)悪性腫瘍」(英国綴りは「血液学的(Haematological)」悪性腫瘍)は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるタイプのがんである。この3つは免疫系を介して密接につながるので、疾患が3つのうち1つに影響を与えると、他のものにも同様に影響を与えることが多いと考えられ:リンパ腫は、リンパ節の疾患であるが、骨髄に広がり、血液に影響を与えることが多い。血液学的悪性腫瘍は、悪性腫瘍(「がん」)であり、これらは、一般的に、血液学及び/又は腫瘍学の専門医により治療される。「血液学/腫瘍学」は、内科の単一の副専門分野とする施設もあれば、他では、別の区分と考える施設もある(外科専門医及び照射がん専門医もいる)。すべての血液学的障害が、悪性(「がん性」)というわけではなく;これらの他の血液病態も、血液専門医により対処されることがある。血液学的悪性腫瘍は、2つの主な血液細胞株:骨髄及びリンパ球細胞株に由来し得る。骨髄細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し;リンパ球細胞株は、B、T、NK及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ球系に由来するが、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は、骨髄起源である。白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMOL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)を含む。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫(亜型4種すべて)及び非ホジキンリンパ腫(NHL、亜型すべて)を含む。
【0060】
「化学療法剤」は、作用機序に関係なく、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤の分類は:アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞傷害性/抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。化学療法剤は、「標的化療法」及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例は:イブルチニブ(イムブルビカ(商標)、APCI−32765、Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.;CAS Reg.No.936563−96−1、US7514444)、イデラリシブ(ザイデリグ(登録商標)、CAL−101、GS 1101、GS−1101、Gilead Sciences Inc.;CAS Reg.No.1146702−54−6)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Sanofi−Aventis)、5−FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS Reg.No.51−21−8)、ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標)、Lilly)、PD−0325901(CAS No.391210−10−9、Pfizer)、シスプラチン(プラチノール(登録商標)、(SP−4−2)−ジアミンジクロロ白金(II)、cis−ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS No.15663−27−1)、カルボプラチン(CAS No.41575−94−4)、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、テモゾロミド(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペンタザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエン−9−カルボキサミド、CAS No.85622−93−1、テモダール(TEMODAR)(登録商標)、テモダール(TEMODAL)(登録商標)、Schering Plough)、タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニルブタ−1−エニル)フェノキシ]−N,N−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス(登録商標)、イスツバル(登録商標)、バロデックス(登録商標))及びドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、CAS No.23214−92−8)、Akti−1/2、HPPD並びにラパマイシンを含む。
【0061】
化学療法剤は、B−細胞受容体標的の阻害剤、例えばBTK、Bcl−2及びJAK阻害剤を含む。
【0062】
化学療法剤のさらなる例は:オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)、Sanofi)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標)、Millennium Pharm.)、スーテント(スニチニブ(登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、Novartis)、パルボシクリブ(イブランス(登録商標)、Pfizer)、メシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)、Novartis)、コビメチニブ(コテリック(商標)、XL−518、Exelixis、国際公開第2007/044515号)、ARRY−886(Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤、Novartis)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、フルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(サラザール(商標)、SCH 66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標)、BAY43−9006、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(カンプトサール(登録商標)、CPT−11、Pfizer)、チピファルニブ(ザーネストラ(商標)、Johnson&Johnson)、アブラキサン(商標)(クレモフォールフリー)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Il)、バンデタニブ(rINN、ZD6474、ザクティマ(登録商標)、AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、テムシロリムス(トーリセル(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(テルシタ(登録商標)、Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド(シトキサン(登録商標)、ネオザール(登録商標));スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン;アセトゲニン(とりわけブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW−2189及びCB1−TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994年)33:p. 183−186);ジネミシン、ジネミシンA;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラミシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充薬、例えばフォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(とりわけT−2トキシン、ベラキュリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(ナベルビン(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標)、Roche);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体を含む。
【0063】
「化学療法剤」の定義には:(i)ホルモンの腫瘍に対する作用を制御する又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標);クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びフェアストン(登録商標)(クエン酸トレミフェン)を含む抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、並びに選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)、例えばフルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、Astra Zeneca);(ii)酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース(登録商標)(酢酸メゲストロール)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、ホルメスタン、ファドロゾール、リビゾール(登録商標)(ボロゾール)、フェマーラ(登録商標)(レトロゾール;Novartis)及びアリミデックス(登録商標)(アナストロゾ−ル;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤、例えばMEK阻害剤、例えばコビメチニブ(国際公開第2007/044515号);(v)脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ(GDC−0032、Genentech Inc.);(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、常軌を逸した細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの、例えば、PKC−アルファ、Raf及びH−Ras、例えばオブリメルセン(ゲナセンス(登録商標)、Genta Inc.);(vii)リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えば、アンギオザイム(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例としてアロベクチン(登録商標)、ロイベクチン(登録商標)及びバキシド(登録商標);プロロイキン(登録商標)rIL−2;トポイソメラーゼ1阻害剤、例えばルルトテカン(登録商標);アバレリックス(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、Genentech)と;上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体も含まれる。
【0064】
治療抗体、例えばアレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(アービタックス(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(パージェタ(商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech Inc.)及びトシツモマブ(ベキサール、Corixia)も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
【0065】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝により生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で公知の常套的技術を使用して同定され得、その活性は、試験、例えば本明細書に記載されているものを使用して判定され得る。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断から得られる。したがって、本発明は、本発明の式I、II及びIIIの化合物を、その代謝産物を得るのに十分な一定期間にわたり、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成された化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【0066】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の使用に関わる指示、用法、投与量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含有する、市販の治療製品のパッケージに通例含まれる使用説明書を指すように使用される。
【0067】
「キラルな」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、「アキラルな」という用語は、鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を指す。
【0068】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【0069】
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーにより分離できる。
【0070】
「光学異性体」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない1つの化合物の2つの立体異性体を指す。
【0071】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的に、S.P.Parker編、McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年) McGraw−Hill Book Company、New York;並びにEliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley&Sons,Inc.、New York、1994年に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むが、それらに限定されない本発明の化合物の立体異性形態は、いずれも本発明の部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物が光学活性体として存在し、すなわち、これらは、面偏光の面を旋回させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際には、接頭辞D及びL、又はR及びSを使用して、キラル中心(複数可)周囲の分子の絶対配置を表す。接頭辞d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による面偏光の旋回の記号を指定するのに用いられ、(−)又はlは、化合物が左旋性であることを示す。(+)又はdの接頭辞を有する化合物は右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いが鏡像である場合を除いて同一である。特定の立体異性体は、光学異性体とも呼ばれ得、そのような異性体の混合物は、光学異性体混合物と呼ばれることが多い。光学異性体が50:50の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性が存在していない場合に発生し得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学的活性を欠く2つの光学異性体種の等モル混合物を指す。光学異性体は、キラル分離方法、例えば超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によりラセミ混合物から分離してよい。分離した光学異性体におけるキラル中心での配置の割り当ては、暫定的であり得、立体化学、例えばX線結晶学的データから明確に決定されるが、例示の目的で構造を表1で描写する。
【0072】
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介した相互変換可能な異なるエネルギーの構造的異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても公知である)は、プロトンの移動、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化による相互変換を含む。原子価数互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。
【0073】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に、又はその他の点で望ましくないことがない塩を表す。薬学的に許容される塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の原料、及び/又はそれで治療される哺乳動物と、化学的に、かつ/又は毒性学的に適合性でなければならないことを指し示す。
【0074】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、並びに脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸分類の有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びサリチル酸から選択される有機酸で形成される、薬学的に許容される塩を表す。
【0075】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容される塩を表す。許容できる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される非毒性有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
【0076】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子、及び本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸(AcOH)及びエタノールアミンを含むが、それらに限定されない。
【0077】
「EC50」という用語は、「半数効果濃度」であり、インビボで特定効果の最大値の50%を得るのに必要とされる特定の化合物の血漿濃度を表す。
【0078】
「Ki」という用語は、阻害定数であり、受容体への特定の阻害剤の絶対結合親和性を表す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド(例えば放射性リガンド)が存在しなかった場合に特定の阻害剤が受容体の50%を占める濃度に等しい。Ki値は、pKi値(−log Ki)に対数変換でき、値が高いほど、指数関数的に大きい力価が指し示される。
【0079】
「IC50」という用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで、生物学的プロセスの50%阻害を達成するのに必要とされる特定の化合物の濃度を表す。IC50値は、pIC50値(−log IC50)に対数変換でき、値が高いほど、指数関数的に大きい力価が指し示される。IC50値は、絶対値ではなく実験条件、例えば用いられる濃度によって決まり、Cheng−Prusoff等式を使用して絶対阻害定数(Ki)に変換できる(Biochem. Pharmacol. (1973年)22:3099)。他のパーセント阻害パラメータ、例えばIC70、IC90なども計算してよい。
【0080】
「本発明の化合物(compound of this invention)」並びに「本発明の化合物(compounds of the present invention)」並びに「式I、II及びIIIの化合物」という用語は、式I、II及びIIIの化合物、並びにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び薬学的に許容される塩、及びプロドラッグを含む。
【0081】
式I、II及びIIIの化合物を含む本明細書で示されている任意の式又は構造は、そのような化合物、及びその混合物の水和物、溶媒和物、及び多形体を表すようにも意図される。
【0082】
式I、II及びIIIの化合物を含む本明細書で示されている任意の式又は構造は、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識された化合物は、選択された原子質量又は質量数を有する原子により一又は複数の原子が置き換えられていることを除き、本明細書で示されている式により描写されている構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素同位体、例えば、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125Iを含むがそれらに限定されない。同位体標識された本発明の様々な化合物、例えば放射性同位体、例えば3H、13C及び14Cが組み込まれているもの。そのような同位体標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論研究、検出若しくは画像化技術、例えば、薬物又は基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)若しくは単一光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)に、又は患者の放射線治療に有用になり得る。本発明の重水素で標識された、又は置換された治療化合物は、分布、代謝及び排泄(ADME)に関連し、改善されたDMPK(薬物代謝及び薬物動態)特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素での置換により、代謝の安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、又は必要な投与量の減少に由来する、ある治療利点が得られ得る。18F標識化合物は、PET又はSPECT研究に有用になり得る。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、直ちに利用できる同位体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置き換えることで、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製物で開示された手順を実行することにより調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2H又はD)での置換により、代謝の安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、又は必要な投与量の減少、又は治療指数の改善に由来する、ある治療利点が得られ得る。この文脈での重水素は、式(I)の化合物では置換基とされていることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義され得る。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別途指定のない限り、位置が「H」又は「水素」と具体的に指定される場合、その位置は、天然の存在率の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本発明の化合物では、重水素(D)と具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【0083】
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ(ER−α;NR3A1)及びエストロゲン受容体ベータ(ER−β;NR3A2)は、大きい核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるステロイドホルモン受容体である。核内受容体は、DNA結合ドメイン(DBD)及びリガンド結合ドメイン(LBD)を最小限含む、一般的モジュール構造を共有する。ステロイドホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する可溶型細胞内タンパク質である。脊椎動物は、密接に関連したステロイドホルモン受容体5種(エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体)を含有し、これらは、広いスペクトルの生殖活性、代謝活性及び発現活性を調節する。ERの活性は、17β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によりコントロールされる。
【0084】
ER−α(アルファ)遺伝子は、6q25.1に位置し、595AAのタンパク質をコードする。ER−β遺伝子は、染色体14q23.3に存在し、530AAのタンパク質を産生する。しかし、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子のそれぞれは、複数のアイソフォームを生じ得る。DNA結合ドメイン(Cドメインと呼ばれる)及びリガンド結合ドメイン(Eドメイン)に加えて、これらの受容体は、N−末端(A/B)ドメイン、C及びEドメインに連結するヒンジ(D)ドメイン、及びC−末端伸長(Fドメイン)を含有する(Gronemeyer and Laudet;Protein Profile 2:1173-1308、1995年)。ER−α及びER−βのC及びEドメインはかなり保存されるが(それぞれ95%及び55%のアミノ酸同一性)、A/B、D及びFドメインの同一性は低い(30%未満のアミノ酸同一性)。受容体のいずれも、女性生殖器系の制御及び発達に関与するが、中枢神経系、心血管系及び骨代謝においても様々な役割を果たす。
【0085】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋もれている。結合すると、リガンドは、このドメインの疎水性核の一部になる。結果として大半のステロイドホルモン受容体は、ホルモンなしでは不安定であり、ホルモン結合能力を維持するために、シャペロン、例えばHsp90からの補助を必要とする。Hsp90との相互反応は、これらの受容体の核移行もコントロールする。リガンド結合は、受容体を安定させ、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互反応を変更させ、これらの受容体を核へと移行させ、DNAに結合させ、クロマチン再モデル化複合体及び転写機構との相互反応に携わることができるタンパク質相互反応表面を再モデル化する、連続的な立体配座変化を開始させる。ERは、Hsp90と相互反応できるが、この相互反応は、ホルモン結合には必要とされず、細胞状況に応じて、アポ−ERは細胞質及び核の両方であり得る。生物物理学的研究により、リガンド結合ではなくDNA結合が、受容体の安定性に寄与することが指し示される(Greenfield等、Biochemistry 40:6646-6652、2001年)。
【0086】
ERは、エストロゲン反応エレメント(ERE)と呼ばれる特定のDNA配列モチーフに直接的に結合することにより(古典的経路)、又は、タンパク質−タンパク質相互反応を経由して間接的に結合することにより(非古典的経路)、DNAと相互反応できる(Welboren等、Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089、2009年)。非古典的経路では、ERは、SP−1、AP−1及びNF−κBを含む他の転写因子につなぎ止められることが示されている。これらの相互反応は、ERが細胞増殖及び分化を調節する能力に関して重大な役割を果たしていると思われる。
【0087】
両方のタイプのER DNA相互反応は、それぞれのER−ERE複合体により補充される転写共制御因子に応じて、遺伝子活性化又は抑制を引き起こし得る(Klinge、Steroid 65:227-251、2000年)。共制御因子の補充は、主に、2つのタンパク質相互反応表面、AF2及びAF1により媒介される。AF2は、ER E−ドメインに位置し、その立体配座は、リガンドにより直接的に調節される(Brzozowski等、(1997年)Nature 389:753-758)。完全なアゴニストは、活性化補助因子の補充を促進すると思われるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、補抑制体の結合を促進する。AF1でのタンパク質の制御は、さほど理解されていないが、セリンのリン酸化によりコントロールできる(Ward及びWeigel、(2009年)Biofactors 35:528-536)。関与するリン酸化部位の1つ(S118)は、乳がんの治療において重要な役割を果たすアンタゴニスト、例えばタモキシフェンの存在下でERの転写活性をコントロールすると思われる。完全アゴニストは、ある立体配座においてERを停止させると思われるが、弱いアゴニストは、様々な立体配座の間でERを平衡に維持する傾向があり、これにより、共制御因子レパートリーにおける細胞依存的な差は、ERの活性を細胞依存的な手段で調節できる(Tamrazi等、Mol. Endocrinol. 17:2593-2602、2003年)。ERのDNAとの相互反応は動的であり、プロテアソームによるERの分解を含むが、それに限定されない(Reid等、Mol Cell 11:695-707、2003年)。リガンドでのERの分解により、エストロゲン感受性の、かつ/又は利用できる抗ホルモン治療に耐性がある疾患又は病態に魅力的な治療戦略が得られる。ERシグナル伝達は、乳房、排卵及び子宮内膜の肥厚を含む、女性生殖器の発達及び維持に重要である。ERシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がんなどにおいても役割を有する。乳がんの約70%がER−□(ER−□陽性)を発現し、成長及び生存に関してエストロゲンに依存する。他のがん、例えば卵巣及び子宮内膜がんも、成長及び生存に関してER−αシグナル伝達に依存すると考えられる。ER−αアンタゴニストのタモキシフェンは、閉経の前及び後両方の女性において、早期及び進行性ER−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのERアンタゴニストであるフルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、AstraZeneca)は、タモキシフェンでの治療にもかかわらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される(Howell A.(2006年)Endocr Relat Cancer;13:689-706;米国特許第6774122号;米国特許第7456160号;米国特許第8329680号;米国特許第8466139号)。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性において、アンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの産生をブロックし、それにより、がんにおけるERに依存した増殖をブロックする。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のER陽性乳がんは、一部のケースでは、多彩な他の化学療法薬、例えば、アントラサイクリン、プラチン、タキサンを用いて治療される。いくつかのケースでは、ERB−B/HER2チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるER陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech Inc.)又は小分子pan−ERB−B阻害剤ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GlaxoSmith Kline Corp.)で治療する。この一連の抗ホルモン、化学療法並びに小分子及び抗体ベースの標的化療法にもかかわらず、乳房がER−α陽性の女性の多くは、進行性の転移性疾患を発症し、新たな治療法を必要としている。重要なことには、既存の抗ホルモン性、また、他の治療法でも進展するER陽性腫瘍の大多数は、成長及び生存に関してER−αに依存したままと考えられる。したがって、転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する新たなER−α標的薬剤が必要である。一態様では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である化合物が、本明細書に記載されている。特定の実施態様において、本明細書に記載されているSERMは、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載されている化合物により、定常状態のER−αレベルの低下(すなわちER分解)が引き起こされ、エストロゲン感受性の疾患若しくは病態、及び/又は、抗ホルモン療法に耐性を生じた疾患若しくは病態の治療に有用である。
【0088】
大半の乳がん患者は、エストロゲン合成をブロックする(例えば、アロマターゼ阻害剤;AI)、又は競合ER結合を経由してエストラジオールの効果に拮抗する(例えば、タモキシフェン)薬剤で治療される(Puhalla S等、Mol Oncol 2012年;6(2):222-236)。これらの薬剤の治療有用性は、疾患の様々な段階で十分に立証されているにもかかわらず、多くのER+乳がんは再発し、患者は最終的に死亡する。最近は、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、進展した乳がんを有し、多くはアロマターゼ阻害剤の内分泌療法で進行した患者の腫瘍の20%までで、ESR1(エストロゲン受容体アルファ遺伝子)変異が同定された(Li S等、Cell Rep(2013年);4(6):1116-1130;Merenbakh-Lamin K等、Cancer Res (2013年);73(23):6856-6864;Robinson DR等、Nat Genet(2013年);45(12):1446-1451;Toy W等、Nat Genet(2013年);45(12):1439-1445;Jeselsohn R等、Clin Cancer Res(2014年);20:1757-1767)。こうしたリガンド結合ドメイン(LBD)変異は、それらをリガンド依存性にし、したがって低エストラジオールの状況において活性にするアポ受容体の基礎活性を高める。ESR1変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含むAI又はタモキシフェン治療後の進行性疾患の状況において、強力な活性でERシグナル伝達を標的化する治療法が必要である。
【0089】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている式I、II及びIIIの化合物は、ESR1遺伝子における変異を有すると特徴を明らかにされた患者において、ホルモン耐性エストロゲン受容体(ER)陽性乳がんを治療するための方法で使用され、この方法は、治療有効量の式I、II又はIIIの化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、ESR1遺伝子における変異により、配列番号2のアミノ酸の位置のうち、6、118、269、311、341、350、380、392、394、433、463、503、534、535、536、537、538及び555のうちから選択される位置でアミノ酸置換を有するERポリペプチドが生じる。いくつかの実施態様では、変異により、H6Y、S118P、R269C、T311M、S341L、A350E、E380Q、V392I、R394H、S433P、S463P、R503W、V534E、P535H、L536R、L536P、L536Q、Y537N、Y537C、Y537S、D538G及びR555Cのうちから選択されるアミノ酸置換を有するERポリペプチドが生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ESR1遺伝子に2つ以上の変異を有する。
【0090】
乳がん発現及び進行におけるER−αの中心的役割を踏まえると、本明細書で開示されている化合物は、単体で、又は、IGF1R、EGFR、CDK 4/6、erB−B2及び3、PI3K/AKT/mTOR軸、HSP90、PARP又はヒストンデアセチラーゼを標的化するものを含むが、それらに限定されない乳がんにおける他の重要な経路を調節できる他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。
【0091】
乳がん発現及び進行におけるER−αの中心的役割を踏まえると、本明細書で開示されている式I、II及びIIIの化合物は、単体で、又は、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むが、それらに限定されない乳がんの治療に使用される他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤は、PI3K阻害剤、例えばタセリシブ(GDC−0032、Genentech Inc.)、ブリラネストラント(GDC−0810、Genentech Inc.)、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、Novartis、Corp.)、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン(ゼローダ(登録商標)、Roche)、イクサベピロン、並びに本明細書に記載されている他のものを含むが、それらに限定されない。
【0092】
ER−α機能不全を含むER関連疾患又は病態は、がん(骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん)、中枢神経系(central nervous system)(中枢神経系(CNS))異常(アルコール中毒症、片頭痛)、心血管系異常(大動脈瘤、心筋梗塞への罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症)、血液系異常(深部静脈血栓症)、免疫及び炎症疾患(グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変)、感染症への罹患性(B型肝炎、慢性肝臓疾患)、代謝異常(骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症)、神経学的異常(アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい)、精神医学的異常(神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病)及び生殖異常(初経年齢、子宮内膜症、不妊に関連する。
【0093】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は病態の治療に使用される。
【0094】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは、乳がんである。いくつかの実施態様では、がんは、ホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン感受性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性があるエストロゲン感受性がん又はエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、抗ホルモン治療に耐性があるホルモン感受性がん又はホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも1つの薬剤での治療を含む。
【0095】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、抗エストロゲン治療後に疾患が進行した、閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するために使用される。
【0096】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖器系のホルモン依存性良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様では、良性又は悪性疾患は、乳がんである。
【0097】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている方法の何れかに使用される化合物は、エストロゲン受容体分解薬であり;エストロゲン受容体アンタゴニストであり;最小限の、若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有し;又はそれらの組み合わせである。
【0098】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、放射線療法を哺乳動物に施すことを含む治療レジメンを含む。
【0099】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、化合物を手術前又は後に投与することを含む。
【0100】
いくつかの実施態様では、本明細書に記載されている化合物を用いた治療の方法は、哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗がん剤を投与することを含む。
【0101】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用され、哺乳動物は、化学療法を実施されていない。
【0102】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用され、哺乳動物は、少なくとも1つの抗がん剤を用いてがんを治療される。一実施態様では、がんは、ホルモン抵抗性のがんである。
【0103】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は病態の治療又は防止に使用される。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜過形成又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、子宮のがん性疾患又は病態である。他のいくつかの実施態様では、子宮の疾患又は病態は、子宮の非癌性疾患又は病態である。
【0104】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮内膜症の治療に使用される。
【0105】
いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物における子宮類線維腫の治療に使用される。
【0106】
ヘテロアリール化合物
本発明は、亜属の式を含む、式I、II及びIIIのヘテロアリール化合物、その薬学的製剤を提供し、これらは、エストロゲン受容体アルファ(ERa)により調節される疾患、病態及び/又は障害の治療に潜在的に有用である。
式I、II及びIIIの化合物;並びにその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩は、構造:
を有する(式中、
A、B、C及びDは、CR及びNから独立して選択され;
は、CR又はNであり;
は、−(CH)−、−(CHCH)−又はNRであり;
は、NR又はC(Rであり;
、Y及びYの1つはN又はNRであり;
は、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、プロパルギル、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから選択され;
は、H;F、Cl、Br、I、CN、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、−O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、プロパルギル、−(C−Cアルキルジイル)−(C−Cシクロアルキル)、C−Cシクロアルキル及びC−Cヘテロシクリルから独立して選択され;
は、H;F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH及びSOCHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C−Cアルキル、アリル、プロパルギルから選択され;
Cyは、C−C20アリールジイル、C−C12カルボシクリルジイル、C−C20ヘテロシクリルジイル及びC−C20ヘテロアリールジイルから選択され;
は、CR及びNから選択され;
は、O、S及びNRから選択され、
は、O、S、NR、C−Cアルキルジイル、C−Cフルオロアルキルジイル、O−(C−Cアルキルジイル)、O−(C−Cフルオロアルキルジイル)、C(O)及び結合から選択され;
、R、R、R、R及びRは、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CONHCHCH、−CONHCH(CH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択され;又はR及びRは、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
は、H;一又は複数のハロゲン、CN、OR、N(R、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRで置換されていてもよい、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−C複素環、C−Cアリール、C−Cヘテロアリール、−(C−Cアルキルジイル)−(C−Cシクロアルキル)、−(C−Cアルキルジイル)−(C−C複素環)、C(O)R、C(O)NR、SO及びSONRから選択され;又はR及びRは、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;又はCy及びRは、4、5、6若しくは7員複素環式環を形成し;
は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CONHCHCH、−CONHCH(CH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され;
は、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル及びプロパルギルから選択され;又はR及びCyは、スピロ、4、5、6若しくは7員炭素環式環若しくは複素環式環を形成し;
nは、1及び2から選択され;
アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリールジイル、カルボシクリルジイル、ヘテロシクリルジイル及びヘテロアリールジイルは、F、Cl、Br、I、−CN、−CH、−CHCH、−CH(CH、−CHCH(CH、−CHOH、−CHOCH、−CHCHOH、−C(CHOH、−CH(OH)CH(CH、−C(CHCHOH、−CHCHSOCH、−CHOP(O)(OH)、−CHF、−CHF、−CF、−CHCF、−CHCHF、−CHCHF、−CH(CH)CN、−C(CHCN、−CHCN、−CHNH、−CHNHSOCH、−CHNHCH、−CHN(CH、−COH、−COCH、−COCH、−COC(CH、−COCH(OH)CH、−CONH、−CONHCH、−CON(CH、−C(CHCONH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCOCH、−N(CH)COCH、−NHS(O)CH、−N(CH)C(CHCONH、−N(CH)CHCHS(O)CH、−NO、=O、−OH、−OCH、−OCHCH、−OCHCHOCH、−OCHCHOH、−OCHCHN(CH、−OP(O)(OH)、−S(O)N(CH、−SCH、−S(O)CH、−S(O)H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、ピペラジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
但し、式Iの化合物に関して、nが1である場合;A、B、C及びDが、それぞれCRであり;ZがNであり;次いでRがHではないことを条件とする)。
【0107】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、A、B、C及びDが、それぞれCRであるものを含む。
【0108】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、A、B、C及びDの1つ又は2つがNであるものを含む。
【0109】
式Iの化合物の例示的実施態様は、ZがOであるものを含む。
【0110】
式Iの化合物の例示的実施態様は、ZがSであるものを含む。
【0111】
式Iの化合物の例示的実施態様は、ZがNRであるものを含む。
【0112】
式IIの化合物の例示的実施態様は、ZがCRであるものを含む。
【0113】
式IIの化合物の例示的実施態様は、ZがNであるものを含む。
【0114】
式IIの化合物の例示的実施態様は、ZがOであるものを含む。
【0115】
式IIIの化合物の例示的実施態様は、ZがSであるものを含む。
【0116】
式IIIの化合物の例示的実施態様は、ZがNRであるものを含む。
【0117】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、Cyが、一又は複数のFで置換されているフェニルジイルであるものを含む。
【0118】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、Zが、O又はNRであるものを含む。
【0119】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、ZがNHであるものを含む。
【0120】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、ZがO−(C−Cアルキルジイル)であり、YがNであり、Yが−(CH)−であり、YがC(Rであるものを含む。
【0121】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、YがCH(CHF)であるものを含む。
【0122】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、YがCRであり、Yが−(CH)−であり、YがNRであるものを含む。
【0123】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、YがNCHCHCHFであるものを含む。
【0124】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、Rが、一又は複数のFで置換されているC−Cアルキルであるものを含む。
【0125】
式I、II及びIIIの化合物の例示的実施態様は、表1から選択される。
【0126】
生物学的評価
式I、II及びIIIの化合物の、酵素活性(又は他の生物活性)阻害剤としての相対的な効き目は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を判定し、次いで、その結果を比較することにより確立できる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性を50%阻害する濃度、すなわち、50%阻害濃度又は「IC50」である。IC50値の判定は、当該技術分野で公知の従来技術を使用して達成され得る。一般に、IC50は、研究中にある濃度範囲の阻害剤の存在下で、所定の酵素活性を測定して判定され得る。実験で得られた酵素活性の値を、次いで、使用される阻害剤濃度に対してプロットする。50%酵素活性(任意の阻害剤なしでの活性と比較して)を示す阻害剤濃度は、IC50値とみなされる。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な判定により定義できる。例えば、一部の状況では、90%阻害濃度、すなわちIC90などを確立することが望ましくなり得る。
【0127】
式I、II及びIIIの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、CellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega Corp.)により測定できる。CellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するATPの定量に基づく、培養物中の生細胞数を判定する均一法である。CellTiter−Glo(登録商標)Assayは、マルチウェルフォーマットで使用するために設計されており、これにより、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに理想的になる。均一アッセイの手順は、単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)Reagent)の、血清補充培地で培養した細胞への直接添加を伴う。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティングステップは必要ない。この系は、試薬を添加し、混合した後の10分で、384ウェルフォーマットで細胞15個/ウェルしか検出しない。
【0128】
表1a及び1bにおける例示的な式I、II及びIIIの化合物をすべて作り、親イオンの検出によるLCMS[M+H](液体クロマトグラフィー質量分析)により特徴を明らかにした。表1a及び1bにおける例示的な式I、II及びIIIの化合物すべてを、実施例901−907のアッセイ、プロトコール及び手順に従って、ERa(エストロゲン受容体アルファ)への結合、及び生物活性に関して試験した。実施例901の乳がん細胞ERa高含有量蛍光画像化分解アッセイにより、表1a及び1bにおけるER−アルファMCF7 HCS Sinf(%)値を測定した。表1a及び1bにおけるER−アルファMCF7 HCS EC50(μM)値は、実施例902及び903に記載されているインビトロ細胞増殖アッセイにより測定した。実施例906及び907のラット子宮湿重量アッセイにより、天然ERリガンドエストラジオール、すなわちアンタゴニストモードに対して競合しながら、ER反応性組織(未成熟ラット子宮)における化合物のアンタゴニスト活性の迅速な判定が可能になる。(Ashby, J. ;等(1997年)Regulatory toxicology and pharmacology:RTP, 25(3):226-31)。表1a及び1bにおける例示的な式I、II及びIIIの化合物は、以下の構造、対応する名称(ChemBioDraw、バージョン12.0.2、CambridgeSoft Corp.、Cambridge MA)、及び生物活性を有する。1を超える名称が、式I、II及びIIIの化合物又は中間体に関連する場合、化学構造は、化合物を定義するものとする。
【0129】
式I、II及びIIIの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される病態に適切な任意の経路により投与され得る。適切な経路は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、鼻腔、局所(頬側及び舌下を含む)、経膣、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。局所免疫抑制治療では、化合物は、灌流すること、そうでなければ、移植の前にグラフトと阻害剤を接触させることを含む、病巣内投与により投与され得る。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが認識される。化合物が、経口的に投与される場合、これは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤される。化合物が非経口的に投与される場合、これは、以下に詳述されているように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、また、単位投薬注射可能形態で製剤され得る。
【0130】
ヒト患者を治療する用量は、式I、II又はIIIの化合物約10mgから約1000mgの範囲になり得る。典型的な用量は、化合物約100mgから約300mgになり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む薬物動態学的及び薬力学的特性に応じて、1日1回(QID)、1日2回(BID)又はより高い頻度で投与され得る。さらに、毒性因子は、投与量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口的に投与される場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤は、特定の期間、1日1回又はより少ない頻度で摂取され得る。レジメンは、数回の治療サイクルで繰り返される。
【0131】
式I、II及びIIIの化合物を用いた治療方法
本発明の式I、II及びIIIの化合物は、USP7に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害、例えば免疫疾患、心血管疾患、ウイルス性感染症、炎症、代謝/内分泌障害又は神経障害に罹患したヒト又は動物患者の治療に有用であり、したがって、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。がんに罹患したヒト又は動物患者も、上で定義されている本発明の化合物のそれらに対する投与を含む方法により治療され得る。患者の病態は、それにより改善され得る、又は和らげられ得る。
【0132】
本発明の方法は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓(pancreas)がん、腺癌、甲状腺がん、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁道がん、腎臓癌(kidney carcinoma)、膵臓(pancreatic)がん、骨髄障害、リンパ腫、ヘアリー細胞がん、口腔(baccal cavity)がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔(mouth)がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系がん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内の胆管がん、肝細胞がん、胃(gastric)がん、神経膠腫/膠芽細胞腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂がん(kidney and renal pelvis)、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔(oral cavity)及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ並びに絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することも含む。
【0133】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置に本発明の化合物を使用するために、これは、通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従って製剤される。本発明のこの態様に従って、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と併せて含む薬学的組成物が提供される。
【0134】
典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、材料、例えば糖(炭水化物)、ワックス、水溶性及び/又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。使用される具体的な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、当業者により、哺乳動物に投与するのに安全(GRAS)と認知される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒、例えば水、及び、可溶型又は水混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、並びにそれらの混合物を含む。製剤は、一又は複数のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、白濁剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の公知の添加剤も含んで、薬物を洗練された見栄えにすることができる(すなわち、本発明の化合物又はそれらの薬学的組成物)又は、薬学的生成物(すなわち、医薬)の製造を補助することができる。
【0135】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原体(すなわち、本発明の化合物、又は化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体、又は他の公知の複合体形成剤との複合体)は、上記の一又は複数の賦形剤の存在下において、適切な溶媒中で溶解する。本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤されて、容易にコントロール可能な投与量の薬物となり、規定のレジメンでの患者コンプライアンスが可能になる。
【0136】
適用に関して、薬学的組成物(又は製剤)は、薬物の投与に使用される方法に応じて、多彩な手段で包装してよい。一般的に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤が入った容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、材料、例えばボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒形などを含む。容器は、パッケージ内容物への不慮の接触を防止するために、不正開封防止構成部品も含み得る。さらに、容器は、容器の内容物について記載したラベルが付着される。ラベルは、適切な警告も含み得る。
【0137】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプに調製され得る。例えば、所望の純度を有する式I、II及びIIIの化合物は、任意選択的に、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980年)、第16版、Osol, A.編)と混合され得る。製剤は、常温にて、適切なpHで、また、所望の純度で、生理的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度で、レシピエントに非毒性の担体を混合することにより実施され得る。製剤のpHは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約3から約8の範囲になり得る。pH5の酢酸塩バッファーの製剤は、適切な実施態様である。
【0138】
化合物は、普通、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存され得る。
【0139】
本発明の薬学的組成物は、医学行動規範と一致したやり方、すなわち投与の量、濃度、スケジュール、経過、ビヒクル及び投与経路で製剤、投薬及び投与される。この文脈で検討される要因には、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、そのような検討により管理され、過剰増殖性疾患を和らげる、又は治療するのに必要な最小量である。
【0140】
一般命題として、非経口で投与される阻害剤の初期の医薬的有効量は、1日につき、用量当たり、約0.01−100mg/kg、すなわち約0.1から20mg/kg患者体重の範囲になり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3から15mg/kg/日である。
【0141】
許容できる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、バッファー、例えばリン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル若しくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジン;単糖類、二糖類及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の糖(炭水化物);キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);並びに/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)若しくはポリエチレングリコール(PEG)を含む。医薬品有効成分は、例えば、液滴形成技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに、それぞれ、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)、又はマクロエマルジョンに封入されてもよい。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、Osol,A.編(1980年)で開示されている。
【0142】
式I、II及びIIIの化合物の徐放性調製物を調製してよい。徐放性調製物の適切な例は、式I、II及びIIIの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3773919号)、L−グルタミン酸及びガンマ−エチル−L−グルタメート共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドで構成される注射可能なミクロスフェア)並びにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含む。
【0143】
製剤は、本明細書で詳述されている投与経路に適しているものを含む。製剤は、簡便には、単位投与形態で存在し得、製薬分野で周知の任意の方法により調製され得る。技術及び製剤は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing CO., Easton、PA)で見出される。そのような方法は、活性成分と、一又は複数の副成分を構成する担体を合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微粉固体担体又はその両方と均一かつ密接に合わせ、次いで、必要な場合は、生成物を成形することにより調製される。
【0144】
経口投与に適している式I、II及びIIIの化合物の製剤は、個別の単位、例えば丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤として調製され得、それぞれ、所定量の式I、II及びIIIの化合物を含有する。圧縮錠剤は、活性成分の適切な機械での圧縮により、任意選択的に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合された自由流動形、例えば粉末、又は顆粒として調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより作られ得る。錠剤は、任意選択的にコーティングされ得、又は刻みをつけられ得、任意選択的に、そこから活性成分をゆるやかに、又はコントロールして放出するように製剤される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は粒剤、エマルジョン剤、ハード又はソフトカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用が目的の式I、II及びIIIの化合物の製剤は、薬学的組成物を製造する当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、受け入れられる調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有してよい。錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア;並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石であってよい。錠剤は、コートしていなくてもよく、胃腸管における崩壊及び吸着を遅延させ、それにより作用を長期間にわたり持続させるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングしていてもよい。例えば、時間を遅延させる材料、例としてモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが単体で、又はワックスと用いられ得る。
【0145】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚を治療するために、製剤は、好ましくは、活性成分(複数可)を例えば0.075から20重量/重量%の量で含有する局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏として製剤される場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤と用いられ得る。或いは、活性成分は、水中油クリーム基剤とクリームとして製剤され得る。必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)並びにそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。そのような皮膚浸透エンハンサーの例は、ジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の原料から構成され得る。相は、乳化剤だけ含んでよいが、これは、望ましくは、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。これも、油及び脂肪を両方含むことが好ましい。乳化剤(複数可)は、安定剤(複数可)と共に、又はそれなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、また、ワックスが、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適している乳化剤及びエマルジョン安定剤は、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【0146】
式I、II及びIIIの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混和した活物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、並びに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)を含む。水性懸濁液は、一又は複数の防腐剤、例えばエチル又はn−プロピルp−ヒドロキシ安息香酸塩、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、並びに一又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含有し得る。
【0147】
式I、II及びIIIの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用製剤、例えば注射可能な滅菌水性又は油性懸濁液の形態になり得る。この懸濁液は、上で言及されている適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用した公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容できる希釈剤若しくは溶媒中、例えば1,3−ブタンジオール中の滅菌注射用溶液若しくは懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されていてもよい。用いられ得るビヒクル及び溶媒のうち、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が許容できる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁剤媒体として、従来通りに用いられ得る。この目的のため、合成モノ−又はジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発性油を用いてよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能な調製物として同様に使用され得る。
【0148】
単一投与形態を生成するために担体材料と混合され得る活性成分の量は、治療される宿主及び詳細な投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与が目的の持続放出製剤は、全体の組成物の約5から約95%で変化させてよい(重量:重量)適切かつ都合のよい量の担体材料と化合したおよそ1から1000mgの活物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を得るように調製できる。例えば、静脈内注入が目的の水溶液は、適切な体積の点滴が約30mL/時の速度で行われるように、ミリリットル溶液当たり約3から500μgの活性成分を含有し得る。
【0149】
非経口投与に適している製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌薬及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液;並びに、懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
【0150】
眼への局所投与に適している製剤は、点眼薬も含み、活性成分は、活性成分に適切な担体、とりわけ水性溶媒中に溶解又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、そのような製剤に、約0.5から20重量/重量%、例えば約0.5から10重量/重量%、例えば約1.5重量/重量%の濃度で存在する。
【0151】
口腔内の局所投与に適している製剤は、香味基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;
不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗液を含む。
【0152】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター、又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を用いた坐薬として提示され得る。
【0153】
肺内又は鼻腔投与に適している製剤は、例えば、0.1から500ミクロン(ミクロン刻み、例えば0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどで、0.1から500ミクロンの間の範囲の粒径を含む)の範囲の粒径を有し、これは、鼻腔経路を介した迅速な吸入により、又は、口腔を介した吸入により投与され、その結果肺胞嚢に達する。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性溶液を含む。エーロゾル又は乾燥粉末投与に適している製剤は、従来の方法に従って調製され得、他の治療剤、例えば、以下に記載されている障害の治療又は予防にこれまで使用された化合物と送達され得る。
【0154】
膣内投与に適している製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切なことが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提示され得る。
【0155】
製剤は、単位用量又は複数回用量用容器、例えば封をしたアンプル及びバイアルで包装されてよく、使用直前の注射のために、滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてよい。即時注入溶液及び懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書において上で列挙された活性成分の一日用量又は単位一日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【0156】
本発明は、したがって、上で定義された少なくとも1つの活性成分と共に、獣医学的担体を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物投与の目的に有用な材料であり、他の点では、獣医学的分野で不活性又は許容でき、活性成分と適合する固体、液体又は気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的に、又は他の望ましい任意の経路により投与され得る。
【0157】
併用療法
式I、II及びIIIの化合物は、本明細書に記載されている疾患又は障害、例えば炎症又は過剰増殖性疾患(例えば、がん)の治療のために、単体で、又は追加の治療剤と組み合わせて用いられ得る。ある実施態様において、式I、II及びIIIの化合物は、組み合わせ医薬製剤として、或いは、併用療法としての投薬レジメンで、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有する、又は、炎症、免疫反応障害若しくは過剰増殖性疾患(例えば、がん)の治療に有用な追加の、第2の治療化合物と混合される。追加の治療剤は、Bcl−2阻害剤、JAK阻害剤、PI3K阻害剤、mTOR阻害剤、抗炎症薬、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤であり得る。第2の治療剤は、NSAID抗炎症薬であり得る。第2の治療剤は、化学療法剤であり得る。組み合わせ医薬製剤又は投薬レジメンの第2の化合物は、好ましくは、式I、II及びIIIの化合物に相補的活性を有し、その結果、これらは、互いに有害な影響を与えない。そのような化合物は、意図された目的のために有効な量での組合せで適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを、治療剤、例えばNSAIDと組み合わせて含む。
【0158】
併用療法は、同時又は連続的レジメンとして施され得る。連続して投与される場合、組合せは、2回以上の投与として施され得る。混合投与は、別々の製剤、又は単一の薬学的製剤、何れかの順序での逐次的投与を使用した同時投与を含み、好ましくは、両方(又はすべて)の活性薬剤が同時に生物学的活性を発揮する期間がある。
【0159】
上の同時投与される薬剤の何れかの適切な投与量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の治療剤又は治療の混合作用(相乗効果)により、少なくなることがある。
【0160】
併用療法により、「相乗効果」が得られ、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が、別々に化合物を使用することに由来する効果の合計を超える場合に達成される効果が証明される。相乗的な効果は、活性成分が:(1)同時製剤され、混合された単位投与製剤で投与される、若しくは送達される場合;(2)別々の製剤として交互に、又は並行して送達される場合;或いは(3)他のいくつかのレジメンによる場合に得られる。交互療法で送達される場合、相乗的な効果は、化合物が、例えば、別々の注射器での異なる注射液により、別々の丸剤若しくはカプセル剤、又は別々の点滴により連続して投与される、又は送達されると得られ得る。一般に、交互療法中に、有効な投与量の各活性成分が連続して、すなわち、逐次的に投与される一方、併用療法では、有効な投与量の2つ以上の活性成分が共に投与される。
【0161】
療法の特定の実施態様において、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の治療剤、ホルモン剤又は抗体薬剤、例えば本明細書に記載されているものと混合され得、並びに、手術療法及び放射線療法と混合され得る。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1つの式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与、並びに少なくとも1つの他のがん治療方法の使用を含む。式I、II及びIIIの化合物(複数可)、並びに、他の医薬として活性な治療剤(複数可)の量と、相対的な投与タイミングは、所望の混合治療効果を達成するために選択される。
【0162】
いくつかの実施態様では、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤、CDK4/6阻害剤、HER−2阻害剤、EGFR阻害剤、PD−1阻害剤、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、HSP90阻害剤、VEGFR阻害剤、AKT阻害剤、化学療法又はそれらの任意の組合せと組み合わせて使用される。
【0163】
いくつかの実施態様では、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(カドサイラ(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイクサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。
【0164】
いくつかの実施態様では、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ホルモンブロック療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はそれらの組合せと組み合わせて使用される。
【0165】
ホルモンブロック療法は、エストロゲン産生をブロックする、又は、エストロゲン受容体をブロックする薬剤の使用を含む。いくつかの実施態様では、ホルモンブロック療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び/又はアロマターゼ阻害剤の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、3−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、TAT−59(4−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体)及びGW5638(タモキシフェンのカルボン酸誘導体));非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター(例えばラロキシフェン、LY353381(SERM3)及びLY357489);ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター(例えばICI−182,780)を含む。アロマターゼ阻害剤は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、そのようなエキセメスタンを含むが、それらに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾ−ル及びレトロゾールを含むが、それらに限定されない。
【0166】
いくつかの実施態様では、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、CDK4/6阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ(イブランス(登録商標)、PD−0332991、Pfizer)、リボシクリブ(LEE011)又はLY283519である。いくつかの実施態様では、CDK4/6阻害剤は、LEE011である。いくつかの実施態様では、リボシクリブ(LEE011)は、1日につき約10mgから1日につき約1000mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、LEE011は、1日につき約400mg、1日につき約500mg、又は1日につき約600mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、LEE011の一日用量は、経口的に投与される。いくつかの実施態様では、リボシクリブ(LEE011)の一日用量は、1日1回3週間経口的に投与され、リボシクリブ(LEE011)が投与されない1週間の休薬日が続く。
【0167】
いくつかの実施態様では、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、エベロリムス、テムシロリムス、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719(アルペリシブ)、GDC0032(タセリシブ)、BKM120(ブパルリシブ)、BGT226、GDC0068(イパタセルチブ)、GDC−0980(アピトリシブ)、GDC0941(ピクチリシブ)、INK128(MLN0128)、INK1117、OSI−027、CC−223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK−2636771、BAY806946、PF−05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101(イデラリシブ)、PWT33597、CU−906、AZD−2014又はCUDC−907である。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施態様では、エベロリムスは1日につき約1mgから1日につき約20mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスは、1日につき約2.5mg、1日につき約5mg、又は1日につき約10mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、エベロリムスの一日用量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、BKM120(ブパルリシブ)である。いくつかの実施態様では、BKM120(ブパルリシブ)は、1日につき約5mgから1日につき約500mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、BKM120は、1日につき約50mgから1日につき約100mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、BKM120は、1日につき約100mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、BKM120の一日用量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様では、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤は、BYL719である。いくつかの実施態様では、BYL719は、1日につき約25mgから1日につき約1000mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、BYL719は、1日につき約250mg、又は1日につき約350mgの用量で投与される。いくつかの実施態様では、BYL719の一日用量は、1日1回投与される。
【0168】
式I、II及びIIIの化合物の代謝産物
本明細書に記載されている式I、II及びIIIのインビボ代謝産物も、本発明の範囲内である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られ得る。したがって、本発明は、式I、II及びIIIの化合物の代謝産物を含み、これは、それらの代謝産物を得るのに十分な一定期間にわたり、本発明の化合物と哺乳動物を接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む。
【0169】
代謝産物の生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識(例えば、14C又はH)同位体を調製することにより同定され、これを、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で、動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル又はヒトに非経口的に投与し、代謝発生に十分な時間(典型的には約30秒から30時間)を設け、尿、血液又は他の生物学的試料からの変換生成物を単離する。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝産物中で生存する抗原決定基に結合することが可能な抗体を使用することで単離される)。代謝産物の構造は、従来のやり方、例えば、MS、LC/MS又はNMR分析によりで判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じように行われる。代謝産物の生成物は、他にインビボで見出されていない限り、本発明の化合物の治療的用量に関する診断アッセイに有用である。
【0170】
製造品
本発明の別の態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器の、又は容器に関連したラベル又は添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、治療製品の市販のパッケージに通例含まれる使用説明書を指すように使用され、そのような治療製品の使用に関わる指示、使用、投与量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含有する。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、多彩な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成され得る。容器には、病態の治療に有効な式I、II及びIIIの化合物、又はそれらの製剤が入り得、滅菌アクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)を有し得る。組成物における少なくとも1つの活性薬剤は、式I、II及びIIIの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択した病態、例えばがんの治療に使用されることを指し示す。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、障害、例えば過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象を有する患者であることを指し示し得る。一実施態様では、ラベル又は添付文書は、式I、II及びIIIの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用できることを指し示す。ラベル又は添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも指し示し得る。或いは、又はさらに、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば静菌性注射用水(BWFI)、リン酸塩バッファー生理食塩水/食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第2の容器をさらに含み得る。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む市販の、また使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【0171】
キットは、式I、II及びIIIの化合物、並びに存在する場合は第2の薬学的製剤を投与する指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式I、II及びIIIの化合物、並びに第2の薬学的製剤を含む第1の組成物を含む場合、キットは、第1及び第2の薬学的組成物の、それを必要とする患者への同時、連続又は別々の投与に関する指示をさらに含み得る。
【0172】
別の実施態様において、キットは、固体経口形態の式I、II及びIIIの化合物、例えば錠剤又はカプセル剤の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与量を含む。そのようなキットは、目的の使用に従って割り当てられた投与量を示すカードを含み得る。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、薬学的単位投与形態の包装に幅広く使用される。必要に応じて、記憶の助けになるものが、例えば数字、文字又は他のマークの形態で、又は投与量が投与され得る治療スケジュールの日にちを指定するカレンダー添付書類と、加えられる。
【0173】
一実施態様によれば、キットは、(a)式I、II及びIIIの化合物が含有されている第1の容器;並びに、任意選択的に(b)第2の薬学的製剤が含有されている第2の容器を含み得、第2の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第2の化合物を含む。或いは、又はさらに、キットは、薬学的に許容できるバッファー、例えば静菌性注射用水(BWFI)、リン酸塩バッファー生理食塩水/食塩水、リンゲル液及びデキストローズ溶液を含む第3の容器をさらに含み得る。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む市販の、また使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【0174】
キットが、式I、II及びIII及び第2の治療剤の組成物を含む、ある他の実施態様において、キットは、別々の組成物を含有するための容器、例えば、分けられたボトル又は分けられたホイル小包を含み得るが、別々の組成物は、単一の、仕切のない容器内に含有されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示を含む。キットの形態は、別々の成分が、異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で好ましく投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は、組合せの個別成分の滴定が処方医師に望ましい場合に特に有利である。
【0175】
式I、II及びIIIの化合物の調製物
式I、II及びIIIの化合物は、特に本明細書に含有される説明を踏まえて、化学分野で周知のもの、及び:Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Katritzky及びRees編、Elsevier、1997年、例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie、(9):1910−16、(1985年);Helvetica Chimica Acta、41:1052−60、(1958年);Arzneimittel−Forschung、40(12):1328−31、(1990年)に記載されている他の複素環に対するものに類似したプロセスを含む合成経路により合成され得、文献のそれぞれは、出典明示により明示的に援用される。出発物質は、一般的に、市販の供給源、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee、WI)から入手でき、又は、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、一般的に、Louis F. Fieser及びMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1-23巻、Wiley、N. Y.(1967-2006年版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin、付録を含む(Beilsteinオンラインデータベースを経由しても利用できる)に記載されている方法により調製される)。
【0176】
式I、II及びIIIの化合物、並びに必須の試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基の方法(保護及び脱保護)は、当該技術分野で公知であり、例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989年);T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons(1999年);並びにL.Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995年)、並びにその後続の版に記載されているものを含む。
【0177】
式I、II及びIIIの化合物は、単独で、又は、少なくとも2、例えば5から1,000種の化合物、若しくは10から100種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製され得る。式I、II及びIIIの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合」手法により、又は溶液相若しくは固体相化学を使用した多重平行合成により、当業者に公知の手順により調製され得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも2種の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む化合物ライブラリーが得られる。
【0178】
実施例は、式I、II及びIIIの化合物を調製するための例示的方法を示す。当業者は、式I、II及びIIIの化合物を合成するために、他の合成経路が使用され得ることを認識する。特定の出発物質及び試薬が、図及び実施例で描写され、論じられているが、他の出発物質及び試薬も容易に置換して、多彩な誘導体及び/又は反応状態を得ることができる。さらに、記載されている方法により調製される例示的化合物の多くは、本開示を踏まえて、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに改変できる。
【0179】
式Iの化合物を調製する場合、中間体の遠隔官能基(例えば、第一級又は第二級アミン)の保護が、必須になり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質、調製方法の条件に応じて変化する。適切なアミノ−保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンシルオキシカルボニル(CBz)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判定される。保護基及びその使用の一般的な説明に関しては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991年を参照されたい。
【0180】
式I、II及びIIIの化合物を調製する方法において、これは、互いから、及び/又は出発物質から反応生成物を分離するのに有利になり得る。各ステップ、又は一連のステップの所望の生成物は、分離され、かつ/又は、当該技術分野で一般的な技術により、所望の程度の均一性まで精製される。典型的には、そのような分離は、多層抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーに関与する。クロマトグラフィーは、例えば:逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィー技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。
【0181】
分離方法の別の分類は、所望の生成物、未反応の出発物質、生成物による反応等に結合する、又はそうでなければ分離可能にするために選択された試薬との混合物の処理を伴う。そのような試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などを含む。或いは、試薬は、塩基材料のケースでは酸であってよく、酸性材料のケースでは塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)などであってよい。適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体での材料の安定性などに依存する。
【0182】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、物理化学的な差に基づいて、個別のジアステレオマーに分離できる。光学異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコール又はMosherの酸塩化物)を用いた反応により、光学異性体混合物を、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋光学異性体に変換する(例えば、加水分解)ことにより分離できる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本発明の一部と考えられる。光学異性体は、キラルHPLCカラムを使用することによっても分離され得る。
【0183】
立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えば光学異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用したラセミ混合物の分解により得られる(Eliel、E.及びWilen、S.「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, inc、New York、1994年;Lochmuller, C. H.、(1975年)J. Chromatogr.、113(3):283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は:(1)キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋立体異性体への変換、並びに(3)直接キラル条件下での実質的に純粋又は濃縮された立体異性体の分離を含む、任意の適切な方法により分離及び単離できる。Drug Stereochemistry、Analytical Methods and Pharmacology」、Irving W.Wainer編、Marcel Dekker,Inc.、New York(1993年)を参照されたい。
【0184】
方法(1)では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)などを、酸性官能基、例えばカルボン酸及びスルホン酸を保有する不斉化合物と反応させることにより形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオン性クロマトグラフィーにより分離されるように誘導され得る。アミノ化合物の光学的異性体の分離に関しては、キラルカルボキシル酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩が形成され得る。
【0185】
或いは、方法(2)により、分割される基質を、キラル化合物の1つの光学異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する(E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, inc., 1994年、p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることにより形成でき、続いてジアステレオマーを分離及び加水分解を行い、純粋な、又は濃縮された光学異性体を得ることができる。光学的純度を判定する方法は、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例として塩基の存在下で(−)クロロギ酸メンチル、又はラセミ混合物のMosherエステル、α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセテートを作ること(Jacob III. J. Org. Chem.(1982年)47:4165)、及び、2つのアトロプ異性光学異性体又はジアステレオマーの存在に関してH NMRスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離できる(国際公開第96/15111号)。方法(3)により、2つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーにより分離できる(「Chiral Liquid Chromatography」(1989年)W. J. Lough編、Chapman and Hall、New York;Okamoto、J. Chromatogr.、(1990年)513:375-378)。濃縮又は精製された光学異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性により区別できる。
【0186】
式I、II及びIIIの化合物は、スキーム1−8の一般的な手順により調製でき、R基は、式I、II及びIII又はそれらの前駆体に記載されている通りである。
【0187】
化合物8の一般的合成は、スキーム1で示されている。メチルケトン1を、還元的アミノ化を介して2に変換した。p−ヨードベンズアルデヒド3を用いた2のPictet−Spengler環化により、環化した中間体4が得られる。中間体4におけるインドールNHの保護、続いてアルコール6とのUllmannカップリングにより、7が得られる。脱保護、次いでキラル分離により、8が得られる。
【0188】
化合物14の合成は、スキーム2で要約されている。インドール9と環状アルファ−Brケトン10の反応により、化合物11が生じた。還元的アミノ化、続いてPictet−Spengler環化により、13が得られた。後続の13とアルコール6のUllmannカップリングにより14が得られた。
【0189】
スキーム3は、化合物19及び23の調製を要約する。R−トリプタミン15と、環式又は非環式ケトン16のPictet−Spengler環化により、17が生じた。トリフレートを用いた17のN−アルキル化により、中間体18が得られた。18とアルコール6のUllmannカップリングにより、19が得られた。
【0190】
スルホンアミド23では、合成は、R−トリプタミン15とベンジアルデヒド20のPictet−Spengler環化で開始した。21と塩化メタンスルホニルの反応により22が得られ、これは、塩基性条件下にてヨウ化アルキルで処理した場合、23に変換した。
【0191】
化合物31及び32の合成は、スキーム4で示されている。エポキシド24を用いたインドール9のN−アルキル化により、化合物25が得られた。アルコール25のメシレートへの変換、続いてアジド置換により27が得られた。トリフェニルホスフィンを用いた27のアジド還元により、アミン28が得られ、これを、トリフレートと反応させて、29を得た。ベンズアルデヒド3を用いた29の環化により、30が得られた。30とアルコール6のUllmanカップリングにより、31が得られた。或いは、30は、Pd−触媒Buchwaldカップリング反応を介して32に変換してよい。
【0192】
化合物36、38及び40の合成は、スキーム5で要約されている。アミン33で開始すると、ベンズアルデヒド3を用いた環化により34が得られた。34と塩化スルホニルの反応により35が得られ、これを、アルコール6とUllmannカップリングさせると、36を生じた。同様に、34と酸塩化物の反応により中間体37が得られ、これにもUllmannカップリングを施して、38が得られた。化合物34は、N−アルキル化して、39を得てもよく、これを、次いで40に変換した。
【0193】
アミド47及び50の合成は、スキーム6で要約されている。ベンゾフラン(Y=O)又はベンゾチオフェン(Y=S)のVilsmeier反応により、アルデヒド42が生じた。42とニトロエタンのアルドール縮合により、43が得られ、これをアミン44に還元した。ベンズアルデヒド3を用いた44の環化により、45が生じた。アミドカップリング、続いてUllmannカップリング反応により、47が生じた。或いは、アミン44は、トリフレートでN−アルキル化して、48を得ることができる。ベンズアルデヒド3を用いて48を環化することにより、49が得られ、続いて、これを50に変換した。
【0194】
56の合成は、スキーム7で要約されている。ニトロエタンを用いたアルデヒド51のアルドール縮合により、中間体52が得られ、これを還元して、53を得た。53とベンズアルデヒド3の反応により、54が生じた。N−アルキル化、続いてUllmannカップリング反応により、56が生じた。或いは、アミン53は、トリフレートを用いてN−アルキル化してよい。ベンズアルデヒド3を用いた57の環化により、55が得られ、これを、続いて、アルコール6を用いたUllmanカップリング反応を介して、56に変換した。
【0195】
59の合成は、スキーム8で示されている。臭化物57とアルコール6のUllmanカップリング反応中に、化合物59を58と共に生成した。
【実施例】
【0196】
実施例101 1−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2(1H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン 101
ステップ1:3−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾフラン
1−ニトロエタン(19mL)中のベンゾフラン−3−カルバルデヒド(0.973g、6.32mmol)及び酢酸アンモニウム(268mg、3.48mmol)の混合物を、100℃にて3時間加熱した。反応の終了時に、混合物を濃縮し、生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−30%、iPrOAc/ヘプタン)で精製した。生成物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから2つの産物として結晶化して、所望の生成物(0.814g、収率63%)を黄褐色から褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【0197】
ステップ2:1−(ベンゾフラン−3−イル)プロパン−2−アミン
THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液に(2.4M、6.7mL、16mmol)、0℃(氷浴)にて、THF(5.0mL)中の3−[(Z)−2−ニトロプロパ−1−エニル]ベンゾフラン(0.812g、4.00mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温にて20時間撹拌した。反応を、次いで氷浴で冷却し、混合物を、水(0.61mL)、15%NaOH(0.61mL)及び水(1.8mL)で慎重にクエンチした。固体を濾別し、濾過ケーキを、THF(4×)で洗浄した。混合濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 3.41 - 3.23 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0198】
ステップ3:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン
1,2−ジクロロエタン(2.82mL、35.8mmol)中の1−(ベンゾフラン−3−イル)プロパン−2−アミン(82.5mg、0.471mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(129mg、0.471mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.0676mL、0.895mmol)の混合物を、マイクロ波中で120℃にて0.5時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、希釈NaCO溶液中に注いだ。水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−25%iPrOAc/ヘプタンと2.5%トリエチルアミン)で精製して、標題生成物(119mg、収率59%)を得た。
【0199】
ステップ4:1−(1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2(1H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
DCM(1.4mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−c]ピリジン(119mg、0.28mmol)の溶液に、0℃にて、DIPEA(0.244mL、1.4mmol)、続いて塩化イソブチリル(0.18mL、0.70mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、希釈NaHCO溶液で中和した。水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%iPrOAc/ヘプタン)で精製して、cis及びtrans−ジアステレオ異性体両方の混合物(81mg、収率58%)を得た。
【0200】
ステップ5:101
ブチロニトリル(0.98mL)中の1−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン(81mg、0.16mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(44mg、0.33mmol)、CuI(16mg、0.082mmol)及びKCO(68mg、0.49mmol)の混合物をN下で、140℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを、HPLC、続いてキラルSFC分離により精製した。Chiralpak OX(150×21.2mm)、20%アイソクラチック、70mL/分でメタノール中0.1%NH4OH、UV−220nm、温度40℃、101を得るサイクル時間、4ピークのうち第2の溶出ピークとして(5.1mg、収率6.2%)5.5分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.92 (m, 3H), 2.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H).LCMS:501.2[M+H]
【0201】
実施例102 1−((1,3−trans)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン−2(1H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン 102
ステップ1:3−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン
1−ニトロエタン(18.5mL)中のベンゾチオフェン−3−カルバルデヒド(1.00g、6.16mmol)及び酢酸アンモニウム(261mg、3.39mmol)の混合物を、100℃にて3時間加熱した。濃縮後、残留物を、シクロペンチルメチルエーテル及びヘプタンから2つの産物として結晶化して、標題化合物(0.925g、収率68.4%)を黄色から褐色がかった粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
【0202】
ステップ2:1−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)プロパン−2−アミン
THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(2.4M、22mL、52.7mmol)に、0℃(氷浴)にて、THF(19.8mL)中の3−(2−ニトロプロパ−1−エニル)ベンゾチオフェン(2.89g、13.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を、油浴中で55℃にて2時間加熱した。氷浴で冷却した後で、混合物を水(2mL)、15%NaOH(2mL)及び水(6mL)で慎重にクエンチした。固体を濾別した(THF4×で洗浄した)。混合濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色油状物として得、これを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0203】
ステップ3:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン
1,2−ジクロロエタン(6.62mL)中の1−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−プロパンアミン(0.211g、1.10mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(0.302g、1.10mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.158mL、2.10mmol)の混合物を、マイクロ波下で120℃にて1時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、希釈NaCO水溶液中に注いだ。内容物をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%iPrOAc/ヘプタンと2.5%トリメチルアミン)で精製して、生成物(0.300g、収率61.6%)を得た。
【0204】
ステップ4:1−(1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−c]ピリジン−2(1H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン
DCM(3.4mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチオフェノ[2,3−c]ピリジン(300mg、0.6798mmol)の溶液に、0℃にて、DIPEA(0.59mL、3.4mmol)、続いて塩化イソブチリル(0.182mL、1.700mmol)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を希釈NaHCOで中和し、水層をDCM(2×)で抽出した。混合DCM溶液を乾燥させ(NaSO)、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%iPrOAc/ヘプタン)で精製して、2つの生成物(cis−異性体:157mg、収率45%;trans−異性体:76mg、収率22%)を得た。
【0205】
ステップ5:102
ブチロニトリル(0.89mL)中の1−[(1,3−trans)−1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾチオフェノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン(76mg、0.15mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(40mg、0.30mmol)、ヨウ化第一銅(14mg、0.074mmol)及び炭酸カリウム(62mg、0.45mmol)の混合物を、窒素下で140℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、生じた残留物を、HPLCで精製して、102(32mg、収率42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 6H).LCMS:517.2[M+H]
【0206】
実施例103 (R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 103
ステップ1:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
アセトニトリル(98.4mL)中の(1H−インドール−3−イル)−1−プロパンアミン(3.00g、17.2mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(4.61g、17.2mmol)及びトリフルオロ酢酸(9.82g、86.1mmol)の混合物を、室温にて3日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM中で溶解し、飽和NaHCOで洗浄した。水層をDCMで2回逆抽出した。混合有機物をNaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−40%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、所望の生成物(3.22g、収率44%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H).LCMS:425.0[M+H]
【0207】
ステップ2:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール
1,4−ジオキサン(2mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(200mg、0.4715mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量、1.414mmol)の溶液に、N下で、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(2当量、0.9430mmol)を添加した。混合物を90℃に終夜加熱した。翌日、混合物をDCMと水との間で分配し、有機層を分離し、NaSOで脱水し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルを通したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0−20%iPrOAc/ヘプタンで溶出して、標題化合物(125mg、収率53%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 14.7, 6.9, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 21.4, 14.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 2.5 Hz, 3H).
【0208】
ステップ3:103
ブチロニトリル(0.15M、19.2mmol)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール(125mg、0.2509mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(2当量、0.5017mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.1003mmol)及び炭酸カリウム(3当量、0.7526mmol)を、N雰囲気下で135℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をキラルSFC(カラムPIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.553分)により精製して、103を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.80 (m, 8H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 1.89 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
【0209】
実施例104 (±)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 104
ステップ1:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
クロロホルム(0.15M、11.11mmol)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,2,3,4,5,5a,10,10a−オクタヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(57mg、0.1337mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6当量、0.8024mmol)及び塩化メタンスルホニル(6当量、0.8024mmol)を添加した。混合物を60℃に6時間加熱した。反応は、飽和NaHCO水溶液を添加することでクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。混合有機層をMgSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲルを通した、0−50%iPrOAc/ヘプタンのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(51mg、収率76%)を得た。
【0210】
ステップ2:104
マイクロ波バイアルに、1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−メチルスルホニル−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール(50mg、0.09954mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(2当量、0.1991mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.03982mmol)、炭酸カリウム(3当量、0.2986mmol)及びブチロニトリル(0.15M、7.61mmol)を添加した。混合物を窒素で5分脱気し、次いで封をした。バイアルを135℃にて終夜加熱した。翌日、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をrp−HPLCにより精製して、104(35mg、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 4H).LCMS:508.6[M+H]
【0211】
実施例105 (1S,4R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 105
ステップ1:N−(2−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン
250mL RBFに、2−(1H−インドール−3−イル)プロパン−1−アミン(566mg、3.2484mmol;J. Med. Chem.,2009年、52(4)、904-907の公表されている手順に従って調製した)、2−フルオロ−2−メチル−プロピル−トリフルオロメタンスルホネート(874mg、1.2当量、3.8981mmol)、ヒューニッヒ塩基(1.7mL、3当量、9.7452mmol)、1,4−ジオキサン(13mL、0.25M)を添加した。反応混合物を80℃にて終夜撹拌し、翌日、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(225mg、収率28%)を得た。LCMS:249.1[M+1]
【0212】
ステップ2:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
封管に、2−フルオロ−N−[2−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−2−メチル−プロパン−1−アミン(225mg、0.9062mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(291mg、1.2当量、1.087mmol)、TFA(0.13mL、2当量、1.812mmol)及びDCE(6mL、0.15M)を添加した。反応を室温にて4日間、次いで40℃にて3時間撹拌し、この時点で出発物質をすべて消費した。反応混合物をNaHCOの水溶液でクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(200mg、収率44%)を得た。LCMS:499.1[M+1]
【0213】
ステップ3:105、107、108、109
封管に、(1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.4014mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(107mg、2当量)、ヨウ化銅(38mg、0.5当量、0.2007mmol)、KCO(166mg、3当量、1.204mmol)及びブチロニトリル(2.7mL、0.15M)を添加した。反応を、窒素で脱気し、135℃にて終夜撹拌した。翌日、反応混合物を、次いで濃縮し、キラルSFC(UPC−ADカラム−10%EtOH)により精製して、4種のジアステレオマーを得、105、107、108、109と任意に帰属させた。
105:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.2, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).LCMS:504.2[M+1]
【0214】
実施例106 (R)−1−(1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オン 106
ステップ1:1−(1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オン
クロロホルム(0.1M、24.68mmol)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(84mg、0.1980mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10当量、1.980mmol)及び2−フルオロ−2−メチル−プロパノイル塩化物(5当量、0.9901mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後で、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル(0−20%iPrOAc/ヘプタン)を通したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (ddt, J = 7.0, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.21 (ddt, J = 15.9, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 11.5, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 3H).
【0215】
ステップ2:106
ブチロニトリル(0.15M、12.2mmol)中の1−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オン(82mg、0.1601mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(2当量、0.3201mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3当量、0.4802mmol)、続いてヨウ化第一銅(0.4当量、0.06402mmol)を添加した。混合物を5分脱気し、次いで135℃に終夜加熱した。翌日、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、SFCキラル分離(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.584分)により精製して、106を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.00 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 13.7 Hz, 2H).
【0216】
実施例107 (1R,4R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 107
実施例105の手順に従って、107を調製した
107:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.88 (m, 2H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).LCMS:504.2[M+1]
【0217】
実施例108 (1R,4S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 108
実施例105の手順に従って、108を調製した
108:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dtd, J = 19.4, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.20 (dddt, J = 11.6, 7.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8.5 Hz, 3H).LCMS:504.3[M+1]
【0218】
実施例109 (1S,4S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−4−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 109
実施例105の手順に従って、109を調製した
109:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.95 (dtd, J = 17.3, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 3H), 2.94 - 2.58 (m, 5H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 21.5, 10.9 Hz, 6H).LCMS:504.3[M+1]
【0219】
実施例110 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール 110
ステップ1:tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
トルエン(6mL)中の(R)−N−(1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(0.4g、1.61mmol)、tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.51g、1.61mmol)の混合物に、AcOH(0.18mL、3.22mmol)を添加し、混合物を90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。混合有機層を無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.15g、収率17%)を白色固体として得た。LCMS:544.1[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 3H), 4.01 - 3.98 (m, 3H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 2.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.13 (m, 9H).
【0220】
ステップ2:(1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール
DCM(0.6mL)中のtert−ブチル3−[3,5−ジフルオロ−4−[(1R,3R)−2−イソブチル−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−1−イル]フェノキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ1から、150mg、0.29mmol)の混合物に、TFA(0.32mL、4.28mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗残留物を、次のステップに直接使用した。LCMS:444.2[M+H]
【0221】
ステップ3:110
DMF(2mL)中の(1R,3R)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−α]インドール(ステップ2から、100mg、0.23mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.68mmol)の混合物に、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(0.04mL、0.34mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて12時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応溶液を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中にアセトニトリル80−100/0.05%NHOH)により精製して、110(3.2mg、収率3%)を黄色固体として得た。LCMS:504.3[M+H]1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H),, 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 9H).
【0222】
実施例111 (1S,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 111
ステップ1:(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)プロパ−2−エン−1−アミン
THF(20mL)中の((R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(1.0g、5.74mmol)、臭化アリル(0.49mL、5.74mmol)及びDIPEA(2.04mL、11.48mmol)の混合物を、N雰囲気下で20℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、混合物をDCM(40mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、標題化合物(620mg、収率50.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.10 (s, 1H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H) 5.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0223】
ステップ2:tert−ブチル3−(4−((1R,3R)−2−アリル−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
トルエン(2mL)中の(R)−N−(1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)プロパ−2−エン−1−アミン(ステップ1から、500.0mg、2.33mmol)、tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(730.95mg、2.33mmol)及び酢酸(0.27mL、4.67mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(40mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(860mg、収率72.3%)を黄色固体として得た。生成物を次のステップに直接持ち越した。
【0224】
ステップ3:(1R,3R)−2−アリル−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル3−(4−((1R,3R)−2−アリル−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ2から、860.0mg、1.69mmol)の混合物に、N下で、−15℃にてTFA(1.89mL、25.31mmol)を滴下し、反応混合物を光から保護し、0℃に温め、3時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO 溶液(20mL)を添加した。混合物を5分間撹拌し、2つの層を分離した。有機層を、飽和NaHCO溶液(20mL)及びブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(690mg)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]410.0。
【0225】
ステップ4:(1R,3R)−2−アリル−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
DMF(5mL)中の(1R,3R)−2−アリル−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(ステップ3から、690.0mg、1.69mmol)、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(0.03mL、1.69mmol)及びDIPEA(0.25mL、5.06mmol)の混合物を、60℃にて24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中30%EtOAc)により精製して、標題化合物(500mg、収率63.2%)を黄色固体として得た。LCMS:[M+H]470.2。
【0226】
ステップ5:(1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
CHCN(2mL)及び水(0.40mL)中の(1R,3R)−2−アリル−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(ステップ4から、500.0mg、1.06mmol)及びクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(492.62mg、0.530mmol)の混合物を、N雰囲気下で、100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却した。溶媒を除去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中2%−5%MeOH)により精製して、標題化合物(300mg、収率65.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 6.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 4.98 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0227】
ステップ6:(1R,3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート
アセトニトリル(10mL)中の(1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]オキシ−フェニル]−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.7g、1.63mmol)の混合物に、BocO(0.71g、3.26mmol)、TEA(0.91mL、6.52mmol)及びDMAP(40mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて2時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM中0−5%MeOH)により精製して、標題化合物(0.63g、収率73%)を明黄色油状物として得た。LCMS:530.1[M+H]
【0228】
ステップ7:(1R,3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート
DCM(6mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.89mmol)の混合物に、(1R,3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート(ステップ6から、0.5g、0.94mmol)及び塩化メタンスルホニル(163mg、1.42mmol)を25℃にて添加した。反応混合物を40℃にて16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(DCM中0−4%MeOH)により精製して、標題化合物(140mg、収率24%)を明黄色油状物として得た。LCMS:608.1[M+H]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.29 - 6.24 (m, 3H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
【0229】
ステップ8:(1S、3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(1R,3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート(ステップ7から、140mg、0.23mmol)の混合物に、NaH(ミネラル油中60%、28mg、0.69mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。CHI(0.1mL、0.23mmol)を滴下した。反応混合物を0℃にてさらに1時間撹拌した。飽和NHCl水溶液(10mL)を反応混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×2)で抽出した。混合有機層をNaSOで脱水し、濃縮した。残留物をシリカ上でクロマトグラフィー(石油エーテル中0−50%EtOAc)により精製して、標題化合物(30mg、収率21%)を得た。LCMS:622.2[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.50 - 6.47 (m, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
【0230】
ステップ9:111
DCM(1mL)中の(1S,3R)−tert−ブチル1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−1,3−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−カルボキシレート(ステップ8から、30mg、0.05mmol)の混合物にTFA(83mg、0.72mmol)を25℃にて添加した。反応混合物を25℃にて3時間撹拌し、混合物を飽和NaHCO水溶液(10mL)中に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。混合有機層をNaSOで脱水し、濃縮した。残留物をTLC(DCM中の9%MeOH)により精製して、111(2.5mg、収率10%)を明黄色固体として得た。LCMS:522.1[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.55 - 6.52 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0231】
実施例112 (10R,16bR)−1,7,7−トリフルオロ−3−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)−10−メチル−7,8,10,11,16,16b−ヘキサヒドロ−6H−ベンゾ[2’,3’][1,5]オキサゾシノ[5’,4’:1,2]ピリド[3,4−b]インドール 112
ステップ1:3−((1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
トルエン(10mL)中の(R)−3−((1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(0.7g、2.61mmol)、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(0.58g、2.61mmol)及びAcOH(0.45mL、7.83mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製して、標題化合物(0.8g、65%)を明黄色固体として得た。LCMS:471.0[M+H]
【0232】
ステップ2:112
n−ブチロニトリル(10mL)中の3−((1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(ステップ1から、0.7g、1.49mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(0.99g、7.43mmol)、CuI(0.28g、1.49mmol)及びKCO(0.62g、4.46mmol)の混合物を、N雰囲気下で、135℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル50−80/0.05%NHOH)により精製して、構造:
を有する3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール(59mg、8%)、及び112(41mg、6%)を、いずれも白色固体として得た。LCMS:504.1[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.54 - 4.42 (dd, J = 47.6, 5.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 3H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0233】
実施例113 (1R,3’R)−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3’−メチル−2,2’,3,3’,4’,9’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,1’−ピリド[3,4−b]インドール] 113
ステップ1:(1R,3’R)−5−ヨード−3’−メチル−2,2’,3,3’,4’,9’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,1’−ピリド[3,4−b]インドール]
(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(479mg、2.74mmol)及び5−ヨード−インダン−1−オン(617mg、2.39mmol)の懸濁液に、アルゴン下で、チタン(IV)イソプロポキシド(1.02g、3.58mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アセトニトリル(12mL)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸(0.58mL、7.65mmol)を滴下した。得られた混合物を、110℃にて18時間さらに撹拌し、次いで、0℃に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(×3)で洗浄した。有機相をブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から50%)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物を黄色がかったフォームとして得た(310mg、収率31%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (br. s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.45 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:415.1[M+H]
【0234】
ステップ2:(1R,3’R)−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−ヨード−3’−メチル−2,2’,3,3’,4’,9’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,1’−ピリド[3,4−b]インドール]
アセトニトリル(2.1mL)中の(1R,3’R)−5−ヨード−3’−メチル−2,2’,3,3’,4’,9’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,1’−ピリド[3,4−b]インドール]5a(290mg、0.70mmol)の溶液に、アルゴン下で、炭酸カリウム(773mg、5.6mmol)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2−フルオロ−2−メチル−プロピルエステル(CAS.145349−17−3、1.25g、5.60mmol)を添加した。添加が完了したら、混合物を100℃にて40時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配し、有機相を水及びブラインでさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土(Isolute(登録商標)、Biotage)上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から10%)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(104mg、収率30%)を黄色がかったフォームとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 5.3, 9.0, 14.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.30 - 1.08 (m, 9H);LCMS:489.1[M+H]
【0235】
ステップ3:113
標題化合物を、実施例101、ステップ5の調製物に使用される手順に従って、(1R,3’R)−2’−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−ヨード−3’−メチル−2,2’,3,3’,4’,9’−ヘキサヒドロスピロ[インデン−1,1’−ピリド[3,4−b]インドール](31mg、0.06mmol)及び2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エタノール(51mg、0.038mmol)から調製した。粗生成物をC18カートリッジ(移動相:水中10%から95%アセトニトリル、25分、0.1%アンモニア水溶液バッファー)上で精製し、続いてキラルHPLC(ChiralPak IC、移動相:ヘプタン中10%IPA、0.1%ジエチルアミン、30分かけて)により精製して、113(3.6mg、収率11%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 2.80 (m, 8H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.4, 35.0 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 6H);LCMS:494.4[M+H]
【0236】
実施例116 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 116
ステップ1:4−(1H−インドール−3−イル)ブタン−2−アミン
メタノール(0.25M、475mmol)中の4−(1H−インドール−3−イル)ブタン−2−オン(900mg、4.81mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(5当量、24.033mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2当量、9.6133mmol)を添加した。混合物を40℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、15%NaOH(4mL)を添加して、pHを10に調整した。有機層をNaSOで脱水し、濃縮して、粗標題化合物(1.0g、収率99%)を得た。LCMS:189.4[M+H]
【0237】
ステップ2:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
アセトニトリル(0.5M、81.3mmol)中の4−(1H−インドール−3−イル)ブタン−2−アミン(400mg、2.1246mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(2.2308mmol、597.86mg)及び1,1,1−トリフルオロアセトン(466.31mg、4.0368mmol)の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応を、飽和NaHCO溶液でクエンチし、DCM(3×5mL)で抽出した。混合有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−30%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(280mg、収率30%)を白色固体として得た。LCMS:439.2[M+H]
【0238】
ステップ3:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール
1,4−ジオキサン(1.2mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(350mg、0.7987mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5当量、3.994mmol)の溶液に、N下で、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(5当量、3.994mmol)を添加した。混合物を100℃に終夜加熱した。追加の炭酸カリウム(5当量、3.994mmol)を添加し、反応混合物を100℃にて1週間加熱した。反応を室温に冷却し、DCMと水との間で分配し、有機層を分離し、NaSOで脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0−10%iPrOAc)により精製して、標題化合物(260mg、収率64%)を得た。LCMS:513.5[M+H]
【0239】
ステップ4:116
ブチロニトリル(0.15M、52.2mmol)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール(350mg、0.6831mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(3当量、2.049mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.2732mmol)及び炭酸カリウム(3当量、2.049mmol)を、N雰囲気下で、135℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、キラルSFC精製(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール。R.T.0.588分。)により精製して、116(21mg、収率6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.81 - 2.54 (m, 6 H), 1.78 (q, J = 12.9, 11.9 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 21.1 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS:518.6[M+H]
【0240】
実施例117 (S)−3−((R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 117
ステップ1:tert−ブチル−[3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロポキシ]−ジフェニル−シラン
1,4−ジオキサン(3mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(600mg、1.414mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量、4.243mmol)の溶液に、N下で、[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(2当量、2.829mmol)を添加した。混合物を90℃に2日間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCMと水との間で分配し、有機層を分離し、NaSOで脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(800mg、収率75%)を明黄色フォームとして得た。LCMS:753.1[M+H]
【0241】
ステップ2:3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール
テトラヒドロフラン(0.25M、52.2mmol)中のtert−ブチル−[3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロポキシ]−ジフェニル−シラン(800mg、1.063mmol)の溶液に、THF(1.0当量、1.063mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。LCMSによる反応のモニタリングは、不完全な変換を示した。したがって、さらに1当量のTBAF水溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、NaSOで脱水し、次いで濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−30%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(322mg、収率59%)を白色固体として得た。LCMS:515.0[M+H]
【0242】
ステップ3:117、118、119
ブチロニトリル(0.15M、47.8mmol)中の3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール−2−イル]−2−フルオロ−2−メチル−プロパン−1−オール(322mg、0.6261mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(3当量、1.878mmol)、炭酸カリウム(3当量、1.878mmol)及びヨウ化第一銅(0.4当量、0.2504mmol)の混合物を、5分間脱気した。次いで、反応混合物を125℃に6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、キラルSFC分離(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック30%エタノール)にかけて、118(8.7mg、収率2.7%)、117(7.1mg、収率2.2%)及び119(7.2mg、収率2.2%)を得た。
117:RT=0.701分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 17.7, 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 4H), 2.03 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H)
【0243】
実施例118 (R)−3−((R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 118
実施例117の手順に従って、118(8.7mg、収率2.7%)を調製した。
118:RT=1.096分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 7H), 2.78 - 2.53 (m, 4H), 1.88 (d, J = 41.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 22.1 Hz, 3H).
【0244】
実施例119 3−((S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3,4,5,10−テトラヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 119
実施例117の手順に従って、119(7.2mg、収率2.2%)を調製した。
119:RT=0.787分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.13 - 2.56 (m, 11H), 2.02 - 1.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 22.0 Hz, 3H).
【0245】
実施例120 (6R,8R)−8−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン 120
ステップ1:(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[1−メチル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.33g、20.5mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中の1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−プロパン−2−オン(2.36g、13.6mmol)及び2−フルオロ−2−メチル−プロピルアミン塩酸塩(2.25g、17.6mmol)の混合物に一部ずつ添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、標題化合物のラセミ混合物を褐色油状物として得、これを放置させて固化した(3.1g、収率93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 1.34 (d, J = 23.8 Hz, 6H), 1.10 - 1.08 (m, 3H);LCMS:250.2[M+H]
【0246】
ステップ2:8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール
トルエン(66mL)中の(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[1−メチル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エチル]−アミン(2.0g、8.0mmol)の溶液に、アルゴン下で、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(4.36g、16.2mmol)及び酢酸(16.4mL)を添加した。混合物を100℃にて48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン中酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製して、標題化合物のジアステレオ異性体の(6R,8R)−及び(6S,8S)−混合物を、ベージュ色固体(2.0g、収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 5.28 - 5.27 (m, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:500.1[M+H]
【0247】
ステップ3:8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−9−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール&8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール
水素化ナトリウム(52mg、1.3mmol、油中60%懸濁液)を、DMF(10mL)中の8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール(500mg、1.0mmol)の溶液に添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて20分間撹拌し、塩化(トリメチルシリル)エトキシメチル(154μL、221mg、1.33mmol)を添加し、2時間撹拌し続けた。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、エバポレートして、油状物を得た。残留した油状物を逆相クロマトグラフィー(15mm、C18 Puriflashカートリッジ、移動相:水中10−98%アセトニトリル(+0.1%ギ酸))により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、2つの生成物を得た。最初の溶出生成物8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロールを、オレンジ色油状物(300mg、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.18 - 8.14 (3H, m), 8.06 - 8.04 (1H, m), 6.06 - 6.05 (2H, m), 5.37 (1H, s), 5.30 - 5.30 (2H, m), 3.68 - 3.63 (3H, m), 3.19 - 3.11 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.66 - 2.61 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.1, 28.0 Hz), 1.26 - 1.14 (6H, m), 1.10 - 1.07 (3H, m), 0.98 - 0.93 (2H, m), -0.04 (s, 9H);LCMS:630.2[M+H]。第2の溶出生成物8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−9−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロールを、無色油状物(144mg、収率23%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), -0.11 (s, 9H);LCMS:630.2[M+H]
【0248】
ステップ4:8−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−9−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール
ブチロニトリル(2mL)中の、8−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール(144mg、0.22mmol)、国際公開第2013/090836号、p.124(160mg、1.20mmol;CAS No.:1443984−69−7、国際公開第2013/090836号)に従って調製した2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エタノール、ヨウ化銅(9.5mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)の混合物を、真空/アルゴンサイクル3回で脱気した。反応混合物を140℃にて24時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体を反応混合物から、セライト(登録商標)を通した濾過により除去し、固体を、酢酸エチルで洗浄した。混合濾液を、水及びブラインで洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:アンモニア/ジクロロメタン中の0−10%2Nメタノール)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物のジアステレオ異性体の(6R,8R)−及び(6S,8S)−混合物を、オレンジ油状物(17.2mg、収率21%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.29 - 5.28 (m, 1H), 4.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.32 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 1.07 (m, 3H), 0.82 - 0.64 (m, 2H), -0.13 (s, 9H);LCMS:635.4[M+H]
【0249】
ステップ5:120及び121
ジクロロメタン(1mL)中の8−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−9−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール(100mg、0.16mmol)の混合物に、アルゴン下で、TFA(1mL)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をエバポレートして、黄色油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:メタノール/ジクロロメタン中0−20%2Nアンモニア)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートした。得られた残留物を、逆相キラルクロマトグラフィー(ChiralPak ICカラム 21.2×250mm、C18、15ミクロン、移動相:20%IPA/ヘプタン、0.1%ジエチルアミン)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、2つの生成物を得た。第1の溶出trans−ジアステレオ異性体120を白色固体(13mg、収率16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 6H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:505.3[M+H]
【0250】
実施例121 (6R,8S)−8−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン 121
実施例120の手順に従って、121を第2の溶出trans−ジアステレオ異性体として、白色固体(13mg、収率16%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 14.9, 26.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H);LCMS:505.3[M+H]
【0251】
実施例122 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピラザノ[1,2−α]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール 122
ステップ1:(S)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール
THF(75mL)中の1H−インドール(5.0g、42.68mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中でNaH(ミネラル油中60%、2.05g、51.22mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。反応混合物に、(S)−2−メチルオキシラン(4.96g、85.36mmol)を滴下し、混合物を20℃にて4時間撹拌した。水(100mL)を反応混合物に添加し、混合物を、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中20%EtOAc)により精製して、標題化合物(6.5g、収率87%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【0252】
ステップ2:(S)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イルメタンスルホネート
DCM(120mL)中の(S)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−オール(ステップ1から、6.5g、34.24mmol)及びTEA(14.32mL、102.72mmol)の撹拌された溶液に、氷浴中で塩化メタンスルホニル(5.3mL、68.48mmol)を滴下した。反応混合物を20℃にて2時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(8g、収率92%)を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS:253.8[M+H]
【0253】
ステップ3:(R)−1−(2−アジドプロピル)−1H−インドール
DMF(120mL)中のNaN(4.71g、72.45mmol)の混合物に、[(1S)−2−インドール−1−イル−1−メチル−エチル]メタンスルホネート(ステップ2から、8g、31.58mmol)を添加し、反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、ブライン(500mL×3)で洗浄した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物(5.8g、収率92%)を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS:200.9[M+H]
【0254】
ステップ4:(R)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−アミン
THF(100mL)中の(R)−1−(2−アジドプロピル)−1H−インドール(ステップ3から、5.8g、28.97mmol)及びPPh(11.4g、43.45mmol)の混合物を、60℃にて1時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、混合物を60℃にて4時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、標題化合物(3.2g、収率63%)を黄色油状物として得た。LCMS:174.8[M+H]1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0255】
ステップ5:N−((R)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(15mL)中の[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2−フルオロ−2−メチル−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(1.37g、2.87mmol)、DIPEA(1.02mL、5.74mmol)及び(2R)−1−インドール−1−イルプロパン−2−アミン(スキーム1における中間体6、500mg、2.87mmol)の混合物を90℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.1g、収率76%)を無色油状物として得た。LCMS:503.2[M+H]
【0256】
ステップ6:tert−ブチル3−(4−((1R,3R)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
トルエン(18mL)中のN−((R)−1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(ステップ1から、1.0g、1.99mmol)、HOAc(0.34mL、5.97mmol)及びtert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.21mL、1.99mmol)の混合物を110℃にて12時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20%石油エーテル)により精製して、標題化合物(750mg、収率47%)を明黄色固体として得た。LCMS:798.2[M+H]
【0257】
ステップ7:tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
THF(10mL)中のtert−ブチル3−(4−((1R,3R)−2−(3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ2から、0.65g、0.81mmol)及びTBAF(1.63mL、1.63mmol)の混合物を25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中60%EtOAc)により精製して、標題化合物(350mg、収率77%)を明黄色油状物として得た。LCMS(5−95AB/1.5min):RT=0.886分、[M+H]+560.1。
【0258】
ステップ8:3−((1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ3から、350mg、0.63mmol)の溶液に、氷浴中の濃縮HSO(0.17mL、3.13mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaCO(10mL)中に注ぎ、DCM(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(240mg、収率84%)を黄色固体として得た。LCMS:460.2[M+H]
【0259】
ステップ9:122
DMF(5mL)中の3−((1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−2(1H)−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール(ステップ4から、240mg、0.52mmol)、DIPEA(0.28mL、1.57mmol)及び1−ヨード−3−フルオロプロパン(1.21mL、0.52mmol)の混合物を25℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル55−85/0.05%NHOH)により精製して、122(32mg、収率12%)を明黄色固体として得た。LCMS:520.2[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 - 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 - 6.41 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.40 - 5.39 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 6H).
【0260】
実施例123 (1R,5R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 123
ステップ1:3−(1H−インドール−3−イル)ブタンアミド
ジエチルエーテル(0.5M、40mmol)中の3−(1H−インドール−3−イル)ブタン酸(0.5g、2mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.1当量、3mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。この混合物に、0℃にて、HO中の水酸化アンモニウム(5当量、10mmol、25%v/v)を滴下した。混合物を30分撹拌し、次いで、水(25mL)で希釈し、次いでDCM(2×25mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、標題化合物(350mg、収率70%)を得た。LCMS:203.1[M+H]
【0261】
ステップ2:3−(1H−インドール−3−イル)ブタン−1−アミン
テトラヒドロフラン(0.2M、106mmol)中の3−(1H−インドール−3−イル)ブタンアミド(A、350mg、1.7305mmol)の溶液を、N下で、室温にてTHF(3当量、5.1916mmol)中の水素化アルミニウムリチウム(2M)に添加した。反応混合物を次いで3時間加熱還流した。混合物を次いで0℃に冷却し、0.3mLの水、続いて0.3mLの15%NaOH溶液をゆっくり添加することによりクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、濾液をNaSOで脱水した。ロータリーエバポレーターによる溶媒の除去で、粗標題化合物(290mg、収率89%)が得られた。LCMS:189.1[M+H]
【0262】
ステップ3:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール
アセトニトリル(1M、122mmol)中の3−(1H−インドール−3−イル)ブタン−1−アミン(1200mg、6.3738mmol)、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(1793.6mg、6.6925mmol)及びトリフルオロ酢酸(1380.8mg、12.110mmol)の混合物を80℃に終夜加熱した。混合物をDCMと飽和NaHCOとの間で分配した。水層を分離し、次いで、DCM(3×50mL)で抽出した。混合有機物を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−50%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(1260mg、収率45%)を明黄色固体として得た。LCMS:439.2[M+H]
【0263】
ステップ4:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール
1,4−ジオキサン(5mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール(500mg、1.141mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量、4.564mmol)の溶液に、N下で、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(4当量、4.564mmol)を添加した。LCMSによる反応のモニタリングが、不完全な変換を示した場合、混合物を80℃に終夜加熱した。したがって、追加の(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(4当量、4.564mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量、4.564mmol)を導入した。混合物を次いで100℃に20時間加熱した。混合物をDCMと水との間で分配し、有機層を分離し、NaSOで脱水し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%iPrOAc/ヘプタン)により精製して、標題化合物(427mg、収率73%)を得た。
【0264】
ステップ5:123、124、125、126
ブチロニトリル(0.15M、62.6mmol)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−3,4,5,10−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[3,4−b]インドール(420mg、0.8197mmol)、2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(3当量、2.459mmol)、ヨウ化第一銅(0.4当量、0.3279mmol)及び炭酸カリウム(3当量、2.459mmol)を、N雰囲気下で、135℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物(300mg、収率71%)を得た。混合物を、SFC精製(カラム:PIC 100 Chiral。溶媒A:二酸化炭素、溶媒B:メタノール中の0.1%水酸化アンモニウム、アイソクラチック20%エタノール)によりさらに精製して、126(24.7mg、収率4.8%)、125(23.2mg、収率4.5%)、124(17.8mg、収率3.4%)、及び123(18.9mg、収率3.7%)を得た。
123:R.T.0.376分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 14.0, 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 24.4, 14.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 12.8, 7.1 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.6, 1.9 Hz, 6H).
【0265】
実施例124 (1S,5S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 124
実施例123の手順に従って、124を調製した(24.7mg、収率4.8%)。
124:R.T.0.565分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (dddd, J = 21.3, 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.62 (m, 4H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 14.1, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 21.5, 1.9 Hz, 6H).
【0266】
実施例125 (1R,5S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 125
実施例123の手順に従って、125を調製した(23.2mg、収率4.5%)。
125:R.T.0.588分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.4, 3.7 Hz, 6H).
【0267】
実施例126 (1S,5R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−5−メチル−1,2,3,4,5,10−ヘキサヒドロアゼピノ[3,4−b]インドール 126
実施例123の手順に従って、126を調製した(24.7mg、収率4.8%)。
126:R.T.0.789分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 7.3, 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 0H), 1.63 (d, J = 14.1 Hz, 0H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 21.5, 3.7 Hz, 6H).
【0268】
実施例127 N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン 127
ステップ1:(R)−N−(1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(10mL)中の(2R)−1−インドール−1−イルプロパン−2−アミン(1.0g、5.74mmol)の溶液に、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(1.42g、6.31mmol)を添加し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.85mL、17.22mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、標題化合物(1.1g、77%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0269】
ステップ2:(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール
トルエン(18mL)中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.6g、7.24mmol)及び(R)−N−(1−(1H−インドール−1−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(1.8g、7.24mmol)の溶液に、AcOH(1.04mL、18.1mmol)を添加した。反応混合物を110℃にて16時間撹拌した。30℃に冷却した後で、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaCO(30mL)、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。混合物を無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−9%EtOAc)、続いて分取TLC(石油エーテル中9%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.4g、収率12%)を明黄色固体として得た。LCMS:451.3[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.03 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 9H).
【0270】
ステップ3:tert−ブチル3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
トルエン(4mL)中の(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール(0.35g、0.78mmol)及びtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(0.20g、1.2mmol)の溶液に、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.097g、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg、0.08mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(0.22g、2.33mmol)を添加した。反応混合物を、N雰囲気下で、80℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−50%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.40g、収率95%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.00 - 5.92 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 4H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 - 1.10 (m, 9H).
【0271】
ステップ4:N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン
1,4−ジオキサン(4mL)中のtert−ブチル3−[3,5−ジフルオロ−4−[(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル]アニリノ]アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ2から、0.35g、0.65mmol)の溶液に、硫酸(0.34mL、6.45mmol)を、0℃にて添加した。混合物を18℃にて30分間撹拌した。飽和NaHCO水溶液(20mL)を混合物に添加し、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。混合有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM中0−10%MeOH(0.5%TEA))により精製して、標題化合物(0.2g、収率70%)を明黄色固体として得た。LCMS:443.2[M+H]
【0272】
ステップ5:127
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中のN−[3,5−ジフルオロ−4−[(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル]フェニル]アゼチジン−3−アミン(0.20g、0.45mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.36mmol)を添加し、続いて1−ヨード−3−フルオロプロパン(85mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を25℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル63−93%/0.05%NHOH)により精製して、127(20.2mg、収率9%)を明黄色固体として得た。LCMS:503.3[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 9H).
【0273】
実施例128 (1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン 128
以下に記載されているように、実施例130、ステップ3からのtrans−異性体を、最終生成物に変換し、光学異性体128及び129を、キラルSFC(固定相:AD;移動相:MeOH w/0.1%NHOH)により分離した。
128:14.5mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.84 - 2.64 (m, 6H), 2.44 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]
【0274】
実施例129 (1S,3S)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン 129
実施例128の手順に従って、129を調製した
129:9.9mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.43 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]
【0275】
実施例130 (1S,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン 130
ステップ1:2−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン
ニトロエタン(20mL)中のベンゾチオフェン−2−カルボキサルデヒド(3.80g、24.4mmol)、酢酸アンモニウム(1.63g、21.3mmol)の混合物を、100℃にて5時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピル(IPAC)で希釈した。溶液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘプタン/IPACで粉砕し、固体を濾取して、2−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン(2.90)をオレンジ色固体として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
【0276】
ステップ2:1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−アミン
乾燥THF(50mL)中の2−(2−ニトロプロパ−1−エン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン(2.90g、23.4mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、LAH(THF中19.2mLの2M溶液)をゆっくり添加し、得られた混合物を常温にて1時間撹拌し、次いで2時間還流させ、常温にて終夜撹拌した。生じた懸濁液を氷浴中で冷却し、数個の氷、続いて2N NaOH(5mL、2N)でクエンチした。懸濁液をIPACで洗浄しながら、セライトを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10%MeOH/DCM)により精製して、オレンジ色油状物(1.10g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).LCMS:192.05[M+H]
【0277】
ステップ3:cis−及びtrans−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン
ジクロロエタン(1.5mL)中の1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)プロパン−2−アミン(150mg、0.84mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(182mg、0.84mmol)及びTFA(1.07mL)の混合物を、マイクロ波反応器中で、150℃にて50分加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をIPAC中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム上で撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10%MeOH/DCM)により精製し、cis−及びtrans−ジアステレオマーを分離した。
cis−異性体:150mg;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (ddd, J = 8.0, 1.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.85 - 6.70 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 16.1, 3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 16.2, 10.3, 2.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:405.9[M+H]
trans−異性体:60mg;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 16.7, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:405.9[M+H]
【0278】
ステップ4:cis−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン
ステップ3からのcis−異性体(150mg、0.37mmol)を、ジクロロエタン(2mL)中に溶解し、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(131mg。0.56mmol)及び炭酸カリウム(102mg、0.74mmol)を添加し、混合物を90℃にて2週間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−30%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(130mg)を得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.90 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 1.53 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:480.0[M+H]
【0279】
ステップ5:(1S,3R)−及び(1R,3S)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン
ブチロニトリル(1mL)中のcis−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−ヨードフェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン(130mg、0.27mmol)、2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オール(74mg、0.56mmol)、ヨウ化第一銅(23mg、0.11mmol)及び炭酸カリウム(102mg、0.74mmol)の混合物を、窒素でパージすることにより脱気し、続いて3回真空排気した。得られた混合物を135℃にて20時間加熱した。反応を冷却し、IPACで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。光学異性体130及び131をキラルSFC(固定相:AD;移動相:EtOH w/0.1%NHOH)により分離した:
130:15mg;RT=0.534;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.55 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]
【0280】
実施例131 (1R,3S)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[3,2−c]ピリジン 131
実施例130の手順に従って、131を調製した
131:16mg;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dddd, J = 27.3, 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.98 (dd, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.53 (m, 6H), 1.43 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H);LCMS:485.2[M+H]
【0281】
実施例132 (6S,8S)−8−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[2,3−b;4’,3’−d]ピロール 132
実施例120及び121の手順に従って、132を調製した。
【0282】
実施例133 (6R,8R)−6−{2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−7−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ジピリド[3,2−b;4’,3’−d]ピロール 133
実施例120及び121の手順に従って、133を調製した。
【0283】
実施例135 (1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−1,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール 135
ステップ1:(1R,3R)−1−(4−ヨードフェニル)−1,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
1,2−ジクロロエタン(3mL)中のトリフルオロ酢酸(1.07mL、14.35mmol)及び(2R)−1−(1H−インドール−3−イル)プロパン−2−アミン(1.0g、5.74mmol)の溶液に、1−(4−ヨードフェニル)エタノン(1.41g、5.74mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波反応バイアル中で、150℃にて1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)で希釈し、飽和NaCO(15mL)、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。溶液を無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−25%EtOAc)により精製して、標題化合物(2g、収率87%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
【0284】
ステップ2:(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1−(4−ヨードフェニル)−1,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール
n−ブチロニトリル(5mL)中の炭酸カリウム(1.37g、9.94mmol)の溶液に、(1R,3R)−1−(4−ヨードフェニル)−1,3−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール(ステップ1から、0.5g、1.24mmol)及び(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)トリフルオロメタンスルホネート(1.39g、6.21mmol)を添加した。混合物を130℃にて16時間撹拌した。25℃に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−10%EtOAc)により精製して、標題化合物(150mg、収率25%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 2.82 - 2.50 (m, 5H), 1.67 (s, 3H), 1.38 - 1.20 (m, 6H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0285】
ステップ3:135
n−ブチロニトリル(2mL)中の(1R,3R)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−1−(4−ヨードフェニル)−1,3−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピリド[3,4−b]インドール(ステップ2から、0.1g、0.21mmol)及び2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノール(0.14g、1.05mmol)の溶液に、銅(I)ヨウ化物(0.12g、0.63mmol)及び炭酸カリウム(0.15g、1.1mmol)を添加した。反応混合物を、N雰囲気下で、130℃にて3時間撹拌した。25℃に冷却した後で、混合物を濃縮乾固した。残留物を逆相クロマトグラフィー(水中アセトニトリル70−100%/0.05%NHOH)により精製して、135(13mg、収率13%)を明黄色固体として得た。LCMS:482.3[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.38 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 5H), 2.69 - 2.53 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.34 - 1.05 (m, 9H).
【0286】
実施例136 (1R,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール 136
ステップ1:1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−アミン
1H−インドール−2−カルバルデヒド(2.0g、13.8mmol)を、実施例37及び38のステップ1に記載されているように、2−(2−ニトロプロパ−1−エニル)−1H−インドール(2.5g)に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 2.63 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
【0287】
次いで2−(2−ニトロプロパ−1−エニル)−1H−インドール(2.5g、12.4mmol)を、実施例37及び38のステップ2に記載されているように、1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−アミン(1.50g)に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.10 (brs, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 4H);LCMS:175.1[M+H]
【0288】
ステップ2:N−(1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(20mL)中の1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−アミン(1.0g、5.74mmol)、2−フルオロ−2−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(1.42g、6.31mmol)及びDIPEA(2.0mL、11.5mmol)の混合物を、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物(1.2g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.22 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 1.49 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H);LCMS:249.1[M+H]
【0289】
ステップ3:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
トルエン(5mL)中のN−(1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−イル)−2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−アミン(0.40g、1.6mmol)、2.6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(0.40g、1.61mmol)及び酢酸(0.20mL)の混合物を、90℃にて終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルを通してフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.30g)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.31 (ddd, J = 15.6, 5.4, 2.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 15.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.4, 14.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:499.0[M+H]
【0290】
ステップ4:136及び137
1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールと2−[3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル]エタノールのUllmannカップリングに、実施例101、ステップ5に記載されている手順を続けた。2つのtrans−光学異性体136及び137をキラルSFC(固定相:AD、移動相:EtOH w/0.1%NHOH)により分離した。
136:RT=0.543;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ10.81 (s, 1H), 7.26-7.2 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.7, 4.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.1, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.14 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.11(d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:504.3[M+H]
【0291】
実施例137 (1S,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール 137
実施例136の手順に従って、137を調製した
137:RT=0.423;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 16.2, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 28.7, 14.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 21.5 Hz, 3H),1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:504.3[M+H]
【0292】
実施例138 (2aR,4R,9cR)−4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2a,3,4,5,9c−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[5,6]ピリド[3,4−b]インドール 138
ステップ1:2−(1H−インドール−3−イル)−シクロブタノン
2,2,2−トリフルオロエタノール(185mL)中のインドール(CAS No.:120−72−9、10.8g、92.3mmol)の混合物に、アルゴン下で、国際公開第2014/045156号に記載されている手順に従ってシクロブタノンから調製した2−ブロモシクロブタノン(CAS No.:1192−01−4、13.75g、92.3mmol)及び炭酸ナトリウム(11.74g、110.7mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をHMN珪藻土(Isolute(登録商標)、Biotage)上で吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製して、標題化合物を無色油状物(3.04g、収率18%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br. s,1H), 7.57 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H);LCMS:186.2[M+H]
【0293】
ステップ2:(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[2−(1H−インドール−3−イル)−シクロブチル]−アミン
MeOH(37mL)中の2−(1H−インドール−3−イル)−シクロブタノン(1.08g、7.76mmol)の溶液及び2−フルオロ−2−メチル−プロピルアミン塩酸塩(CAS:879121−42−3、926mg、9.71mmol)を、アルゴン下で、10分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(CAS No.:25895−60−7、398mg、8.54mmol)を、0℃にて2回に分けて添加し、反応混合物を室温に温め、72時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:DCM/MeOH、グラジエント0%から5%)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、標題化合物の光学異性体混合物を黄色がかった油状物(1.04g、収率54%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 23.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 0.9, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 13.0, 17.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 5H), 1.09 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 21.5 Hz, 3H);LCMS:261.3[M+H]
【0294】
ステップ3:(2aR,4R,9cR)−4−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2a,3,4,5,9c−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[5,6]ピリド[3,4−b]インドール及び(2aS,4S,9cS)−4−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2a,3,4,5,9c−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[5,6]ピリド[3,4−b]インドール
標題化合物を、実施例112、ステップ1で概説されている手順に従って、(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−[2−(1H−インドール−3−イル)−シクロブチル]−アミン(320mg、1.23mmol)及び2,6−ジフルオロ−4−ヨード−ベンズアルデヒド(610mg、2.27mmol)から調製した。粗生成物を精製し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル、グラジエント0%から20%)により精製し、続いてキラルHPLC(ChiralPak IC、移動相:ヘプタン中10%DCM、0.1%ジエチルアミン、30分かけて)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、2つのジアステレオ異性体を得た。第1の生成物、4a(rt=8.0分、de>99%)を、白色固体(130mg、収率21%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.01 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.3, 24.7 Hz, 6H);LCMS:511.2[M+H]。第2の生成物4b(rt=9.0分、de>99%)を、白色固体(80mg、収率13%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 2.88 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 21.4, 24.8 Hz, 6H);LCMS:511.2[M+H]
【0295】
ステップ4:(2aR,4R,9cR)−4−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2a,3,4,5,9c−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[5,6]ピリド[3,4−b]インドール
標題化合物を、実施例101、ステップ5で概説されている手順に従って、(2aR,4R,9cR)−4−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−3−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,2a,3,4,5,9c−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[5,6]ピリド[3,4−b]インドール4a及び2−(3−フルオロメチル−アゼチジン−1−イル)−エタノール(CAS No.:1443984−69−7、国際公開第2013090836号)から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール中2Nアンモニア、グラジエント0%から3%)により精製した。適切な画分を収集し、エバポレートして、138を黄色固体(75mg、収率71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 7.26 (s, 4H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.8, 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.33 - 2.03 (m, 4H), 1.14 (dd, J = 15.9, 21.3 Hz, 6H);LCMS:516.3[M+H]
【0296】
実施例139 (±)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール 139
ステップ1:1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
DMF(3mL)中の1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(300mg、0.60mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(29mg、ミネラル油中60%)を添加し、混合物を10分撹拌した。得られた混合物に、ヨードメタン(171mg、1.30mmol)を添加し、反応を常温にて20時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、IPACで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(115mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.95 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.56 (ddd, J = 15.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 30.1, 14.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
【0297】
ステップ2:139
実施例101、ステップ5に記載されているように、Ullmannカップリング反応を経由して、1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3,5−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールを139に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.90 (h, J = 5.3, 4.9 Hz, 2H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 4H), 2.66 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 1.16 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:518.3[M+H]
【0298】
実施例141 (1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール 141
ステップ1:(R)−1−(1H−インドール−1−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン
1,4−ジオキサン(30mL)中の(2R)−1−インドール−1−イルプロパン−2−アミン(スキーム1における中間体6、1.8g、10.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、20.66mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.4g、10.33mmol)の混合物を、90℃にて12時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL×2)で抽出した。混合有機層を、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中25%EtOAc)により精製して、(2R)−1−インドール−1−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン(2.3g、収率87%)を、無色油状物として得た。LCMS:256.9[M+H]
【0299】
ステップ2:tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート
トルエン(40mL)中の(2R)−1−インドール−1−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン(ステップ1から、2.0g、7.8mmol)、tert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−ホルミル−フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(2445mg、7.8mmol)及び酢酸(4.7g、78.04mmol)の混合物を、N雰囲気下で、110℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−20%EtOAc)により精製して、標題化合物(0.35g、収率8%)(cis混合物を約20%含有する)を明黄色油状物として得た。LCMS:552.0[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.31 - 6.25 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 3H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 1.45 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0300】
ステップ3:(1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール
DCM(0.5mL)中のtert−ブチル3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ2から、100mg、0.18mmol、cis異性体を約20%含有する)及び2,6−ルチジン(97mg、0.91mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(144mg、0.54mmol)を25℃にてゆっくり添加した。反応混合物を25℃にて16時間撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、混合物に、飽和NaHCO水溶液(2mL)を添加した。有機相を分離し、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を分取TLC(DCM中5%MeOH)により精製して、cis異性体を約20%含有する標題化合物(50mg、収率61%)を明黄色固体として得た。LCMS:452.2[M+H]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 - 6.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.68 - 5.51 (m, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H).
【0301】
ステップ4:141
DMF(4mL)中の(1R,3R)−1−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール(ステップ3から、400mg、0.89mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(343mg、2.66mmol)の混合物に、1−ヨード−3−フルオロプロパン(166mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物を15℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(DCM中50%EtOAc)により精製して、粗混合物(trans:cis=4:1)を得た。粗生成物をSFC(AD 250mm30mm、10μm、塩基−IPA、30%)により精製して、141(177mg、収率39%)を白色固体として得た。LCMS:512.3[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0302】
実施例142 (R)−3−(1−(2,6−ジフルオロ−4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 142
実施例103のものと同一の手順に従って、ラセミ3−(1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−4,4−ジメチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オールを、市販の2−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロパン−1−アミン(CAS 15467−31−9)から調製し、キラルSFC(カラム:OJ、MeOH w/0.1%NHOH)により分離した。
142:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);LCMS:537.2[M+H]
【0303】
実施例143 (S)−3−(1−(2,6−ジフルオロ−4−(1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イルアミノ)フェニル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 143
実施例142の手順に従って、143を調製した
143:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 19.4, 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (dt, J = 47.5, 6.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 4H), 2.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 (dq, J = 25.4, 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H);LCMS:537.2[M+H]
【0304】
実施例145 N−(3,5−ジフルオロ−4−((1S,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン 145
ステップ1:(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール
トルエン(60mL)中の(2R)−1−インドール−1−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−アミン(実施例6の1から、2.80g、5.57mmol)、4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.23g、5.57mmol)の溶液に、酢酸(3.33g、55.69mmol)を添加した。溶液を90℃にて16時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濃縮乾固し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−10%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.2g、収率42%、〜10%のcis異性体が混入している)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0305】
ステップ2:tert−ブチル3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(10mL)中の(1R,3R)−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール(ステップ1から、1.0g、2.2mmol)及びリン酸カリウム(1.39g、6mmol)、Brettphos Pd G3(0.1g、0.11mmol)、Brettphos(0.23g、0.44mmol)の溶液に、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(0.56g、3.27mmol)を添加した。反応混合物を、N下で、80℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製して、標題化合物(1.0g、収率83%、〜10%のcis異性体が混入している)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 4H), 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0306】
ステップ3:(1R,3R)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン
ジクロロメタン(10mL)中の2,6−ルチジン(0.85mL、7mmol)、tert−ブチル3−((3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(ステップ2から、800mg、1.45mmol、〜10%のcis異性体が混入している)の混合物に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.79mL、4.36mmol)を添加し、反応混合物を、N下で、15℃にて16時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0−10%MeOH)で精製して、標題化合物(0.65g、収率99%、〜10%のcis異性体が混入している)を明緑色固体として得た。LCMS:451.0[M+H]1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0307】
ステップ4:145及び146
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4mmol)及び(1R,3R)−1−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−2−(2−フルオロ−2−メチル−プロピル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(ステップ3から、600mg、1.33mmol、〜10%のcis異性体が混入している)の撹拌された溶液に、1−ヨード−3−フルオロプロパン(0.25g、1.33mmol)を添加した。反応混合物を15℃にて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(10mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0−50%DCM)により精製して、標題化合物(400mg、58%、〜10%のcis異性体が混入している)を黄色固体として得た。固体を、SFC(AD250mm30mm、5μm)、超臨界CO/EtOH(0.1%NH.HO)=40%によりさらに精製して、146(0.28g、収率70%)を白色固体として、及び145(27mg、6%)を白色固体として得た。
145:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.26 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H).SFC(AD−3 150×4.6mm、CO中5−40%EtOH(0.05%DEA)/10分)、RT=4.019分。
【0308】
実施例146 N−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,3R)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ[1,2−α]インドール−1−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン 146
実施例145の手順に従って、146を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).SFC(AD−3 150×4.6mm、CO中5−40%EtOH(0.05%DEA)/10分)、RT=4.722分。
【0309】
実施例147 (1S,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール 147
ステップ1:3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−N−[2−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−エチル]プロパン−1−アミン
1−(1H−インドール−2−イル)プロパン−2−アミン(0.50g、2.7mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(1.40g、3.0mmol)及びDIPEA(0.95mL、5.5mmol)と混合し、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、IPACで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.48g)を得た。LCMS:507.25[M+H]
【0310】
ステップ2:tert−ブチル−[3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロポキシ]−ジフェニル−シラン
トルエン(3mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−N−[2−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−エチル]プロパン−1−アミン(0.48g、0.95mmol)及び2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンズアルデヒド(230mg、0.85mmol)及び酢酸(0.22mL、3.8mmol)の混合物を、90℃にて20時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。油状物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−20%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.51g)を得た。
【0311】
ステップ3:147及び148
tert−ブチル−[3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロポキシ]−ジフェニル−シランと2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オールのUllmann反応、続いてTBAFを用いた処理により、ラセミ混合物を得、これをキラルSFC(移動相:AD;移動相:MeOH w/0.1%NHOH)により分離して、光学異性体147及び148を得た:
147:13.6mg;RT=0.925分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 3H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.51 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LCMS:524.2[M+H]
【0312】
実施例148 (1S,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−(フルオロメチル)アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール 148
実施例147の手順に従って、148を調製した
148:18.8mg、RT=1.118分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 3H), 5.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H);LCMS:524.2[M+H]
【0313】
実施例154 3−((1R,3S)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 154
ステップ1:tert−ブチル3−(4−(2−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル−[3−[1−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロポキシ]−ジフェニル−シラン(200mg、0.26mmol)、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(72mg、0.40mmol)、Pd(dba)(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30.6mg、0.053mmol)及び炭酸セシウム(230mg、0.79mmol)の混合物を5分間脱気した。生じた赤色混合物を封管中で100℃にて20時間加熱した。得られた混合物をIPACで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−100%IPAC/ヘプタン)により精製して、標題化合物(120mg)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 2H), 5.76 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.84 (q, J = 14.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H).LCMS:802.5[M+H]
【0314】
ステップ2:N−(4−(2−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−アミン
tert−ブチル3−(4−(2−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(120mg、0.15mmol)を、DCM(2mL)中に溶解し、2,6−ルチジン(85mg、0.79mmol)及びTBSOTf(140mg、0.53mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、メタノール/THF(2mL、1:1混合物)で希釈し、2N NaOH(1mL)を添加し、1時間撹拌した。反応混合物をIPACで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗標題化合物を得た。LCMS:701.3[M+H]
【0315】
ステップ3:N−(4−(2−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
DMF(1mL)中に溶解した粗N−(4−(2−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)アゼチジン−3−アミンに、1−フルオロ−3−ヨードプロパン(40mg)及びDIPEA(23mg)を添加し、混合物を常温にて20時間撹拌した。反応混合物をIPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(70mg)を得た。LCMS:761.4[M+H]
【0316】
ステップ4:154及び155
N−(4−(2−(3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(70mg)を、THF(1mL)に溶解した。TBAF(0.12mL、1M)を添加し、混合物を常温にて2時間撹拌した。反応混合物をIPACで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0−5%MeOH/DCM)により精製して、標題化合物をラセミ混合物(32mg)として得、これを、キラルSFC(カラム:セル−1;移動相:MeOH w/0.1%NHOH)によりさらに分離して、2つの純粋光学異性体154及び155を得た。
154:RT=0.732分;δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.44 (dt, J = 47.4, 6.1 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.64 (dp, J = 25.7, 6.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS:523.2[M+H]
【0317】
実施例155 3−((1S,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 155
実施例154の手順に従って、155を調製した
155:RT=1.212分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 7.4, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.45 (dt, J = 47.4, 6.0 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 42.2, 12.2, 5.9 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 1.65 (dp, J = 25.7, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).LCMS:523.2[M+H]
【0318】
実施例156 3−[(1R,3R)−1−[2,6−ジフルオロ−4−[[1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル]アミノ]フェニル]−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]インドール−2−イル]−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール 156
ステップ1:N−[4−(ジエトキシメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン
1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(CAS No.:1538772−53−0)(2.55g、19.3mmol)、5−ブロモ−2−(ジエトキシメチル)−1,3−ジフルオロ−ベンゼン(CAS No.:1206630−22−9)(4.96g、16.1mmol)、キサントホスPd G3(0.40g、0.40mmol)、炭酸セシウム(13.1g、40.3mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を、アルゴン下で、100℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)でクエンチした。層を分離し、有機層をエバポレートして、粗標題生成物(3.69g、収率68%)を淡褐色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03 - 5.98 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.43 (t, J =5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H);LCMS:347.1[M+H]
【0319】
ステップ2:3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−N−[(1R)−2−インドール−1−イル−1−メチル−エチル]プロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(90mL)中の(2R)−1−インドール−1−イルプロパン−2−アミン(ステップ4から、5.42g、31.1mmol)の溶液に、[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(15g、31.09mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.77mL、38.86mmol)を添加した。反応混合物を85℃にて16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO水溶液(100mL)、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(13.1g、収率83%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.60 (m, 6H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.18 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 6.5, 14.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.2, 14.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 1.05 - 1.04 (m, 12H);LCMS:507.3[M+H]
【0320】
ステップ3:4−{(1R,3R)−2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(3−フルオロプロピル)−アゼチジン−3−イル]−アミン
3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−N−[(1R)−2−インドール−1−イル−1−メチル−エチル]プロパン−1−アミン(ステップ2から、0.88g、1.73mmol)、HOAc(0.25mL、4.33mmol)、N−[4−(ジエトキシメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(ステップ1から、0.6g、1.73mmol)及びトルエン(12mL)の混合物を、110℃にて5.75時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール中0−10% 2Mアンモニア/DCM)により、及び、逆相クロマトグラフィー(C18、溶出剤、アセトニトリル/水(+0.1%ギ酸))により精製した。適切な画分を混合し、エバポレートして、標題化合物(69mg、収率5%)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.58 (m, 4H), 7.49 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 5.96 - 5.86 (m, 3H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.81 - 2.79 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.04 - 1.02 (m, 9H);LCMS:761.2[M+H]
【0321】
ステップ4:156
THF(3mL)中の4−{(1R,3R)−2−[3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−a]インドール−1−イル}−3,5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(3−フルオロプロピル)−アゼチジン−3−イル]−アミン(ステップ3から、69mg、0.09mmol)及びTHF(0.18mL、0.18mmol)中の1M TBAFの溶液を、25℃にて46時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機層を無水NaSOで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をSFC(LUX CELLULOSE−4 25/75 MeOH(0.1%DEA)/CO2、15ml/分、120bar、40C、SYSTEM 190Bar、DAD 250nm)により精製して、156(5mg、収率11%)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 4H), 3.18 (ddd, J = 6.4, 8.5, 16.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.22 - 1.19 (m, 3H);LCMS:523.4[M+H]
【0322】
実施例157 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロベンゾフロ[2,3−c]ピリジン−2(1H)−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール 157
ステップ1:N−(1−(ベンゾフラン−3−イル)プロパン−2−イル)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン
1,4−ジオキサン(20mL)中の1−(ベンゾフラン−3−イル)プロパン−2−アミン(実施例57のステップ2から、2.0g、11.4mmol)、[3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロピル]トリフルオロメタンスルホネート(5.5g、11.4mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.8mL、23.0mmol)の混合物を90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%EtOAc)により精製して、標題化合物(4.1g、収率71%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 8H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
【0323】
ステップ2:3−((1−(ベンゾフラン−3−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール
THF(30mL)中のN−[2−(ベンゾフラン−3−イル)−1−メチル−エチル]−3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−アミン(3.0g、5.91mmol)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M、8.86mL、8.86mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて3時間撹拌した。反応&