(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019524739
(43)【公表日】20190905
(54)【発明の名称】アポトーシスインヒビター
(51)【国際特許分類】
   C07D 239/38 20060101AFI20190809BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20190809BHJP
   A61P 37/04 20060101ALI20190809BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20190809BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20190809BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20190809BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 409/04 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 409/14 20060101ALI20190809BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20190809BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 403/04 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 401/04 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 405/14 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 413/14 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 417/14 20060101ALI20190809BHJP
   A61K 31/538 20060101ALI20190809BHJP
   C07D 495/04 20060101ALI20190809BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20190809BHJP
【FI】
   !C07D239/38CSP
   !A61P9/10
   !A61P37/04
   !A61P25/16
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   !A61P25/14
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   !C07D409/04
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   !A61K31/5377
   !C07D403/04
   !C07D401/14
   !C07D401/04
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   !C07D413/14
   !C07D417/14
   !A61K31/538
   !C07D495/04 105Z
   !A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】223
(21)【出願番号】2019502052
(86)(22)【出願日】20170717
(85)【翻訳文提出日】20190314
(86)【国際出願番号】CN2017093096
(87)【国際公開番号】WO2018014802
(87)【国際公開日】20180125
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2016/090305
(32)【優先日】20160718
(33)【優先権主張国】CN
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TRITON
(71)【出願人】
【識別番号】516307666
【氏名又は名称】ナショナル・インスティチュート・オブ・バイオロジカル・サイエンシズ,ベイジン
【住所又は居所】中華人民共和国、102206・ベイジン、チャンピン・ディストリクト、ゼットジーシー・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100151448
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 孝博
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100203035
【弁理士】
【氏名又は名称】五味渕 琢也
(74)【代理人】
【識別番号】100185959
【弁理士】
【氏名又は名称】今藤 敏和
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】チャン,ジーユエン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】ワン,シャオドン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】フアン,シャオチアン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】ジアン,シアン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】リー,リー
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】チャン,ジャオラン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
(72)【発明者】
【氏名】ハン,ジャングアン
【住所又は居所】中華人民共和国、ベイジン・102206、チャンピン・ディストリクト、ジョングアンツェン・ライフ・サイエンス・パーク、サイエンス・パーク・ロード・7
【テーマコード(参考)】
4C063
4C071
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063CC29
4C063CC42
4C063CC47
4C063CC52
4C063CC54
4C063CC58
4C063CC62
4C063CC67
4C063CC75
4C063CC78
4C063CC81
4C063CC82
4C063CC92
4C063DD04
4C063DD12
4C063DD22
4C063DD29
4C071AA01
4C071BB01
4C071CC02
4C071EE13
4C071FF05
4C071HH11
4C071JJ05
4C071LL01
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA181
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC60
4C086BC62
4C086BC69
4C086BC70
4C086BC71
4C086BC82
4C086BC84
4C086BC85
4C086GA02
4C086GA04
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086ZA01
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA36
4C086ZB09
(57)【要約】
本発明は、コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB(SDHB)のインヒビターもし
くは共有結合修飾因子および/またはアポトーシスのインヒビターである化合物ならびに
その薬学的に許容される塩、ヒドリドおよび立体異性体を提供する。該化合物は医薬組成
物および製造方法において使用され、また、それを要する者を該化合物または組成物の有
効量で治療することを含む使用方法において使用される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB(SDHB)を修飾し、アポトーシスを抑制
し、ドーパミン作動性ニューロンのような細胞をアポトーシス性損傷からの傷害から絶縁
または保護し、あるいはパーキンソン病を治療するための、それを要する者における、ま
たは医薬の製造における使用のための、式I:
【化1】


(式中、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビルであり;
R2は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1−C
18ヒドロカルビルであり;
R3は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C
1−C18ヒドロカルビルであり;
R4はHまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換さ
れていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC
1−C18ヒドロカルビルである)
のスルホニルもしくはスルフィニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、また
はその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項2】
R1が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビル、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C
18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によ
りヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールである
か;
R1が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC1−
C18アルキルであるか;
R1が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルであるか;あるいは
R1がMeまたはEtである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールであるか;
R2が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか;
R2が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C
5−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、
Rがアミン、ハライドまたはアジドであるか;
R2がF、CH2F、CHF2またはCF3であるか;あるいは
R2がCF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R3が、所望により置換されていてもよい複素環式C3−C18ヒドロカルビルである
か;
R3が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC5−
C18またはC5−C6アリールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよい複素環式C5−C18またはC5−C6アリ
ールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルで
あるか;
R3が、所望により置換されていてもよいN−複素環式C5−C18またはC5−C6
アリールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルであ
るか;
R3が、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンであるか;あるい

R3が、所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである、請
求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R4が、H、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2
−C18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールで
あるか;
R4が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか;
R4が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C
5−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか;
R4がH、アミン、ハライドまたはアジドであるか;あるいは
R4がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R3が、式II:
【化2】


(式中、
R5は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC3−C18ヒドロカルビルであるか;
R5は、所望により置換されていてもよいベンジルであるか;または
R5は3,4−ジメトシキベンジルである)
の所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである、請求項1に
記載の化合物。
【請求項7】
式I:
【化3】


(式中、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビルであり;
R2は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1−C
18ヒドロカルビルであり;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルで
あり;
R4はHまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換さ
れていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC
1−C18ヒドロカルビルである)
のスルホニルもしくはスルフィニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、また
はその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項8】
R1が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールであるか;
R1が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC1−
C18アルキルであるか;
R1が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルであるか;あるいは
R1がMeまたはEtである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
R2が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールであるか;
R2が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか;
R2が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C
5−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか;
R2がアミン、ハライドまたはアジドであるか;
R2がF、CH2F、CHF2またはCF3であるか;あるいは
R2がCF3である、請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
R3が、所望により置換されていてもよい複素環式C3−C18ヒドロカルビルである
か;
R3が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC5−
C18またはC5−C6アリールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよい複素環式C5−C18またはC5−C6アリ
ールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルで
あるか;
R3が、所望により置換されていてもよいN−複素環式C5−C18またはC5−C6
アリールであるか;
R3が、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルであ
るか;
R3が、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンであるか;あるい

R3が、所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである、請
求項7に記載の化合物。
【請求項11】
R4が、H、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2
−C18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールで
あるか;
R4が、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアル
キニルであるか;
R4が、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C
5−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか;
R4がH、アミン、ハライドまたはアジドであるか;あるいは
R4がHである、請求項7に記載の化合物。
【請求項12】
R3が、式II:
【化4】


(式中、
R5は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC3−C18ヒドロカルビルであるか;
R5は、所望により置換されていてもよいベンジルであるか;または
R5は3,4−ジメトシキベンジルである)
の所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである、請求項7に
記載の化合物。
【請求項13】
開示されている化合物もしくは1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メ
チルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(
1H)である請求項7に記載の化合物:
【化5】


またはその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタート。
【請求項14】
コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB(SDHB)のインヒビターもしくは共有結
合修飾因子および/またはアポトーシスのインヒビターである、請求項1〜12のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項15】
R1、R2、R3およびR4が以下のとおりに定義される式Iの、請求項1〜12のい
ずれか一項に記載の化合物。
【表1】



【請求項16】
R1がMeであり、R2がCF3であり、R4がHであり、R5が以下のとおりに定義
される式IIの、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【表2】



【請求項17】
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物を含む、単位剤形の医薬組成物。
【請求項18】
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物と、異なる抗パーキンソン病薬とを含む
医薬組成物。
【請求項19】
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を、それを要すると決
定された者に投与することを含む、該化合物または組成物の使用方法、あるいは医薬の製
造におけるその使用であって、適応症が、虚血関連傷害、免疫不全疾患、またはアルツハ
イマー症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群もしくは筋萎縮性側索硬化症(
ALS)を含む神経変性疾患である、方法または使用。
【請求項20】
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその組成物を、それを要すると決
定された者に投与し、生じた治療効果を検出することを含む、該化合物または組成物の使
用方法であって、適応症が、虚血関連傷害、免疫不全疾患、またはアルツハイマー症候群
、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群もしくは筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含
む神経変性疾患である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はアポトーシスインヒビターに関する。
【背景技術】
【0002】
生理学的アポトーシスは、多細胞生物における恒常性を維持するのに不可欠な役割を果
たしており、異常なアポトーシスは多数の疾患の主要特徴であることが公知である。過剰
なアポトーシスは、虚血関連傷害、免疫不全疾患、ならびに神経変性疾患、例えばアルツ
ハイマー症候群、パーキンソン症候群、ハンチントン症候群および筋萎縮性側索硬化症(
ALS)に密接に関連している。アポトーシスは、2つの主要経路、すなわち、細胞死受
容体(デスレセプター)経路およびミトコンドリアアポトーシス経路により調節される。
ミトコンドリアアポトーシスを開始させる刺激を認識すると、アポトーシスを開始させる
かどうかの決定がアポトーシス促進性および抗アポトーシスBcl−2タンパク質ファミ
リーメンバーの複雑な調節により決定される。BH−3のみのタンパク質(tBid、B
imなど)はBaxおよび/またはBakのコンホメーション活性化を誘発し、それが今
度はミトコンドリア外膜に移動し、ミトコンドリア外膜の透過性の変化をもたらす。これ
らの変化は、シトクロムcおよびSmacのようなアポトーシス促進性タンパク質の、細
胞質への放出を可能にし、これらのアポトーシス促進性因子はカスパーゼの活性化、そし
て最終的には細胞死をもたらす。
【0003】
アポトーシスインヒビターに関する研究の大多数は、カスパーゼまたはアポトーシス促
進性Bcl−2ファミリーのタンパク質を標的化することに焦点が合わせられてきた。カ
スパーゼ活性の遮断はアポトーシスの最終遂行段階を停止させうるが、この段階までに、
既に細胞は相当な損傷を受けている。実際、これらの細胞が耐える程度のストレスが、典
型的には、壊死のような他のタイプの細胞死を誘発するであろう。したがって、アポトー
シスシグナル伝達における上流で機能する薬物標的の特定は、カスパーゼの標的化に代わ
る魅力的な代替手段に相当することが明らかである。上流アポトーシス促進性Bcl−2
ファミリーメンバーBaxおよびBidを標的化する幾つかの小分子およびペプチドイン
ヒビターが開発されており、これらのうちの幾つかは全体的な脳虚血モデルにおいて保護
効果を示している。しかし、これらのアポトーシスインヒビターの全ては、マイクロモル
レベルを超えるEC50値の中等度の効力を有するに過ぎない。また、単一のアポトーシ
ス促進性Bcl−2タンパク質の遮断は限定的な効果しか示さない可能性がある。なぜな
ら、他のアポトーシス促進性Bcl−2ファミリータンパク質が相補的な機能を有するか
らである。
【0004】
本発明において、表現型に基づくハイスループットスクリーニングおよび詳細な構造活
性相関研究により、シトクロムc放出を遮断する新規クラスのアポトーシスインヒビター
(TC09)を開発した。本発明者らはTC09系列の細胞活性を低ナノモルレベルに最
適化し、細胞可逆性アッセイを用いてTC09と標的タンパク質との相互作用に関する共
有結合様態を示した。本発明者らのデータは、TC09アポトーシスインヒビターが、コ
ハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットBを標的化することによりミトコンドリア電子伝達
鎖の安定化剤として機能し、動物モデルにおいてニューロン保護効果を示したことを示し
ている。
【0005】
ピリミジニル化合物はWO2008/157003、US2009/163545、U
S3149109、US2005/80111、Engら,;Drug Metabol
ism and Disposition;vol.41;nb.8;(2013);p
.1470−1479に開示されている。
【発明の概要】
【0006】
発明の概要
本発明は、コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB(SDHB)を修飾し、アポトー
シスを抑制し、ドーパミン作動性ニューロンのような細胞をアポトーシス性損傷からの傷
害から絶縁または保護し、あるいはパーキンソン病を治療するための、それを要する者(
ヒト)における、または医薬の製造における使用のためのスルホニルおよびスルフィニル
ピリミジニル化合物を提供する。1つの態様においては、該化合物は式I:
【化1】
【0007】
(式中、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビルである;
R2は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されていて
もよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1−C1
8ヒドロカルビルである;
R3は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C1
−C18ヒドロカルビルである;および
R4はHまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1
−C18ヒドロカルビルである)
の化合物、または対応スルフィニル、またはその立体異性体、ヒドリド(水化物)、塩も
しくはアセタートであり、ここで、該対応スルフィニルは、
【化2】

【0008】
である。
【0009】
本発明は、該スルホニル、対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩
もしくはアセタートを含む該化合物の実施形態を含み、ここで、例えば、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビル、または所望により置換されてい
てもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C
18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によ
りヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールである

R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC1−C
18アルキルである;
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルである;あるいは
R1はMeまたはEtである;
R2は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールである;
R2は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである;
R2は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C5
−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R2はアミン、ハライドまたはアジドである;
R2はF、CH2F、CHF2またはCF3である;あるいは
R2はCF3である;
R3は、所望により置換されていてもよい複素環式C3−C18ヒドロカルビルである

R3は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC5−C
18またはC5−C6アリールである;
R3は、所望により置換されていてもよい複素環式C5−C18またはC5−C6アリー
ルである;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルであ
る;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C5−C18またはC5−C6ア
リールである;
R3は、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルである

R3は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンである;あるいは
R3は、所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである;
R4は、H、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2
−C18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールで
ある;
R4は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである;
R4は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C5
−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R4はH、アミン、ハライドまたはアジドである;あるいは
R4はHである;
および/またはR3は、式II:
【化3】

【0010】
(式中、
R5は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいC3−C18ヒドロカルビルである;
R5は、所望により置換されていてもよいベンジルである;または
R5は3,4−ジメトシキベンジルである)
の所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである。
【0011】
もう1つの態様においては、本発明は式I:
【化4】

【0012】
(式中、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいC1−C18ヒドロカルビルである;
R2は、所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換されていて
もよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1−C1
8ヒドロカルビルである;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルであ
る;および
R4はHまたは所望により置換されていてもよいヘテロ原子、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC1
−C18ヒドロカルビルである)
のスルホニルピリミジニル化合物、または対応スルフィニル、またはその立体異性体、ヒ
ドリド、塩もしくはアセタートである。
【0013】
本発明は、該スルホニル、対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩
もしくはアセタートを含む該化合物の実施形態を含み、ここで、例えば、
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールである;
R1は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC1−C
18アルキルである;
R1は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキルである;あるいは
R1はMeまたはEtである;
R2は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望
により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換されていてもよ
く、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18ア
ルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテ
ロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールである;
R2は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである;
R2は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C5
−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R2はアミン、ハライドまたはアジドである;
R2はF、CH2F、CHF2またはCF3である;あるいは
R2はCF3である;
R3は、所望により置換されていてもよい複素環式C3−C18ヒドロカルビルである

R3は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよいC5−C
18またはC5−C6アリールである;
R3は、所望により置換されていてもよい複素環式C5−C18またはC5−C6アリー
ルである;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C3−C18ヒドロカルビルであ
る;
R3は、所望により置換されていてもよいN−複素環式C5−C18またはC5−C6ア
リールである;
R3は、所望により置換されていてもよいピリジニル、ピロリルまたはピラゾリルである

R3は、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチオフェンである;あるいは
R3は、所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである;
R4は、H、または所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であっても
よく、所望により環式であってもよいC1−C18アルキル、または所望により置換され
ていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2
−C18アルケニルもしくはアルキニル、または所望により置換されていてもよく、所望
によりヘテロ−であってもよく、所望により環式であってもよいC2−C18アリールで
ある;
R4は、所望により置換されていてもよいC1−C4アルキル、アルケニルまたはアルキ
ニルである;
R4は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよい環式C5
−C6アルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R4はH、アミン、ハライドまたはアジドである;あるいは
R4はHである;
R3は、式II:
【化5】

【0014】
(式中、
R5は、所望により置換されていてもよく、所望によりヘテロ−であってもよく、所望に
より環式であってもよいC3−C18ヒドロカルビルである;
R5は、所望により置換されていてもよいベンジルである;または
R5は3,4−ジメトシキベンジルである)
の所望により置換されていてもよい5−ピリジン−2(1H)−オンである;
および/または該化合物は、開示されている化合物(例えば、本明細書中の表を参照さ
れたい)であり、あるいは1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルス
ルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)

【化6】

【0015】
またはその立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタートである。
【0016】
幾つかの実施形態においては、該ヒドロカルビルは、N、S、OまたはPである1〜5
個のヘテロ原子(これらは1〜5個の窒素原子を含み、該へテロ原子は置換されていても
よい)を含む、所望により置換されていてもよく、所望により環式であってもよいC1−
C10アルキル、C2−C9アルケニル、C2−C9アルキニルまたはC5−C14アリ
ール炭化水素である。幾つかの実施形態においては、該ヒドロカルビルはC3−C18環
式ヒドロカルビル、例えば複素環式C3−C18ヒドロカルビル、例えば、所望により置
換されていてもよい3員環(例えば、アジリジン、オキシラン、オキサジリジン)、所望
により置換されていてもよい4員環(例えば、アゼチジン、オキセタン、オキサゼチジン
)、所望により置換されていてもよい5員環(例えば、ピロール、1,2−ジアゾール(
ピラゾール)、1,3ジアゾール(イミダゾール)、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、フラン、ジオキソール、チオフェン、トリアゾール、フラ
ザン、テトラゾール)、所望により置換されていてもよい6員環(例えば、ピリジン、ピ
ラン、チオピラン、ジアジン、トリアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、オキサ
チイン、ジチイン、ペンタジン)、所望により置換されていてもよい7員環(例えば、ア
ザピン、オキセピン、チエピン、ジアゼピン、チアゼピン)、所望により置換されていて
もよい8員環(例えば、アゾシン、オキソシン、チオシン)、所望により置換されていて
もよい9員環(例えば、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフ
ラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンゾジチオール)、または所望により
置換されていてもよい10員環(例えば、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、クロメ
ン、ベンゾジオキシン、チオクロメン、ベンゾジチイン)である。
【0017】
幾つかの実施形態においては、該化合物はコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB(
SDHB)のインヒビターもしくは共有結合修飾因子および/またはアポトーシスのイン
ヒビターである。
【0018】
幾つかの実施形態においては、該化合物は、R1、R2、R3およびR4が以下のとお
りに定義される式Iの化合物(対応スルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、
塩もしくはアセタートを含む)である。
【表1】

【0019】
幾つかの実施形態においては、該化合物は、R1がMeであり、R2がCF3であり、
R4がHであり、R5が以下のとおりに定義される式IIの化合物(この場合も、対応ス
ルフィニルまたはそれらの立体異性体、ヒドリド、塩もしくはアセタートを含む)である

【表2】

【0020】
幾つかの実施形態においては、本発明は、開示されている化合物もしくは組成物を単位
剤形で含む、および/または異なる抗パーキンソン病薬と共に同時処方もしくは同時包装
もしくは同時投与される医薬組成物を提供する
本発明はまた、開示されている化合物または組成物を、それを要すると決定された者に
投与すること、および所望により、生じた治療効果を検出することを含む、該化合物また
は組成物の使用方法を提供し、それは、所望により、その者および適用可能な疾患または
状態(この場合のもの)を決定し、特に診断する先行工程を含んでいてもよく、あるいは
、本発明は医薬の製造におけるそれらの使用を含む。
【0021】
本発明は、本明細書に挙げられている特定の実施形態の全ての組合せを、各組合せが詳
細に挙げられている場合と同様に包含する。
【0022】
発明の特定の実施形態の説明
特定の実施形態および実施例の以下の説明は例示として示されており、限定的なもので
はない。当業者は、実質的に類似した結果が得られるように変更または修飾されうる種々
の決定的に重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【0023】
これらの説明において、および本明細書の全体にわたり、特に断り書き又は特記のない
限り、単数形は1以上を意味し、「または」なる語は、および/またはを意味し、ポリヌ
クレオチド配列は、本明細書に記載されている逆鎖および代替的骨格を含むと理解される
。更に、属は、該属の全メンバーの列挙のための省略表現であり、例えば、(C1−C3
)アルキルという記載は、全てのC1−C3アルキル、すなわち、メチル、エチルおよび
プロピル(それらの異性体を含む)の列挙のための省略表現である。
【0024】
ヒドロカルビル基は、1〜15個の炭素原子を含み、所望によりその炭素骨格内に1以
上のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されている又は置換されていない直鎖状、分枝
状または環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アリールアルキル
、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールま
たはアルキニルアリール基である。
【0025】
本明細書中で用いる「ヘテロ原子」なる語は、一般に、炭素または水素以外の任意の原
子を意味する。好ましいヘテロ原子には、酸素(O)、リン(P)、硫黄(S)、窒素(
N)およびハロゲンが含まれ、好ましいヘテロ原子官能基としては、ハロホルミル、ヒド
ロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、トシアニル、C(O)
R(例えば、カルボニル)、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシア
ニド、イソシアント、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファ
ート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルが挙げられる。
【0026】
特に示されていない限り、「アルキル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部と
して、示されている炭素原子数(すなわち、C1−C8は1〜8個の炭素を意味する)を
有する完全飽和の直鎖状または分枝状または環式炭化水素基、あるいはそれらの組合せ意
味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メ
チル、シクロプロピルメチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチ
ルなどの同族体および異性体が含まれる。
【0027】
「アルケニル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、示されている炭素
原子数(すなわち、C2−C8は2〜8個の炭素を意味する)および1以上の二重結合を
有する、1価または多価不飽和でありうる直鎖状または分枝状または環式炭化水素基、あ
るいはそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、2−プロペニル、ク
ロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(
1,4−ペンタジエニル)ならびにそれらの高級同族体および異性体が含まれる。
【0028】
「アルキニル」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、示されている炭素
原子数(すなわち、C2−C8は2〜8個の炭素を意味する)および1以上の三重結合を
有する、1価または多価不飽和でありうる直鎖状または分枝状炭化水素基、あるいはそれ
らの組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、1−および3−プロピニル、
3−ブチニルならびにそれらの高級同族体および異性体が含まれる。
【0029】
「アルキレン」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、アルキルから誘導
される2価の基を意味し、−CH−CH−CH−CH−により例示される。典型
的には、アルキル(またはアルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の
炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレ
ン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基で
ある。
【0030】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ
)なる語はそれらの通常の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子
を介して該分子の残部に結合しているアルキル基を意味する。
【0031】
特に示されていない限り、「ヘテロアルキル」なる語は、単独で、または別の語との組
合せとして、示されている数の炭素原子と、O、N、P、SiおよびSからなる群から選
択される1〜3個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖状または分枝状または環式炭化水素
ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、ここで、該窒素、硫黄およびリン原子は所
望により酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望により四級化されていてもよい
。ヘテロ原子O、N、PおよびSはヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置しうる。ヘ
テロ原子Siは、該アルキル基が該分子の残部に結合している位置を含む該へテロアルキ
ル基の任意の位置に位置しうる。具体例には、−CH−CH−O−CH、−CH
−CH−NH−CH、−CH−CH−N(CH)−CH、−CH−S−C
−CH、−CH−CH、−S(O)−CH、−CH−CH−S(O)
−CH、−CH=CH−O−CH、−Si(CH、−CH−CH=N−OC
、および−CH=CH−N(CH3)−CHが含まれる。例えば、−CH−NH
−OCHおよび−CH−O−Si(CHのように、2個までのヘテロ原子が連
続していてもよい。
【0032】
同様に、「ヘテロアルキレン」なる語は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘ
テロアルキルから誘導される2価の基を意味し、−CH−CH−S−CH−CH
−および−CH−S−CH−CH−NH−CH−により例示される。ヘテロアル
キレン基の場合、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占拠することも可能である(例
えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ
など)。また、更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関しては、該連結基の
配向は示されていない。
【0033】
特に示されていない限り、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」なる語
は、単独で、または他の語との組合せとして、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアル
キル」の環式形態を表す。したがって、シクロアルキル基は、示されている数の炭素原子
を有し(すなわち、C3−C8は3〜8個の炭素を意味する)、1個または2個の二重結
合をも有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、示されている数の炭素原子と、O
、N、SiおよびSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子とからなり、ここで
、該窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望に
より四級化されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、
複素環が該分子の残部に結合している位置を占拠しうる。シクロアルキルの例には、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘ
プチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、1−(1,2,5,6−テトラ
ヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モル
ホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3
−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジ
ニル、2−ピペラジニルなどが含まれる。
【0034】
特に示されていない限り、「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、単独で、または別の
置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。また、「ハロア
ルキル」のような語は、1〜(2m’+1)(ここで、m’は該アルキル基における炭素
原子の総数である)の範囲の数の同じまたは異なりうるハロゲン原子で置換されたアルキ
ルを含むと意図される。例えば、「ハロ(C1−C4)アルキル」なる語は、トリフルオ
ロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルな
どを含むと意図される。したがって、「ハロアルキル」なる語は、モノハロアルキル(1
個のハロゲン原子で置換されているアルキル)およびポリハロアルキル[2〜(2m’+
1)(ここで、m’は該アルキル基における炭素原子の総数である)の範囲の数のハロゲ
ン原子で置換されているアルキル]を含む。「ペルハロアルキル」なる語は、特に示され
ていない限り、(2m’+1)個(ここで、m’は該アルキル基における炭素原子の総数
である)のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。例えば、「ペルハロ(C
1−C4)アルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1
−トリフルオロ−2−ブロモ−2−クロロエチルなどを含むと意図される。
【0035】
「アシル」なる語は、有機酸から該酸のヒドロキシ部分の除去により誘導される基を意
味する。したがって、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイ
ル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むと意図される。
【0036】
「アリール」なる語は、特に示されていない限り、一緒になって縮合している又は共有
結合している単環または多環(3個までの環)でありうる多価不飽和炭化水素置換基、典
型的には芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、
1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレンが含まれる。
【0037】
「ヘテロアリール」なる語は、N、OおよびSから選択される0〜4個のヘテロ原子を
含有するアリール基(または環)を意味し、ここで、該窒素および硫黄原子は所望により
酸化されていてもよく、該窒素へテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロ
アリール基はヘテロ原子を介して該分子の残部に結合しうる。ヘテロアリール基の非限定
的な例には、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダ
ゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フ
ェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサ
ゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2
−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4
−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−
ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル,2−キノ
キサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリルおよび6−キノリルが含まれる。
【0038】
簡潔化のために、「アリール」なる語は、他の語と組合せて用いられる場合(例えば、
アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、前記定義のアリールおよびヘ
テロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」なる語は、アリール基
がアルキル基に結合している基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)
を含むと意図され、それが含むアルキル基においては、炭素原子(例えば、メチレン基)
が、例えば酸素原子により置換されている(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオ
キシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)。
【0039】
前記の語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロ
アリール」)のそれぞれは、示されている基の置換形態および非置換形態の両方を含むと
意図される。基の各種類に関する好ましい置換基を以下に示す。
【0040】
アルキルおよびヘテロアルキル基(ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロア
ルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基)の置換基は、−OR’、=O、=
NR’、=N−OR’、−NR’R’’、−SR’、ハロゲン、−SiR’R’’R’’
’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−COR’、−CONR’R’’、−OC(
O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−
NR’−SONR’’’、−NR’’COR’、−NH−C(NH)=NH、−N
R’C(NH)=NH、−NH−C(NH)=NR’、−S(O)R’、−SO
’、−SONR’R’’、−NR’’SOR、−CNおよび−NOから選択される
0〜3個の範囲の種々の基であることが可能であり、0個、1個または2個の置換基を有
する基が特に好ましい。R’、R’’およびR’’’は、それぞれ独立して、水素、非置
換(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲン
で置換されているアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、ま
たはアリール−(C1−C4)アルキル基を意味する。R’およびR’’が同一窒素原子
に結合している場合、それらは該窒素原子と一緒になって5、6または7員環を形成する
ことが可能である。例えば、−NR’R’’は1−ピロリジニルおよび4−モルホリニル
を含むと意図される。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は0〜3個の置換基
を有し、2個以下の置換基を有する基が本発明においては好ましい。より好ましくは、ア
ルキルまたはヘテロアルキル基は非置換(置換されていない)またはモノ置換体である。
最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は非置換体である。置換基の前記説明
から、「アルキル」なる語はトリハロアルキル(例えば、−CFおよび−CHCF
)のような基を含むと意図される、と当業者は理解するであろう。
【0041】
アルキルおよびヘテロアルキル基の好ましい置換基は、−OR’、=O、−NR’R’
’、−SR’、ハロゲン、−SiR’R’’R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R
’、−COR’、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O
)R’、−NR’’COR’、−NR’−SONR’’R’’’、−S(O)R’、
−SOR’、−SONR’R’’、−NR’’SOR、−CNおよび−NOから
選択され、ここで、R’およびR’’は前記定義のとおりである。更に好ましい置換基は
、−OR’、=O、−NR’R’’、ハロゲン、−OC(O)R’、−COR’、−C
ONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’CO
R’、−NR’−SONR’’R’’’、−SOR’、−SONR’R’’、−
NR’’SOR、−CNおよび−NOから選択される。
【0042】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は様々であり、ハロゲン、−OR’
、−OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO、−CO
R’、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C
(O)R’、−NR’’CO2R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NR’−
SONR’’R’’’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH)=NH、
−NH−C(NH)=NR’、−S(O)R’、−SOR’、−SONR’R’’
、−NR’’SOR、−N、−CH(Ph)、ペルフルオロ(C1−C4)アルコ
キシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルから選択され、その個数は0個から芳香
環系上の開放原子価の総数までの範囲であり、ここで、R’、R’’およびR’’’は、
独立して、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよび
ヘテロアリール、(非置換アリール)−(C1−C4)アルキルおよび(非置換アリール
)オキシ−(C1−C4)アルキルから選択される。該アリール基が1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレンである場合、それは、置換または非置換(C3−C7)スピロシク
ロアルキル基で置換されていてもよい。該(C3−C7)スピロシクロアルキル基は、本
明細書で「シクロアルキル」に関して定義されているのと同様に置換されていてもよい。
典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は0〜3個の置換基を有し、本発明におい
ては、2個以下の置換基を有する基が好ましい。本発明の1つの実施形態においては、ア
リールまたはヘテロアリール基は非置換体またはモノ置換体である。もう1つの実施形態
においては、アリールまたはヘテロアリール基は非置換体である。
【0043】
アリールおよびヘテロアリール基のための好ましい置換基は、ハロゲン、−OR’、−
OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO、−COR’
、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O
)R’、−S(O)R’、−SOR’、−SONR’R’’、−NR’’SOR、
−N、−CH(Ph)、ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシおよびペルフルオロ
(C1−C4)アルキルから選択され、ここで、R’およびR’’は前記定義のとおりで
ある。更に好ましい置換基は、ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R’’
、−R’、−CN、−NO、−COR’、−CONR’R’’、−NR’’C(O)
R’、−SOR’、−SONR’R’’、−NR’’SOR、ペルフルオロ(C1
−C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルから選択される。
【0044】
本明細書中で用いる置換基−COHはそのための生物学的等価性置換を含む。例えば
、The Practice of Medicinal Chemistry;Wer
muth,C.G.編;Academic Press:New York,1996;
p.203を参照されたい。
【0045】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、所望により、式−T
C(O)−(CH)q−U−の置換基で置換されていてもよく、ここで、TおよびUは
、独立して、−NH−、−O−、−CH−または単結合であり、qは0〜2の整数であ
る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、所望に
より、式−A−(CH2)r−Bの置換基で置換されていてもよく、ここで、AおよびB
は、独立して、−CH−、−O−、−NH−、−S−、−S(O)−、−S(O)
、−S(O)NR’−または単結合であり、rは1〜3の整数である。そのようにして
形成された新たな環の単結合の1つは、所望により、二重結合で置換されていてもよい。
あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つは、所望により
、式−(CH)sX−(CH)t−の置換基で置換されていてもよく、ここで、sお
よびtは、独立して、0〜3の整数であり、Xは−O−、−NR’−、−S−、−S(O
)−、−S(O)−または−S(O)NR’−である。−NR’−および−S(O)
NR’−における置換基R’は、水素または非置換(C1−C6)アルキルから選択さ
れる。
【0046】
好ましい置換基が本明細書に開示されており、表、構造式、実施例および特許請求の範
囲において例示されており、本発明の異なる化合物に適用されうる、すなわち、任意の与
えられた化合物の置換基は他の化合物と組合せて用いられうる。
【0047】
特定の実施形態においては、適用可能な置換基は、独立して、置換もしくは非置換ヘテ
ロ原子、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換C1−C6アル
キル、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換C2−C6アルケ
ニル、所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換C2−C6アルキ
ニル、または所望によりヘテロ原子を含有していてもよい置換もしくは非置換C6−C1
4アリールであり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、酸素、リン、硫黄または窒素で
ある。
【0048】
より詳細な実施形態においては、適用可能な置換基は、独立して、アルデヒド、アルジ
ミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アル
キル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、C(O)R(例えば、カルボニル)、カ
ルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロペルオ
キシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート、N−tert−ブトキ
シカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスファート、
ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル
、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル(OCF3)である。
【0049】
「薬学的に許容される塩」なる語は、本明細書に記載されている化合物に存在する個々
の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を使用して製造される活性化合物の塩を
含むと意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、そのよう
な化合物の中性形態を、ニート(原液)または適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の
塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られうる。薬学的に許容される塩基付加塩
の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノもしくはマグ
ネシウム塩または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有す
る場合には、そのような化合物の中性形態を、ニート(原液)または適切な不活性溶媒中
で、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られうる。薬学的に許容
される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohyd
rogencarbonic)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫
酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、および酢酸、
プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベ
リン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸
、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性な有機酸から誘導され
る塩が含まれる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガ
ラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる。本発明の或る特定の化合物は、該化合
物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基と
酸性官能基との両方を含有する。
【0050】
該化合物の中性形態は、該塩を塩基または酸と接触させ、常法により親化合物を単離す
ることにより再生されうる。該化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度のような或る
物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、それ以外の点では、該塩は本発明の目
的においては該化合物の親形態と同等である。
【0051】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載され
ている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受けて本発明の化合物を生成
する化合物である。また、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方
法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化
学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置された場合、本発明の化合物へとゆっくり変
換されうる。プロドラッグがしばしば有用なのは、幾つかの状況においては、それが親薬
物より容易に投与されうるからである。それは、例えば、親薬物より良好な生物学的利用
能を経口投与で示しうる。プロドラッグは、親薬物と比較して改善された、医薬組成物に
おける溶解度をも有しうる。多種多様なプロドラッグ誘導体が当技術分野において公知で
あり、例えば、プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に基づくものを包含する
。限定的なものではないが、プロドラッグの一例としては、エステル(「プロドラッグ」
)として投与されるが、ついで、活性物質であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される
本発明の化合物が挙げられるであろう。追加的な例には、本発明の化合物のペプチジル誘
導体が含まれる。
【0052】
本発明の或る化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる
。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれると意図さ
れる。本発明の或る化合物は多結晶形態または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての
物理的形態が、本発明で想定される用途と同等であり、本発明の範囲内であると意図され
る。
【0053】
本化合物の幾つかは不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し(ラセミ体、ジア
ステレオマー、幾何異性体)、特に示されている又は図示されているキラリティーが好ま
しく、多くの場合、最適活性に重要である。しかし、全てのそのような異性体が本発明の
範囲内に含まれると意図される。
【0054】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1以上において、非天然比率の
原子同位体をも含有しうる。例えば、該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム(
H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)で放射能標識されうる
。本発明の化合物の全ての同位体変種が、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範
囲内に含まれると意図される。
【0055】
「治療的有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められてい
る組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を幾らかの有意な度合で惹起す
る本化合物の量、例えば、投与されると、治療される状態または障害の症状の1以上の発
生を予防する又は或る程度軽減するのに十分な本化合物の量を意味する。治療的有効量は
、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって
変動するであろう。
【0056】
本発明はまた、本化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に、本化
合物の単位用量を含むそのような組成物、特に、適用可能な疾患または状態(本明細書に
おけるもの)を治療するための該組成物の使用を記載した説明書と共にパッケージングさ
れたそのような組成物を提供する。
【0057】
投与用の組成物はバルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態を取りうる。
しかし、より一般的には、正確な投与を容易にするために、該組成物は単位投与形態(単
位剤形)として提供される。「単位投与形態(単位剤形)」なる語は、ヒト対象および他
の哺乳動物への単位投与として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の
治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定量と適当な医薬賦形剤とを含有する
。典型的な単位投与形態には、液体組成物の予め充填された予め測定されたアンプルまた
はシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤などが
含まれる。そのような組成物においては、該化合物は通常、少量成分(約0.1〜約50
重量%、好ましくは約1〜約40重量%)であり、残りは、所望の剤形を形成するのに有
用な種々のビヒクルまたは担体および加工補助剤である。
【0058】
適当な賦形剤または担体および投与可能な組成物の製造方法は当業者に公知であるか又
は明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Scien
ce,Mack Publishing Co,NJ(1991)のような刊行物に更に
詳細に記載されている。また、該化合物は、本明細書に記載されている又は当技術分野で
公知である他の治療剤、特に他の抗糖尿病または抗肥満剤と共に有利に使用されうる。し
たがって、それらの組成物は、別々に、共に、または単一投与単位において組合せて投与
されうる。
【0059】
投与量は化合物の処方(製剤)、投与経路などに左右され、一般に、通常の試験におい
て経験的に決定され、標的、宿主および投与経路などに応じて必然的に変動が生じる。一
般に、製剤の単位用量における活性化合物の量は、個々の適用に応じて、約1、3、10
または30から約30、100、300または1000mgまでで変動し又は調節されう
る。特定の実施形態においては、単位剤形は、少なくとも6、9または12単位剤形のシ
ートを含む、ブリスターパックのような連続的使用に適合したマルチパックにパッケージ
ングされる。使用される実際の投与量は、患者の要求性および治療される状態の重症度に
応じて変動しうる。個々の状況のための適切な投与量の決定は当業者の技量の範囲内であ
る。一般に、該化合物の最適用量より少ない用量で治療を開始する。ついで、当該状況下
で最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上、所望により、1日総
投与量は分割され、1日の間に分割量で投与されうる。
【0060】
該化合物は、予防的および/または治療的処置のために、非経口、局部、経口または局
所投与(例えば、エアゾールによるもの又は経皮的なもの)(これらに限定されるもので
はない)を含む種々の方法により投与されうる。また、熟練した臨床家の知見に従い、治
療プロトコル(例えば、投与量および投与時間)は、患者に対する投与治療剤の観察され
た効果を考慮して、また、投与治療剤に対する疾患の観察された応答を考慮して変更され
うる。
【0061】
本発明の治療剤は、患者の治療のために、治療的に有効なプロトコルの経過において、
治療的に有効な用量および量で投与されうる。より強力な化合物の場合には、患者の1キ
ログラム当たりマイクログラム(μg)の量、例えば、患者の体重1kg当たり約1、1
0または100μg〜約0.01、0.1、1、10または100mgの範囲で十分であ
りうるが、最適投与量は化合物に特異的であり、一般に各化合物ごとに経験的に決定され
る。
【0062】
一般に、臨床試験における通常の実験が、最適な治療効果、各治療剤、各投与法に関す
る具体的な範囲を決定し、具体的な患者への投与はまた、患者の状態および初期投与に対
する応答性に応じて、有効かつ安全な範囲内に調節されるであろう。しかし、患者の年齢
、状態およびサイズならびに化合物の効力、治療される疾患の重症度のような要因を考慮
して、最終的な投与法は担当臨床家の判断に従い調節されるであろう。例えば、該化合物
の投与レジメンは2〜4(好ましくは2)分割量での10mg〜2000mg/日、好ま
しくは10〜1000mg/日、より好ましくは50〜600mg/日の経口投与であり
うる。間欠療法(例えば、3週間のうちの1週間または4週間のうちの3週間)も用いら
れうる。
【0063】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は例示目的のものであるに過ぎず、そ
れを考慮した種々の修飾または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および認識範囲内
ならびに特許請求の範囲の範囲内に含まれると理解される。本明細書中で引用されている
全ての刊行物、特許および特許出願(それらにおける引用を含む)の全体をあらゆる目的
において参照により本明細書に組み入れることとする。
【0064】
実施例
ミトコンドリア呼吸鎖を標的化する非常に強力なアポトーシスインヒビター
ここで、本発明者らは、一連の特有かつ非常に強力なアポトーシスインヒビター(TC
09系列)の開発を報告する。それらは低いナノモルEC50値を有し、Bcl−2ファ
ミリータンパク質の調節とミトコンドリアチトクロームc放出との間で生じるアポトーシ
スシグナル伝達経路における事象を標的化する。アフィニティに基づくタンパク質プロフ
ァイリング(ABPP)に基づく標的特定は、TC09アポトーシスインヒビター化合物
の分子標的がミトコンドリア呼吸複合体IIのコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットB
(SDHB)であることを示した。
【0065】
Bimの誘導性過剰発現を示す細胞株(U2OS Bim)を使用して、アポトーシス
を遮断する化合物に関して、200,000種類の小分子を含有する化学ライブラリーを
スクリーニングした[7]。幾つかの活性ヒットが特定され、これらは、Bim過剰発現
により誘導されたアポトーシスの後、漸増細胞生存率において2〜20μMのEC50
示した。誘導性Bimタンパク質過剰発現後に生じるアポトーシス関連ミトコンドリア変
化の上流でこれらのヒットが機能したかどうかを検出するために、免疫蛍光アッセイによ
り、シトクロムcのミトコンドリア放出を調べた。4.0μMのEC50を示す1つのヒ
ットはシトクロムc放出を予防することが可能であった。この化合物を更なる最適化のた
めに選択した(TC09−ヒット、表1)。
【0066】
スクリーニングヒットの活性を改善するために、構造活性相関に基づく最適化を行った
。まず、断片Rを最適化した(表1)。各場合において、種々のサイズの脂肪族基での
の置換はアポトーシス抑制活性を3〜5倍増加させた(化合物1〜3)。芳香族代替
物も試験し、活性は、該ヒットに類似したレベルのままであった(化合物4、5)。これ
は、断片Rが構造における比較的大きな変化に耐えうることを示した。化合物1が最強
のアポトーシス抑制活性を有していたため、更なるSAR研究のために、Rの元の構造
をメチル基で置換した。つぎに、R位の−CF基を異なる基で置換した。全てのその
ような変化は活性の完全な喪失をもたらした(化合物6〜9)。これは、拘束された結合
環境または元の−CF基の強力な電子求引性の必要性のいずれかに関連している可能性
がある。
【表3】

【0067】
ついで、断片RのSAR最適化を行った(表1)。元のチオフェン基をフェニル環で
置換すると(10)活性が低下したが、それは、該環の種々の位置に対する置換基の影響
を試験するためのより多くの選択肢を提供した。フェニル環の2、3および4位にメチル
置換を有する化合物は、それらの活性において異なる傾向を示した(化合物11〜13)
。2位および4位の両方でのメチル置換(11、13)は、化合物10と比較して3倍の
活性低下をもたらしたが、3位でのメチル置換(化合物12)は、化合物10と同様のE
50を示した。また、2、3、4位に−COOCH置換を有する化合物の活性は、3
−置換のみが活性を維持するという類似パターンを共有した(化合物14〜16)。これ
らの結果は、フェニル環の3位付近の領域が他の位置より大きな許容性を有することを示
唆した。ついで、元のチオフェン基をピリドン環で置換することにより、化合物17を合
成した。それは3位における更なるSAR研究のための中間体として役立ち、活性は完全
に喪失した。しかし、ピリドンにおけるN原子へのベンジル基の付加(化合物18)は1
157nMのEC50まで活性を回復させた(表2)。この興味深い知見は、ベンジル環
を付加することにより該化合物の骨格を拡張することが標的と新たな相互作用を形成しう
ることを示している。
【表4】

【0068】
ついで、これらの結果に促されて、ベンジル環上のSARの研究をより詳細に行った。
該ベンジル環の種々の位置でのクロロ置換(化合物19〜21)を調べた。表2に示され
ているとおり、2−クロロ化合物19は、化合物18と比較して穏やかな活性増加を示し
たに過ぎなかったが、3−および4−クロロ化合物20および21は共に、アポトーシス
の抑制において、より強力であることが判明した。化合物20は257nMのEC50
有し、化合物18より約4倍強力であった。化合物21は化合物18より17倍強力であ
った。つぎに、ベンジル環の3位および4位における置換に焦点を絞った。3位において
−OH、−OMe、−OEtおよび−OPrで置換された化合物の全てを合成し、試験し
た(化合物22〜25)。3−OH置換を有する化合物は化合物18と同じ活性を有し、
3−クロロ化合物20よりも効力が低かった。酸素原子におけるメチル基の付加(化合物
23)は活性を約20倍増加させ、そのEC50は僅か57nMであった。−OEtおよ
び−OPr置換化合物24および25も、活性において化合物23と同様の増強を示した
。ついで、4−OMe置換(化合物26)の影響を調べたところ、3−OMe置換の場合
と同様に、それは、化合物18と比較して活性を約12倍増強した。化合物23および2
6による教示に基づいて、つぎに化合物27(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5
−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピ
リジン−2(1H)において3位および4位の−OMe置換を組合せ、これは更に高い抑
制活性を示し、最初のヒット化合物より300倍以上高い11nMという低いEC50
示した。
【0069】
Bim誘導性アポトーシスに対するTC09化合物のアポトーシス抑制活性を試験する
ことに加えて、それらが、Bcl−2ファミリーのもう1つのアポトーシス促進性タンパ
ク質であるtBidの過剰発現により誘導されるアポトーシスを遮断しうるかどうかをも
評価した。両方のアポトーシス誘導モデルにおいて、同等の抑制効力特性が認められ、最
良の化合物27は66nMのEC50に達した。本発明者らの知る限りでは、TC09化
合物は、細胞アッセイにおいて低ナノモルレベルでアポトーシスを完全に抑制する最初の
ものです。
【0070】
スルホンは、電子求引性基に結合している場合、SN置換反応における良好な脱離基
として役立ちうることが報告されている[8]。本発明者らのSAR研究における活性化
合物は全て、スルホン基に結合した−CF置換ピリミジン環を含有していた。R位の
CFを、それほど強力でない電子求引性を有する基で置換すると、アポトーシス抑制活
性は完全に阻止された。アポトーシス抑制活性における観察された変動が、スルホン基に
結合した断片の求電子性の変化と相関するという事実は、TC09化合物が求核性残基と
のSN置換反応による共有結合により機能しうることを示唆した。代表的なTC09化
合物の反応性を試験するために、化合物1、6および27と共に種々の求核試薬(システ
イン、リジンおよびグルタチオン)を使用するモデル反応を行った。反応のLC−MS分
析は、化合物1および27の求核置換生成物がシステインおよびグルタチオンとの反応に
おいては観察されるが、リジン反応においては観察されないことを示した。求核試薬反応
のいずれにおいても化合物6の生成物は観察されなかった。細胞の状況における活性化合
物の結合様態を更に調べるために、つぎに、化合物−標的相互作用の可逆性を決定するた
めに細胞洗浄/無洗浄アッセイを行った。化合物のインキュベーションの後、遊離試験化
合物を除去するために細胞の一方のサブセットを数回洗浄し、他方のサブセットは洗浄し
なかった。アポトーシスが誘導された後、細胞の生存率を測定し、洗浄条件下のEC50
を無洗浄条件下と比較した[9]。該化合物のほとんどは、これらの2つの条件下、類似
したEC50値を示し(表3)、このことは、これらの化合物と標的との間の不可逆的結
合様態を示している。該モデル反応および該細胞アッセイの両方からの結果は、TC09
アポトーシスインヒビターが標的との共有結合を介して、そしておそらくは−SH残基攻
撃を介して、機能することを示した。
【表5】

【0071】
TC09アポトーシスインヒビターが、アポトーシスを抑制し細胞生存を維持するよう
にミトコンドリアチトクロームc放出の上流で機能することを考慮して、つぎに、それら
が、アポトーシスの誘導後に生じるミトコンドリアの機能不全を阻止しうるかどうかを調
べた。まず、種々の条件下、蛍光色素TMRMを使用して、ミトコンドリア膜電位の変化
を測定した。Bim過剰発現のDox誘導はミトコンドリア膜電位の低下をもたらし、し
たがって、アポトーシス中のTMRM富化を減少させることが公知である。アポトーシス
を完全に遮断する濃度の化合物はミトコンドリア膜電位およびTMRM富化を維持するこ
とが可能であり、これは、カスパーゼインヒビターであるzVADでは達成できない成果
である。TC09化合物のミトコンドリア保護効果はアポトーシス誘導後のROSレベル
の測定によっても裏付けられた。アポトーシス中に生じる膜透過性の変化および電子伝達
連鎖の中断によりROSレベルがアップレギュレーションされ、過剰産生ROSが再び、
刺激因子として作用し、更なる損傷を引き起こす[13]。TC09化合物処置はアポト
ーシス誘導の際にも正常なROSレベルを維持し、用量依存的効果を示した。
【0072】
tTC09アポトーシスインヒビターの標的タンパク質を特定するために、該SAR研
究に基づく標的特定のために2セットのプローブを合成した。プローブの最初のセットは
、ビオチンタグが種々の位置に結合した、直接活性ベースのタンパク質プロファイリング
(ABPP)用に設計された。これらのビオチンタグの付加は、おそらく嵩高い断片の立
体障害または細胞透過性の変化により、種々の度合の活性低下をもたらした(表2)。化
合物30および31をプルダウンアッセイのための陽性および陰性プローブとして選択し
、ミトコンドリア内膜上に位置する呼吸複合体IIの成分であるコハク酸デヒドロゲナー
ゼサブユニットB(SDHB)を共有結合標的として特定した。TC09アポトーシスイ
ンヒビターはBim/tBid過剰発現後のミトコンドリア呼吸鎖を安定化させ、ミトコ
ンドリアの正常機能を維持するのを助けうる。クリック反応支援ABPP用に設計された
末端アルキン基を有する第2セットのプローブも製造した。これらの化合物のほとんど(
28、29、32〜34)は比較的強力な活性を保持し、EC50値は1μM未満であっ
た。陽性プローブとして化合物29を使用し、競合体として化合物27を使用して、クリ
ック反応支援ABPPを行った。また、これらのプローブはSDHBを細胞標的として特
定した。SDHBが実際に分子標的であることを更に検証するために、蛍光イメージング
用のFITCタグを有する化合物29の誘導体をも合成した(化合物35、EC50=9
95nM)。化合物35の緑色蛍光はミトコンドリアの特異的赤色蛍光染色とよく一致し
、このことは、化合物35のほとんどがミトコンドリアに局在していたことを示している
【0073】
TC09化合物はアポトーシス傷害から細胞を救う
集中的な努力にもかかわらず、研究者らは、ミトコンドリアアポトーシス経路が活性化
された場合に細胞に長期生存性を付与しうる小分子を未だ特定できていない。汎用カスパ
ーゼインヒビターz−VAD−FMKは短い時間枠(通常は24時間未満)においては細
胞の生存を維持しうるが(細胞ATPレベルにより測定された場合)、ミトコンドリアに
対する上流の傷害が持続した場合には細胞を死から救うことができない。
【0074】
したがって、恒常的アポトーシス傷害を被っている細胞に対するTC09化合物の長期
的影響を試験した。対照U2OS Bim細胞は、DOXの添加後24時間以内に完全に
死滅し、z−VAD−FMKの存在は明らかに死を遅らせたが、該細胞のほとんどは第3
日までに死亡していた。注目すべきことに、試験したTC09化合物の存在下では、通常
の条件下で増殖した細胞と同様に、該細胞は増殖し続けた。
【0075】
該細胞を1週間培養し、生じた細胞コロニーをクリスタルバイオレット染料で可視化し
た場合、TC09化合物によりもたらされる長期細胞生存性が再び実証された。z−VA
D−FMKの存在下でさえも、DOXを添加した場合にはU2OS Bim細胞は全て死
亡した。これとは対照的に、TC09化合物が存在する場合、DOXを含有する培地内で
増殖した細胞コロニーは、DOXの非存在下で増殖したものとは区別がつかず、このこと
は、TC09化合物が、細胞死を遅らせるだけのカスパーゼインヒビターとは異なり、そ
れらのミトコンドリアアポトーシス経路が活性化された後でさえも細胞の生存および増殖
を維持させうることを示している。
【0076】
TC09化合物はパーキンソン病の動物モデルにおいてニューロン死を保護するのに有
効である
本発明者らのインビトロ実験で本発明者らが観察したTC09化合物の顕著な細胞保護
効果は、該化合物がインビボ実験において同様の効果を示すかどうかを試験することを本
発明者らに促した。この目的のために、ラットにおける6−OHDA誘導性パーキンソン
病モデルを選択した。ラット脳の内側前脳束領域内へのドーパミン誘導体6−OHDAの
注射は黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンの特異的枯渇を引き起こした。代表
的TC09化合物(化合物27)の漸増量の同時注射はこれらのニューロンの用量依存的
保護を示したが、不活性誘導体は、最高注射濃度でさえも、保護効果を全く示さなかった
。TC09化合物単独での処置は黒質領域の面積を増加させず、このことは、TC09化
合物の効果が細胞増殖の増強からではなく、細胞保護により生じたことを示している。T
C09化合物の保護効果は、6−OHDAを中和する化学反応からは生じなかった。なぜ
なら、化合物Aの存在または非存在には無関係に、ラット脳組織において類似量の6−O
HDAが検出されたからである。TC09化合物により保護されるドーパミン作動性ニュ
ーロンは機能的であるようであった。なぜなら、6−OHDAが注射されたラットのパー
キンソン様挙動がTC09化合物により矯正されたからである。本発明者らは、TC09
化合物がドーパミン作動性ニューロンの用量依存的保護をもたらし、該疾患に関連する神
経学的表現型を矯正しうると結論づけた。
【0077】
過剰なアポトーシスは神経学的障害において重要な役割を果たしていることが公知であ
り、本発明者らは、TC09化合物がパーキンソン病のマウスモデルにおいて保護効果を
もたらしうることを確認した。ここでは、ラットの虚血モデルにおけるTC09化合物の
潜在的治療生物活性を試験した。脳虚血後、BH3のみのタンパク質がアップレギュレー
ションされ、内因性アポトーシス経路を活性化すること、およびカスパーゼインヒビター
が限局性虚血における死組織の体積を減少させうることが公知である。インビボ評価のた
めに、ラットにおける中大脳動脈閉塞(MCAO)により一過性局所脳虚血を誘発させた
。TC09化合物の注射は用量依存的な保護効果を示し、処置は、局所脳虚血の誘発の後
の脳梗塞体積を減少させ、それにより、ニューロン保護のためのTC09化合物の適用が
実証された。
【0078】
結論として、本発明者らは、ハイスループットスクリーニングからの初期ヒットおよび
SAR最適化に基づいて、特有の一連の不可逆的アポトーシスインヒビターを本発明にお
いて開発し、低ナノモルレベルのEC50まで細胞活性を改善した。これらの化合物はミ
トコンドリア呼吸複合体IIのSDHBサブユニットと共有結合し、ミトコンドリア呼吸
鎖を安定化し、ミトコンドリア膜電位を維持し、ROS生成を抑制することによりミトコ
ンドリア保護効果をもたらす。該化合物は一過性局所脳虚血における顕著な保護効果をも
示し、過剰なアポトーシス関連疾患の新規治療法としてのそれらの適用を更に実証してい
る。
【0079】
実験プロトコール:
ハイスループットスクリーニング
以下の手順に従って、200000種類の化合物を含有する化学ライブラリーをスクリ
ーニングした。U2OS Bim細胞(増殖培地へのドキシサイクリンの添加により、B
H3のみのタンパク質であるBimが誘導的に発現されうる細胞株)[2]を、1ウェル
あたり500細胞の密度で、30μlの培地を含有する384ウェルプレート内でプレー
ティングした。プレーティングの16時間後、試験化合物をストックプレートから、培養
細胞を含有するアッセイプレートに移した。陽性対照(20μM zVAD)および陰性
対照(DMSO)を各プレートに添加した。化合物処理の1時間後、0.1μg/mL
ドキシサイクリン(DOX)を添加してBimタンパク質の発現を誘導した。24時間後
、Cell Titer−Gloキット(Promega,G7570)を製造業者の指
示に従い使用してATPレベルを測定することにより、細胞生存率を決定した。Perk
inElmer EnSpire Multimode Plate Readerを使
用して、発光を記録した。細胞生存を50%を超えるレベルまで救援しうる化合物を選択
した。ついで、これらの化合物を確証のために再びスクリーニングした。
【0080】
チトクロームcの免疫染色
U2OS Bim細胞をLab−Tek 8チャンバースライド(Thermo Sc
ientific)内でプレーティングした。24時間後、細胞を実験化合物で1時間処
理した。細胞をPBSで10分間洗浄し、2% PFAで室温で30分間固定した。PB
S中で更に3回洗浄した後、細胞を、0.1% Triton X−100を含有するP
BS中で10分間インキュベートした。シトクロムc抗体(PBST中の5%BSA中で
希釈されたもの)を該細胞と共に4℃で一晩インキュベートした。ついで、細胞をPBS
Tで3回洗浄し、二次抗体と共に室温で1時間インキュベートした。PBS中で更に3回
洗浄した後、スライドを覆って密封し、ついでZeiss LSM 510共焦点顕微鏡
で検査した。
【0081】
アポトーシス抑制アッセイ
U2OS BimまたはU2OS tBid細胞を96ウェルプレート内で1ウェル当
たり3000細胞の密度でプレーティングした。24時間後、細胞を実験化合物、zVA
D(陽性対照)およびDMSO(陰性対照)で1時間処理した。ついで細胞を0.1μg
/mL DOXで処理してアポトーシスを誘発させた。DOXの添加の24時間後、Ce
ll Titer−Gloキットを使用してATPレベルを測定することにより、細胞生
存率を決定した。細胞生存率を計算した。
【0082】
不可逆性結合アッセイ
U2OS Bim細胞を96ウェルプレート内で1ウェル当たり3000細胞の密度で
プレーティングした。24時間後、2組の細胞を実験化合物で3時間処理した。これらの
細胞の、1つのサブセットを、アポトーシスを誘発するために0.1μg/mL DOX
で処理した。残りのサブセットの細胞を、加温培地を使用して3回洗浄して実験化合物を
除去した後、0.1μg/mL DOXで処理した。DOX添加の24時間後に、Cel
lTiter−Gloキットを使用してATPレベルを測定することにより、細胞生存率
を決定した。細胞生存率を計算した。zVAD(20μM)を陽性対照として使用した。
【0083】
TMRM染色
U2OS Bim細胞を96ウェル光学プレート内で1ウェル当たり3000細胞の密
度でプレーティングした。24時間後、細胞を実験化合物で1時間処理した。ついで細胞
を0.1μg/mL DOXで処理してアポトーシスを誘発させた。4時間後、50nM
TMRMを各ウェルに添加し、30分間インキュベートした。細胞を加温PBSバッフ
ァーで3回洗浄し、Zeiss LSM 510共焦点顕微鏡で検査した。
【0084】
ROS測定
U2OS Bim細胞を96ウェル光学プレート内で1ウェル当たり3000細胞の密
度でプレーティングした。24時間後、細胞を実験化合物で2時間処理した。ついで細胞
を0.1μg/mL DOXで処理してアポトーシスを誘発させた。4時間後、細胞をP
BSで3回洗浄し、ついで、2μM DCFH−DAを含有するPBS中で37℃で30
分間インキュベートした。ついで細胞をPBSで2回洗浄し、蛍光をPerkinElm
er EnSpireマルチモードプレートリーダー(λex=485nmおよびλem
=525nm)で検出した。陽性対照として、DCFH−DAインキュベーションおよび
PBS洗浄の後、50μMのHを未処理細胞に添加し、ついで蛍光分析を行った。
蛍光検出の直後に、CellTiter−Gloキットを使用してATPレベルを測定す
ることにより、細胞生存率を決定した。平均ROSレベルをROS蛍光/細胞生存率とし
て記録し、ROS増加の比率を計算した。データは平均値±標準偏差(二重重複実験のも
の)として表されている。
【0085】
クリック支援活性ベースタンパク質プロファイリング
U2OS Bim細胞を、20μM〜200μMの濃度に調整された競合化合物27で
1時間処理した。ついで化合物27をPBSで洗い流し(3回)、20μMの化合物29
を添加し、3時間インキュベートした。ついで細胞を細胞溶解し、ライセートを1mg/
mL タンパク質の濃度に調整した。化合物ビオチン−N(N−(2−(2−(2−(
2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−5−((3aS,4S,6aR)
−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペン
タンアミド)(500μM)、TBTA(500μM)、CuSO(1mM)およびL
−アスコルビン酸ナトリウム(1mM)を使用して、クリック(click)反応を37
℃で1時間行った。ついでライセートを、5容量のメタノールを使用して沈殿させ、メタ
ノールで3回洗浄し、ついで、0.2% SDSを含有する1mLのPBSバッファーで
再溶解させた。各サンプルに200μLのストレプトアビジンアガロースを加えた。サン
プルを室温で2時間インキュベートし、3000rpmで3分間遠心分離し、ついでPB
Sバッファーで3回洗浄した。30μlの1×ローディングバッファーを溶出に使用した
。ついでサンプル溶出液を、ビオチンおよびSDHBを検出するウエスタンブロットにお
いて使用した。
【0086】
細胞蛍光染色
U2OS Bim細胞を光学プレート上にプレーティングした。24時間後、細胞を化
合物で3時間処理し、ついでMitotracker Red CMXRos(50nM
)と共に5分間インキュベートした。細胞をPBSで10分間洗浄し、2% PFAで室
温で30分間固定した。PBS中で更に3回洗浄した後、488nmおよび561nmの
レーザーを使用してNikon A1−R共焦点顕微鏡で細胞を検査した。
【0087】
一過性限局性脳虚血
既に記載されている方法に若干の変更を加えたものにより(Uluc,Miranpu
riら,2011)、中大脳動脈閉塞(MCAO)によってラットにおいて一過性限局性
脳虚血を誘発させた。簡潔に説明すると、雄Sprague Dawleyラット(体重
280〜320g)を2% イソフルランで麻酔した。左総頸動脈、外頸動脈および内頸
動脈(CCA、ECAおよびICA)を露出させた。シリコンコーティングされた先端部
を有する4−0モノフィラメントナイロン縫合糸を、ECAの切開部を通してICA内に
導入して、MCAの起部を1時間閉塞した。縫合糸挿入後、ブレグマを基準にして以下の
座標で、化合物を左線条体内に注射した:AP,0.4;ML,3.0;DV,−5.0
mm(硬膜から)。ハミルトンシリンジを使用して、溶液を1μL/分の速度で注入した
。シリンジをその位置に5分間配置した後、ゆっくり引き抜いた。MCAOの24時間後
、動物を犠死させた。脳を摘出し、厚さ2mmの切片にスライスした。1.5%の2,3
,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリドでの染色により、梗塞サイズを調べた。
【0088】
代表的な例示化合物
【表6】







































【0089】
化合物の製造
2−(メチルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(1):
【化7】

【0090】
工程1:4,4,4−トリフルオロ−1−(チオフェン−2−イル)ブタン−1,3−
ジオン(1−01)の製造
1−(チオフェン−2−イル)エタノン(20g,16mmol)をMeOH中のNa
OMe(10.3g,19mmol)の溶液に0℃で滴下し、混合物を室温で1時間撹拌
した。ついで混合物を0℃に冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(27g,1
9mmol)を少しずつ加え、反応混合物全体を攪拌し、80℃で一晩還流した。有機溶
媒を真空中で蒸発させた後、残渣をHO(200mL)に溶解し、HCl(120mL
,1N)で酸性化し、EtOAc(200mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラ
インで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(PE/EA=20/1)により更に精製して11gの4,4,4−トリフルオロ−1−
(チオフェン−2−イル)ブタン−1,3−ジオン(1−01)を明赤色固体として得た
(32%)。
【0091】
工程2:4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2
−チオール(1−02)の製造
窒素雰囲気下、25mL マイクロ波管内のMeOH(4mL)中の4,4,4−トリ
フルオロ−1−(チオフェン−2−イル)ブタン−1,3−ジオン(1g,4.5mmo
l)およびチオ尿素(1.7g,22.5mmol)の溶液に、AcOH(0.8mL)
を加えた。反応混合物を95℃で2時間マイクロ波照射した。反応混合物を濾過した。溶
媒を濾液から真空下で除去し、ついで残渣をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ついで溶媒を真空中で蒸発
させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により
更に精製して、0.6gの4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)
ピリミジン−2−チオールをオレンジ色固体(1−02)として得た(50%)。
NMR(CDCl3)δ 7.86(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),7.63
(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.20(dd,J
=4.0,5.2Hz,1H)。
【0092】
工程3:2−(メチルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン(1)の調製:
1.1当量のKCO(35mg,0.25mmol)をDMF(1mL)中の1−
02(60mg,023mmol)およびCHI(36mg,0.25mmol)の溶
液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで反応混合物をEtOAc/H
(15mL/15mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)
により更に精製して、2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジンを白色固体として得た。
【0093】
DCM中の2−(メチルチオ)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(54mg,0.196mmol)の溶液にmCPBA(85mg,
0.49mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和Na
HCO/DCM(10mL/10mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=
1/1)で更に精製して、1を18%(10mg,0.04mmol)の収率で白色固体
として得た。化合物1:H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.02(d
d,J=1.2,4.0Hz,1H0,7.84(s,1H),7.12(dd,J=1
.2,5.2Hz,1H),7.25(dd,J=4.0,5.2Hz,1H),3.0
5(s,1H)。
【0094】
2−(エチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(2)
【化8】

【0095】
1の手順に従い、1−02(60mg,023mmol)およびヨードエタン(27m
g,0.25mmol)から表題の化合物2を淡黄色固体として15%(12mg,0.
04mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,DMSO−d):δ
8.78(s,1H),8.52(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),8.11
(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.38(dd,J=4.0,4.8Hz,
1H),3.67(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H
)。
【0096】
2−(エチルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(3)
【化9】

【0097】
TC009014の手順に従い、1−02(60mg,023mmol)およびヨード
エタン(27mg,0.25mmol)から表題化合物3を淡黄色固体として24%(1
8mg,0.06mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDCl
):δ 8.02(dd,J=1.2,3.6Hz,1H),7.82(s,1H),
7.71(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.25(dd,J=3.6,4.
8Hz,1H_,3.26−3.35(m,1H),3.14−3.24(m,1H),
1.34(t,J=7.2Hz,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C11H10
F3N2OS2+]としての計算値,307.0,実測値 307.3。
【0098】
2−(プロピルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(4)
【化10】

【0099】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−ヨードプロパン
(30mg,0.25mmol)から表題化合物4を淡黄色の固体として25%(19m
g,0.06mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,DMSO−d
):δ 8.78(s,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),8.11(
d,J=4.8Hz,1H),7.36−7.39(m,1H),3.62−3.67(
m,2H),1.77−1.87(m,2H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)
。LC−MS(ESI)m/z:[C1212]としての計算値,
337.0,実測値 337.2。
【0100】
2−(プロピルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(5)
【化11】

【0101】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−ヨードプロパン
(30mg,0.25mmol)から表題化合物5を淡黄色の固体として19%(14m
g,0.04mmol)の収率で製造した。LC−MS(ESI)m/z:[C12
OS]としての計算値,321.0,実測値 321.4。
【0102】
2−(プロパ−2−イン−1−イルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(6)
【化12】

【0103】
1の手順に従い、1−02(200mg,0.76mmol)および3−ブロモプロパ
−1−イン(100mg,0.95mmol)から表題化合物6を白色固体として48%
(120mg,0.36mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CD
Cl)δ 8.05(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),7.95(s,1H)
,7.77(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.27(dd,J=4.0,5
.2Hz,1H),4.52(d,J=2.8Hz,2H),3.92(t,J=2.8
Hz,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C12]として
の計算値,333.0,実測値 333.2。
【0104】
2−(フェニルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(7)
【化13】

【0105】
TC009014の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−
ヨードベンゼン(51mg,0.25mmol)から表題化合物7を淡黄色固体として1
2%(10mg,0.03mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,
DMSO−d):δ 8.69(s,1H),8.438(dd,J=1.2,4.0
Hz,1H),8.06−8.09(m,2H),8.05(dd,J==1.2,4.
0Hz,1H),7.83−7.86(m,1H),7.73−7.76(m,2H),
7.33(dd,J=4.0,4.8Hz,1H)。
【0106】
2−クロロ−6−(4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン−2−イルスルフィニル)ピラジン(8)
【化14】

【0107】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−ヨードベンゼン
2,6−ジクロロピラジン(37mg,0.25mmol)から表題化合物8を淡黄色固
体として8%(7mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(400M
Hz,DMSO−d):δ 9.11(s,1H),8.93(s,1H),8.33
2−8.35(m,1H),8.30(s,1H),7.96(dd,J=1.2,4.
8Hz,1H),7.29(dd,J=4.8Hz,1H)。
【0108】
2−((シクロプロピルメチル)スルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン(9)
【化15】

【0109】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および(ブロモメチル)シ
クロプロパン(46mg,0.21mmol)から表題化合物9を白色固体として12%
(7mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl
)δ 8.03(d,J=3.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(d
,J=4.8Hz,1H),7.25(m,1H),3.56(d,J=7.2Hz,2
H),0.83−0.89(m,1H),0.65−0.71(m,2H),0.40−
0.45(m,2H)。
【0110】
2−((シクロプロピルメチル)スルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10)
【化16】

【0111】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および(ブロモメチル)シ
クロプロパン(46mg,0.21mmol)から表題化合物10を白色固体として8%
(4.3mg,0.013mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,C
DCl)δ 8.01(d,J=3.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.7
1(d,J=4.8Hz,1H),7.24(m,1H),3.08−3.18(m,2
H),0.86−0.89(m,1H),0.68−0.74(m,1H),0.61−
0.66(m,1H),0.35−0.42(m,1H),0.23−0.28(m,1
H)。
【0112】
2−(ベンジルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(11)
【化17】

【0113】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−(ブロモメチル
)ベンゼン(43mg,0.25mmol)から表題化合物11を淡黄色固体として25
%(19mg,0.06mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,D
MSO−d):δ 8.78(s,1H),8.53(dd,J=1.2,4.0Hz
,1H),8.13(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.32−7.42(m
,6H),5.05(s,2H)。
【0114】
2−(ベンジルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(12)
【化18】

【0115】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−(ブロモメチル
)ベンゼン(43mg,0.25mmol)から表題化合物12を淡黄色固体として11
%(9mg,0.03mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,CD
Cl)δ 7.97(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.77(s,1H)
,7.71(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.25−7.28(m,3H)
,7.24(dd,J=4.0,4.8Hz,1H),7.18−7.21(m,2H)
,4.47(d,J=13.2Hz,1H),4.34(d,J=13.2Hz,1H)
【0116】
2−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
2−イル)スルホニル)メチル)ベンゾニトリル(13)
【化19】

【0117】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および2−(ブロモメチル
)ベンゾニトリル(29mg,0.21mmol)から表題化合物13を白色固体として
収率10%(8mg,0.02mmol)で製造した。H NMR(400Hz,CD
Cl)δ 8.05(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.94(s,1H)
,7.75−7.79(m,2H),7.72(dd,J=0.8,7.6Hz,1H)
,7.62−7.67(m,1H),7.48−7.53(m,1H),7.25−7.
27(m,1H),5.10(s,2H)。
【0118】
2−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾニトリル(14)
【化20】

【0119】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および2−(ブロモメチル
)ベンゾニトリル(29mg,0.21mmol)から表題化合物14を白色固体として
8%(6mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CD
Cl)δ 7.99(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.84(s,1H)
,7.71(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.54−7.63(m,3H)
,7.41−7.46(m,1H),7.24(dd,J=4.0,4.8Hz,1H)
,4.73(d,J=13.2Hz,1H),4.53(d,J=13.2Hz,1H)
【0120】
3−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
2−イル)スルフィニル)メチル)ベンゾニトリル(15)
【化21】

【0121】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および3−(ブロモメチル
)ベンゾニトリル(49mg,0.26mmol)から表題化合物15を白色固体として
20%(17mg,0.03mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,
CDCl)δ 7.99(d,J=4.0,1H),7.81(s,1H),7.74
(d,J=4.8,1H),7.57(d,J=7.6,1H),7.51(d,J=7
.6,1H),7.44(s,1H),7.41(t,J=7.6,1H),7.24(
dd,J=4.0,4.8Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,1H),4
.38(d,J=13.2Hz,1H)。
【0122】
2−((3−メトキシベンジル)スルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(16)
【化22】

【0123】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−(クロロメチル
)−3−メトキシベンゼン(40mg,0.26mmol)から表題化合物16を白色固
体として51%(47mg,0.12mmol)の収率で製造した。H NMR(40
0Hz,CDCl)δ 7.98(d,J=3.2Hz,1H),7.78(s,1H
),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.24(dd,J=4.0,4.8Hz
,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.82〜6.78(3,3H),
4.44(d,J=12.8Hz,2H),4.32(d,J=12.8Hz,2H),
3.74(s,3H)。
【0124】
2−((4−メトキシベンジル)スルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(17)
【化23】

【0125】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−(クロロメチル
)−4−メトキシベンゼン(40mg,0.26mmol)から表題化合物17を白色固
体として45%(43mg,0.11mmol)の収率で製造した。H NMR(40
0Hz,CDCl)δ 7.98(d,J=3.6Hz,1H),7.77(s,1H
),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.24(t,J=4.4Hz,1H),
7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),4.
42(d,J=13.2Hz,1H),4.30(d,J=13.2Hz,1H),3.
74(s,3H)。
【0126】
2−((3,5−ジフルオロベンジル)スルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(18)
【化24】

【0127】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および1−(ブロモメチル
)−3,5−ジフルオロベンゼン(29mg,0.21mmol)から表題化合物18を
白色固体として12%(9mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(
400Hz,CDCl)δ 8.03(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.
92(s,1H),7.77(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.27(dd
,J=4.0,4.8Hz,1H),7.04−7.07(m,2H),6.76−6.
82(m,1H),4.86(s,2H)。
【0128】
2−((3,5−ジフルオロベンジル)スルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル
)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(19)
【化25】

【0129】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および1−(ブロモメチル
)−3,5−ジフルオロベンゼン(29mg,0.21mmol)から表題化合物19を
白色固体として10%(8mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(
400Hz,CDCl)δ 8.00(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.
81(s,1H),7.73(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.25(dd
,J=4.0,4.8Hz,1H),6.71−6.80(m,3H),4.43(d,
J=13.2Hz,1H),4.29(d,J=13.2Hz,1H)。
【0130】
2−(([[1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)スルフィニル)−4−(チオ
フェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(20)
【化26】

【0131】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および4−(クロロメチル
)−1,1’−ビフェニル(51mg,0.25mmol)から表題化合物20を淡黄色
固体として12%(12mg,0.03mmol)の収率で製造した。H NMR(4
00MHz,DMSO−d):δ 8.79(s,1H),8.54(dd,J=1.
2,4.0Hz,1H),8.13(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.64
−7.68(m,4H),7.48−7.52(m,2H),7.43−7.48(m,
2H),7.36−7.40(m,2H)。
【0132】
4−(4−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルフィニル)メチル)フェニル)モルホリン 4−オキシド(21)
【化27】

【0133】
乾燥THF(1.7mL)中の1−02(75mg,0.28mmol)および(4−
モルホリノフェニル)メタノール(50mg,0.26mmol)の溶液にPPh(8
8mg,0.31mmol)およびDIAD(70mg,0.34mmol)を窒素雰囲
気下で0℃で少しずつ加えた。反応混合物を0℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に
上昇させ、ついで溶媒を真空中で除去した。残渣をDCM/HOで3回抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(PE/EA=1/1)により更に精製して、2−((4−(ピペラジン−1−イル)ベ
ンジル)チオ)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ンを白色固体(90%)として得た。
【0134】
1の一般手順に従い、2−((4−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)チオ)−4−
(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(100mg,0.
23mmol)およびmCPBA(50mg,0.29mmol)から表題化合物21を
白色固体として87%(94mg,0.20mmol)の収率で製造した。H NMR
(400Hz,CDCl)δ 7.96(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7
.88−7.92(m,2H),7.76(s,1H),7,71(dd,J=0.8,
4.8Hz,1H),7.29−7.33(m,2H),7.24(dd,J=4.0,
4.8Hz,1H),4.61−4.70(m,2H),4.49(d,J=13.2H
z,1H),4.38(d,J=13.2Hz,1H),3.77−3.92(m,4H
),2.91−3,08(m,2H)。LC−MS(ESI)m/z:[C2019
]としての計算値,470.1,実測値 470.2。
【0135】
4−(4−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルホニル)メチル)フェニル)モルホリン4−オキシド(22)
【化28】

【0136】
1の一般的な手順に従い、1−02(113mg,0.42mmol)および(4−モ
ルホリノフェニル)メタノール(75mg,0.39mmol)から表題化合物22を白
色固体として81%(150mg,0.31mmol)の収率で製造した。H NMR
(400Hz,CDCl)δ 8.02(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),8
.01〜7.98(m,2H),7.91(s,1H),7.77(dd,J=0.8,
5.2Hz,1H),7.66〜7.63(m,2H),7.24(dd,J=4.0,
5.2Hz,1H),4.94(s,2H),4.72〜4.66(m,2H),3.9
2〜3.85(m,4H),3.14〜3.09(m,2H)。LC−MS(ESI)m
/z:[C2019]としての計算値,486.1,実測値 48
6.2。
【0137】
6−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
2−イル)スルホニル)メチル)キノリン1−オキシド(23)
【化29】

【0138】
1の手順に従い、1−02(158mg,0.61mmol)および6−(ブロモメチ
ル)キノリン(150mg,0.67mmol)から表題化合物23を白色固体として2
3%(62mg,0.14mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,D
MSO)δ 8.78(s,1H),8.59(d,J=6Hz,1H),8.53〜8
.49(m,2H),8.16(s,1H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),
7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.85(dd,J=2,8.4Hz,1H)
,7.48(dd,J=6,8.4Hz,1H),7.38(t,J=4.4Hz,1H
),5.31(s,2H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1913
]としての計算値,452.0,実測値 452.2。
【0139】
6−(((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
2−イル)スルフィニル)メチル)キノリン(24)
【化30】

【0140】
1の手順に従い、1−02(70mg,0.27mmol)および6−(ブロモメチル
)キノリン(65mg,0.29mmol)から表題化合物24を白色固形物として10
%(11mg,0.03mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,D
MSO−d):δ 8.86−8.88(m,1H),8.56(s,1H),8.4
4−8.50(m,1H),8.25−8.28(m,1H),8.03(dd,J=4
.0,4.8Hzm 1H),7.89(d,J=13,2Hz,1H),7.76(s
,1H),7.46−7.52(m,2H),7.34(dd,J=3.6,4.8Hz
,1H),4.73(d,J=13,2Hzm 1H),4.60(d,J=13.2H
z,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1913OS]としての
計算値,420.0,実測値 420.1。
【0141】
1−(2−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−2−イル)スルフィニル)エチル)ピロリジン−2−オン(25)
【化31】

【0142】
1の手順に従い、1−02(60mg,0.23mmol)および1−(2−クロロエ
チル)ピロリジン−2−オン(37mg,0.25mmol)から表題化合物25を淡黄
色固体として11%(10mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(
400MHz,DMSO−d):δ 8.80(s,1H),8.54(dd,J=1
.2,4.0Hz,1H),8.12(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.3
8(dd,J=4.0,5.2Hz,1H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),
3.71(t,J=4.8Hz,2H),3.38(t,J=6.8Hz,2H),2.
08(t,J=8.0Hz,2H),1.77−1.86(m,2H)。
【0143】
2−(フェネチルスルホニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(26)
【化32】

【0144】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および(2−ブロモエチル
)ベンゼン(39mg,0.21mmol)から表題化合物26を白色固体として8%(
6mg,0.015mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl
)δ 7.98(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.84(s,1H),7
.74(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.24(dd,J=4.0,4.8
Hz,1H),7.12−7.21(m,5H),3.87−3.92(m,2H),3
.21−3.27(m,2H)。
【0145】
2−(フェネチルスルフィニル)−4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン(27)
【化33】

【0146】
1の手順に従い、1−02(50mg,0.19mmol)および(2−ブロモエチル
)ベンゼン(39mg,0.21mmol)から表題化合物27を白色固体として10%
(7mg,0.02mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl
)δ 7.96(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.71(s,1H),7
.69(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.11−7.25(m,6H),3
.49−3.54(m,2H),3.18−3.27(m,1H),3.02−3.10
(m,1H)。
【0147】
3−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2
−イル)スルフィニル)プロパン酸(28)
【化34】

【0148】
1の手順に従い、1−02(25mg,0.09mmol)および3−クロロプロパン
酸(11mg,0.10mmol)から表題化合物28を白色固体として18%の収率で
製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 12.40(br,1H),8
.57(s,1H),8.44(d,J=3.2Hz,1H),8.02(d,J=4.
4Hz,1H),7.32(dd,J=3.2,4.4Hz,1H),3.53−3.4
6(m,1H),3.28−3.21(m,1H),2.76−2.61(m,2H)。
【0149】
エチル 3−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルホニル)プロパノアート(29)
【化35】

【0150】
1の手順に従い、1−02および3−クロロプロパン酸エチルから表題化合物29を白
色固体として36%の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δδ
8.03(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.75(
dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.26(dd,J=4.0,4.8Hz,1
H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.95(t,J=7.6Hz,2H)
,3.01(t,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
【0151】
エチル 3−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルフィニル)プロパノアート(30)
【化36】

【0152】
1の手順に従い、1−02(100mg,0.38mmol)および3−クロロプロパ
ン酸エチル(57mg,0.42mmol)から表題化合物30を白色固体として26%
(90mg,0.24mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDC
)δ 8.01(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),7.83(s,1H),
7.72(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.25(dd,J=3.6,4.
8Hz,1H),4.09(m,2H),3.59(m,1H),3.42(m,1H)
,3.00(m,1H),2.77(m,1H),1.22(t,J=7.2Hz,3H
)。
【0153】
メチル 4−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルホニル)ブタノアート(31)
【化37】

【0154】
1の手順に従い、1−02(76mg,0.28mmol)および4−クロロブタン酸
メチル(39mg,0.32mmol)から表題化合物31(30mg,0.08mmo
l)を白色固体として20%の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl
)δ 8.04(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.
76(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),7.26(dd,J=4.0,5.2H
z,1H),3.70−3.74(m,2H),3.69(s,3H),2.60(t,
J=7.2Hz,2H),2.24−2.33(m,2H)。
【0155】
メチル 4−((4−(チオフェン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−2−イル)スルフィニル)ブタノアート(32)
【化38】

【0156】
1の手順に従い、1−02(76mg,0.28mmol)および4−クロロブタン酸
メチル(39mg,0.32mmol)から表題化合物32(60mg,0.158mm
ol)を白色固体として38%の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl
)δ 8.00(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.83(s,1H),7
.68(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),7.21(dd,J=4.0,5.2
Hz,1H),3.60(s,3H),3.15−3.32(m,2H),2.48−2
.51(m,2H),2.21−2.31(m,1H),1.98−2.08(m,1H
)。
【0157】
4−クロロ−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(
33)
【化39】

【0158】
工程1:4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
(33−01)の製造:
DME/HO(4mL/2mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミ
ジン(400mg,2.06mmol)およびチオフェン−2−イルボロン酸(300m
g,2.26mmol)の溶液に窒素雰囲気下でPd(PPh)(69mg,0.06
mmol)およびNaCO(546mg,4.12mmol)を少しずつ加えた。反
応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒
を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc/HO(30mL/30mL)で3回抽出した
。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(PE/EA=20/1)により更に精製して、112mgの4−クロロ
−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(33−01)を白色
固体(27%)として得た。H NMR(400Hz,CDCl)δ 7.76(d
d,J=0.8,4.0Hz,1H),7.56(dd,J=0.8,4.8Hz,1H
),7.72(s,1H),7.16(dd,J=4.0,4.8Hz,1H),2.6
2(s,3H)。
【0159】
工程2:33の製造:
DCM中の33−01(30mg,0.09mmol)の溶液にmCPBA(15mg
,0.09mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM
および飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)によ
り更に精製して、25mgの4−クロロ−2−(メチルスルフィニル)−6−(チオフェ
ン−2−イル)ピリミジンを白色固体(78%)として得た。H NMR(400Hz
,CDCl)δ 7.90(dd,J=0.8,3.6Hz,1H),7.64(dd
,J=1.2,4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.19(dd,J=3.
6,4.8Hz,1H),3.00(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C
ClNOS]としての計算値,259.0,実測値 259.1。
【0160】
4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(
34)
【化40】

【0161】
THF/NMP(2mL/0.4mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(
チオフェン−2−イル)ピリミジン(33−01)(70mg,0.29mmol)の溶
液にFe(acac)(6mg,0.01mmol)を加え、ついでCHMgCl(
30mg,0.35mmol)を窒素雰囲気下、−20℃で滴下した。反応混合物を−2
0℃〜室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で濾液から除去した。残
渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾
燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により更に精製
して、12mgの4−メチル−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリ
ミジンを淡黄色油状物(20%)として得た。
【0162】
mCPBA(24mg,0.14mmol)をDCM中の4−メチル−2−(メチルチ
オ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(12mg,0.05mmol)の溶液
に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO
溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により更に精製して、2m
gの4−メチル−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
を白色固体(14%)として得た。LC−MS(ESI)m/z:[C1011
]としての計算値,255.0,実測値 255.1。
【0163】
4−エチニル−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
(35)
【化41】

【0164】
工程1:4−エチニル−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)(35−
01)の製造
Pd(PPhCl(1.2mg,0.002mmol)およびCuI(1mg
,0.005mmol)をTHF/TEA(1mL/1.5mL)中の4−クロロ−2−
(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(33−01)(40mg,
0.16mmol)の溶液として窒素雰囲気下で加え、ついでエチニルトリメチルシラン
(18mg,0.18mmol)を滴下した。反応混合物を60℃で8時間還流した。反
応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を室温で
乾燥DCM中に溶解し、ついでTBAF(47mg,0.18mmol)を加えた。反応
混合物を室温で3時間撹拌した。ついで反応混合物をDCM/HOで3回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(PE/EA=10/1)により更に精製して、12mgの4−エチニル−2
−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジンを白色固体(31%)とし
て得た。
【0165】
工程2:35の製造:
mCPBA(35mg,0.20mmol)をDCM中の35−01(12mg,0.
05mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM
および飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で更
に精製して、5mgの4−エチニル−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2
−イル)ピリミジンを白色固体(37%)として得た。H NMR(400Hz,CD
Cl)δ 7.92(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.75(s,1H)
,7.67(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),7.21(dd,J=4.0,4
.8Hz,1H),3.53(s,1H),3.40(s,3H)。LC−MS(ESI
)m/z:[C11]としての計算値,265.0,実測値 265
.2。
【0166】
2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(チオフェン
−2−イル)ピリミジン(36)
【化42】

【0167】
CO(34mg,0.25mmol)をDMF中の4−クロロ−2−(メチルチ
オ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(51−01)(30mg,0.13m
mol)および1H−ピラゾール(12mg,0.18mmol)の溶液に加えた。反応
混合物を100℃で2時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc
/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により更に精製して、
16mgの2−(メチルチオ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(チオフェ
ン−2−イル)ピリミジンを白色固体(47%)として得た。
【0168】
DCM中の2−(メチルチオ)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(チオフ
ェン−2−イル)ピリミジン(16mg,0.06mmol)の溶液にmCPBA(30
mg,0.17mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をD
CMおよび飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)
で更に精製して、5mgの2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イ
ル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジンを白色固体(28%)として得た。
NMR(400Hz,CDCl)δ 8.67(d,J=0.8Hz,1H),8.
24(s,1H),7.98(dd,J=0.8,4.0Hz,1H),7.85(d,
J=1.6Hz,1H),7.64(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),7.21
(dd,J=4.0,5.2Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,2.8Hz,
1H),3.45(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1211
]としての計算値,307.0,実測値 307.2。
【0169】
2−(メチルスルホニル)−4,6−ジ(チオフェン−2−イル)ピリミジン(37)
【化43】

【0170】
DME/HO(4mL/2mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミ
ジン(300mg,1.54mmol)およびチオフェン−2−イルボロン酸(800m
g,6.19mmol)の溶液にPd(PPh(56mg,0.05mmol)を
、ついでNaCO(655mg,6.19mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応
混合物を150℃で2時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで
濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(PE/EA=100/1)で更に精製して、110mgの2−(メチルチオ
)−4,6−ジ(チオフェン−2−イル)ピリミジンを白色固体(30%)として得た。
【0171】
mCPBA(32mg,0.19mmol)をDCM中の2−(メチルチオ)−4,6
−ジ(チオフェン−2−イル)ピリミジン(27mg,0.09mmol)の溶液に加え
、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO溶液
で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により更に精製して、6mgの2
−(メチルスルホニル)−4,6−ジ(チオフェン−2−イル)ピリミジンを白色固体(
20%)として得た。H NMR(400Hz,DMSO)δ 8.67(s,1H)
,8.37(d,J=3.6Hz,2H),7.99(d,J=4.8Hz,2H),7
.35(dd,J=3.6,4.8Hz,2H),3.46(s,3H)。LC−MS(
ESI)m/z:[C1311]としての計算値,323.0,実測値
323.4。
【0172】
1−(2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イ
ル)ピロリジン−2−オン(38)
【化44】

【0173】
乾燥ジオキサン中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)
ピリミジン(33−01)(30mg,0.12mmol)およびピロリジン−2−オン
(21mg,0.24mmol)の溶液にbinap(バイナップ)(8mg,0.01
mmol)、Pd(dba)(6mg,0.006mmol)およびKPO(6
5mg,0.30mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を160℃で8時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空下で除去し、
ついで残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)
で更に精製して、12mgの1−(2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)
ピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−オンを黄色油状物(33%)として得た。
【0174】
mCPBA(20mg,0.12mmol)をDCM中の1−(2−(メチルチオ)−
6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−オン(12mg
,0.04mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を
DCMおよび飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し
、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1
)により更に精製して、2mgの1−(2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−
2−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−オンを白色固体(15%)として得
た。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.33(s,1H),7.91(d
,J=4.0Hz,1H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.17−7.2
0(m,1H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),3.40(s,3H),2.
73(t,J=8.0Hz,2H),2.16−2.24(m,2H)。
【0175】
1−(2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(39)
【化45】

【0176】
36の手順に従い、4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)
ピリミジン(33−01)(30mg,0.12mmol)およびピリジン−2(1H)
−オン(20mg,0.15mmol)から表題化合物を白色固体として55%(19m
g,0.07mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,DMSO)δ
8.72(s,1H),8,25(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),8.09(
dd,J=1.2,7.2Hz,1H),8.04(dd,J=1.2,4.8Hz,1
H),7.62(ddd,J=2.0,7.6,9.4Hz,1H),7.34(dd,
J=4.0,4.8Hz,1H),6.62(d,J=9.2Hz,1H),6.51(
td,J=7.2,1.2Hz,1H),3.50(s,3H)。LC−MS(ESI)
m/z:[C1412]としての計算値,334.0,実測値 334
.2。
【0177】
4−(2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−イ
ル)モルホリン(40)
【化46】

【0178】
53の手順に従い、4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)
ピリミジン(33−01)(30mg,0.12mmol)およびモルホリン(15mg
,0.17mmol)から表題化合物40を白色固体として13%(5mg,0.02m
mol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 7.76(d
d,J=1.2,4.0Hz,1H),7,51(dd,J=1.2,5.2Hz,1H
),7.14(dd,J=4.0,5.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.8
3〜3.73(m,8H),3.35(s,3H)。
【0179】
4−アジド−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(
41)
【化47】

【0180】
NaN(20mg,0.31mmol)をDMF中の4−クロロ−2−(メチルチオ
)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン(33−01)(50mg,0.21mm
ol)の溶液に少しずつ加え、反応混合物を90℃で8時間還流した。反応混合物をEt
OAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾
燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)で更に精製して
21mgの4−アジド−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン
を白色固体(41%)として得た。
【0181】
DCM中の4−アジド−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジ
ン(21mg,0.08mmol)の溶液にmCPBA(36mg,0.21mmol)
を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO
溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で更に精製して、2mgの
4−アジド−2−(メチルスルホニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジンを白
色固体(10%)として得た。H NMR(400Hz,CDCl)δ 7.94(
dd,J=1.2,4.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(dd,J=
1.2,4.8Hz,1H),7.23(dd,J=4.0,4.8Hz,1H),3.
27(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C]としての
計算値,282.0,実測値 282.2。
【0182】
N,N−ジメチル−2−(メチルスルフィニル)−6−(チオフェン−2−イル)ピリ
ミジン−4−アミン(42)
【化48】

【0183】
DMF(2mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル
)ピリミジン(33−01)(50mg,0.21mmol)の溶液にジメチルアミン(
48mg,1.04)を滴下した。反応混合物を150℃で30分間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、ついでEtOAcおよびHOで3回抽出した。有機層を
合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ついでシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(PE/EA=10/1)で更に精製して、64mgのN,N−ジメチル−2
−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピリミジン−4−アミンを淡黄色油状
物(100%)として得た。
【0184】
DCM中のN,N−ジメチル−2−(メチルチオ)−6−(チオフェン−2−イル)ピ
リミジン−4−アミン(60mg,0.27mmol)の溶液にmCPBA(46mg,
0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMお
よび飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により
更に精製して、25mgのN,N−ジメチル−2−(メチルスルフィニル)−6−(チオ
フェン−2−イル)ピリミジン−4−アミンを白色固体(40%)として得た。H N
MR(400Hz,CDCl)δ 7.76(dd,J=1.2,4.0Hz,1H)
,7.46(dd,1.2,5.2Hz,1H),7.12(dd,J=4.0,5.2
Hz,1H),6.62(s,1H),3.23(s,6H),2.94(s,3H)。
LC−MS(ESI)m/z:[C1114OS]としての計算値,278.
0,実測値 268.1。
【0185】
4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(43)
【化49】

【0186】
工程1:2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(
43−01)の製造:
EtOH(10mL)中のエチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノアー
ト(2g,10.9mmol)およびメチル カルバミドイミドチオアート(4g,21
.3mmol)の溶液に窒素雰囲気下で10N NaOH溶液(2mL)を滴下した。反
応混合物を90℃で2時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、ついで溶媒
を真空中で蒸発させた。残渣をHOに溶解し、1N HClでPH=2.0に酸性化し
、ついでDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾
燥させ、DCM/PEでの再結晶により更に精製して、1.8gの2−(メチルチオ)−
6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オールを白色固体(43−01)(8.5
mmol,78%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO):δ 6.5
9(s,1H),2.51(s,3H)。
【0187】
工程2:2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルトリ
フルオロメタンスルホナート(43−02)の製造:
DCM(2ml)中の2−メルカプト−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−
オール(100mg,0.48mmol)およびDIEA(184mg,1.4mmol
)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(201mg,0.71mmol)を0
℃で滴下した。室温で一晩攪拌した。混合物をHO/DCM(50mL/50ml)で
3回抽出し、ブライン(50ml×3)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、ついで真空
中で濃縮し、クロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、所望の生成
物2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルトリフルオロ
メタンスルホナート(0.26mmol,収率55%)を淡黄色油状物として得た。
【0188】
工程3:4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(43−03)の製造:
ジオキサン(2mL)中の2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(50mg,0.146mmol)および
2−フルオロフェニルボロン酸(18mg,0.146mmol)の溶液にPdCl
dppf)(10mg,0.01mmol)を、ついでNaCO(2N,1mL)を
窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で5時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、残渣をDCM/HO(20
mL/20mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO
乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA)=30/1により更に精
製して、30mgの4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジンを淡黄色固体(0.11mmol,76%)として得た。
【0189】
工程4:4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリミジン(43)の製造:
DCM中の4−(2−フルオロフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(30mg,0.11mmol)の溶液にmCPBA(48mg,0
.28mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよ
び飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で更に精
製して、12mgの42−(メチルスルホニル)−4−フェニル−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジンを淡黄色固体(0.04mmol,35.8%)として得た。H N
MR(400MHz,CDCl):δ 8.36−8.43(m,1H),8.3(s
,1H),7.60−7.66(m,1H),7.37−7.42(m,1H),7.2
5−7.31(m,1H),3.48(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C
12]としての計算値,321.0,実測値 321.4。
【0190】
4−(3−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(44)
【化50】

【0191】
60の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および3−フルオロ
フェニルボロン酸(20mg,0.146mmol)から表題化合物44(7mg,0.
02mmol)を淡黄色固体として15%の収率で製造した。H NMR(400MH
z,CDCl):8.18(s,1H),8.01−8.04(m,1H),7.96
−8.00(m,1H),7.55−7.61(m,1H),7.33−7.39(m,
1H),3.48(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C12
]としての計算値,321.0,実測値 321.4。
【0192】
4−(4−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(45)
【化51】

【0193】
60の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および3−フルオロ
フェニルボロン酸(20mg,0.146mmol)から表題化合物45(7mg,0.
02mmol)を淡黄色固体として15%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m/
z:[C12]としての計算値,321.0,実測値 321.4
【0194】
2−(メチルスルホニル)−4−(o−トリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン(46)
【化52】

【0195】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびo−トリルボ
ロン酸(20mg,0.146mmol)から表題化合物46(2mg,0.006mm
ol)を淡黄色固体として4%の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDC
l3−d):δ 7.86(s,1H),7.58−7.61(m,1H),7.46
−7.61(m,1H),7.37−7.41(m,2HH),3.46(s,3H),
2.56(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1312
]としての計算値,317.0,実測値 317.4。
【0196】
2−(メチルスルホニル)−4−(m−トリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン(47)
【化53】

【0197】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびm−トリルボ
ロン酸(20mg,0.146mmol)から表題化合物47(2mg,0.006mm
ol)を淡黄色固体として4%の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDC
l3−d):δ 8.18(s,1H),8.06(s,1H),8.00−8.03
(m,1H),7.46−7.68(m,2H),3.48(s,3H),2.49(s
,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1312]としての計
算値,317.0,実測値 317.4。
【0198】
2−(メチルスルホニル)−4−(p−トリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン(48)
【化54】

【0199】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびp−トリルボ
ロン酸(20mg,0.146mmol)から表題化合物48(2mg,0.006mm
ol)を淡黄色固体として4%の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDC
l3−d):δ 8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7
.38(d,J=8.4Hz,2H),3.47(s,3H),2.48(s,3H)。
LC−MS(ESI)m/z:[C1312]としての計算値,31
7.0,実測値 317.4。
【0200】
4−(4−エチニルフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(49)
【化55】

【0201】
工程1:4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(
49−01)の製造:
POCl(15mL)中の2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−4−オール(43−01)(1.4g,6.67mmol)の溶液を120℃で3
時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、POClを真空中で除去した。残渣をDC
Mおよび氷HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO
乾燥させ、濃縮して、1.38gの4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジンを淡黄色油状物(90%)として得た。LC−MS(ESI)m/
z:[CClF]としての計算値,229.0,実測値 229.0。
【0202】
工程2:4−(4−ブロモフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(49−02)の製造:
DME/HO(5mL/1mL)中の49−01(200mg,0.87mmol)
および(4−ブロモフェニル)ボロン酸(195mg,0.97mmol)の溶液にPd
(PPh(51mg,0.04mmol)を、ついでNaCO(186mg,
1.75mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で5時間還流した。反
応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMお
よびHOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA)=50/1により更に精製して
、176mgの4−(4−ブロモフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(57%)を得た。H NMR(400Hz,CDCl3)δ 8
.00−8.03(m,2H),7.66−7.68(m,2H),7.62(s,1H
),2.69(s,3H)。
【0203】
工程3:2−(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)−6−(4−((トリメチ
ルシリル)エチニル)フェニル)ピリミジン(49−03)の製造:
乾燥TEA中の49−02(176mg,0.50mmol)の溶液にPd(PPh
Cl(18mg,0.03mmol)、CuI(5mg,0.03mmol)およ
びP(t−Bu)(5mg,0.03mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物
を5分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン(110mg,1.12mmol)を
滴下した。ついで反応混合物を80℃で4時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セ
ライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、ついで残渣をEtOAc/HOで
3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で更に精製して、120mgの2−
(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)−6(4−((トリメチルシリル)エチニ
ル)フェニル)ピリミジンを白色固体(65%)として得た。H NMR(400Hz
,CDCl3)δ 8.07−8.11(m,2H),7.64(s,1H),7.59
−7.62(m,2H),2.67(s,3H),0.28(s,9H)。
【0204】
工程4:4−(4−エチニルフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリミジンの製造:
CO(140mg,1.0mmol)をMeOH中の49−03(120mg,
0.33mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗
浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1
0/1)により更に精製して、35mgの4−(4−エチニルフェニル)−2−(メチル
チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを無色油状物(36%)として得た。
【0205】
オキソン(226mg,0.36mmol)の水溶液をMeOH(2mL)中の4−(
4−エチニルフェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
(15mg,0.05mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した
。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(PE/EA=10/1)により更に精製して、10mgの4−(4−エチニ
ルフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを淡
黄色固体(61%)として得た。H NMR(400Hz,CDCl3)δ 8.23
(d,J=8.4Hz,2H),8.19(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz
,2H),3.48(s,1H),3.33(s,1H)。
【0206】
3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)フェノール(50)
【化56】

【0207】
43の手順に従い、43−02(21mg,0.058mmol)および(3−ヒドロ
キシフェニル)ボロン酸(16mg,0.058)から表題化合物50(3mg,0.0
06mmol)を白色固体として8%の収率で製造した。H NMR(400MHz,
CDCl):δ 8.16(s,1H),7.79(t,J=2.0Hz,1H),7
.74(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.1
3(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),3.48(s,3H)。質量分析(m/z
):319.4[M+H]
【0208】
4−(2−メトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(51)
【化57】

【0209】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および2−メトキシ
フェニルボロン酸(22mg,0.146mmol)から表題化合物51(20mg,0
.06mmol)を淡黄色固体として42%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m
/z:[C1312]としての計算値,333.0,実測値 33
3.4。
【0210】
4−(2−メトキシフェニル)−3−メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン(52)
【化58】

【0211】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および3−メトキシ
フェニルボロン酸(22mg,0.146mmol)から表題化合物(8mg,0.02
mmol)を淡黄色固体として17%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m/z:
[C1312]としての計算値,333.0,実測値 333.4
【0212】
4−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(53)および4−(4−メトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニ
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(54)
【化59】

【0213】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および4−メトキシ
フェニルボロン酸(22mg,0.146mmol)から表題化合物53(11mg,0
.03mmol)を淡黄色固体として23%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m
/z:[C1312]としての計算値,333.0,実測値 33
3.4。
【0214】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および4−メトキシ
フェニルボロン酸(22mg,0.146mmol)から表題化合物54(11mg,0
.03mmol)を淡黄色固体として23%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m
/z:[C1312]としての計算値,317.0,実測値 31
7.4。
【0215】
2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ベンゾニトリル(55)
【化60】

【0216】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および2−シアノフ
ェニルボロン酸(21.4mg,0.146mmol)から表題化合物55(14mg,
0.04mmol)を淡黄色固体として29%の収率で製造した。LC−MS(ESI)
m/z:[C13]としての計算値,328.0,実測値 32
8.4。
【0217】
3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ベンゾニトリル(56)
【化61】

【0218】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および3−シアノフ
ェニルボロン酸(21.4mg,0.146mmol)から表題化合物56(18mg,
0.06mmol)を淡黄色固体として38%の収率で製造した。H NMR(400
MHz,CDCl3−d):δ 8.23(s,1H),7.92−7.96(m,1
H),7.78−7.81(m,1H),7.60−7.62(m,2H),3.50(
s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C13]としての
計算値,328.0,実測値 328.4。
【0219】
4−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)
ベンゾニトリル(57)
【化62】

【0220】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および4−シアノフ
ェニルボロン酸(21.4mg,0.146mmol)から表題化合物(18mg,0.
06mmol)を淡黄色固体として40%の収率で製造した。H NMR(400MH
z,CDCl3−d):δ 8.36−8.39(m,2H),8.24(s,1H)
,7.89−7.92(m,2H),3.49(s,3H)。
【0221】
メチル 2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)ベンゾアート(58)およびメチル 2−(2−(メチルスルフィニル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ベンゾアート(59)
【化63】

【0222】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および2−(メトキ
シカルボニル)フェニルボロン酸(26mg,0.146mmol)から表題化合物58
(13mg,0.04mmol)を淡黄色固体として25%の収率で製造した。H N
MR(400MHz,CDCl3−d):δ 7.96−8.00(m,1H),7.
97(s,1H),7.63−7.73(m,3H),3.81(s,3H),3.42
(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1412]として
の計算値,361.0,実測値 361.4。
【0223】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および2−(メトキ
シカルボニル)フェニルボロン酸(26mg,0.146mmol)から表題化合物59
(3mg,0.01mmol)を淡黄色固体として7%の収率で製造した。H NMR
(400MHz,CDCl3−d):δ 7.96−7.99(m,1H),7.82
(s,1H),7.61−7.69(m,3H),3.81(s,3H),3.02(s
,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1412]としての計
算値,345.0,実測値 345.4。
【0224】
メチル 3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)ベンゾアート(60)
【化64】

【0225】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および3−メトキシ
カルボニル)フェニルボロン酸(26mg,0.146mmol)から表題化合物60(
14mg,0.04mmol)を淡黄色固体として26%の収率で製造した。H NM
R(400MHz,CDCl3−d):δ 8.17(s,1H),7.76−7.7
9(m,2H),7.50(t,J=8.4Hz,1H),7.18(dd,J=3.4
,8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.48(s,3H)。LC−MS(E
SI)m/z:[C1412]としての計算値,361.0,実測値
361.4。
【0226】
メチル 4−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)ベンゾアート(61)およびメチル 4−(2−(メチルスルフィニル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ベンゾアート(62)
【化65】

【0227】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および4−メトキシ
カルボニル)フェニルボロン酸(26mg,0.146mmol)から表題化合物61(
7mg,0.02mmol)を淡黄色固体として13%の収率で製造した。H NMR
(400MHz,CDCl3−d):δ 8.31−8.34(m,2H),8.23
−8.26(m,2H),8.25(s,1H),3.99(s,3H),3.49(s
,3H)。
【0228】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および4−メトキシ
カルボニル)フェニルボロン酸(26mg,0.146mmol)から表題化合物62(
7mg,0.02mmol)を淡黄色固体として17%の収率で製造した。LC−MS(
ESI)m/z:[C1412]としての計算値,345.0,実測
値 345.4。
【0229】
2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)安息香酸(63)
【化66】

【0230】
THF(8mL)中のメチル 2−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン−4−イル)ベンゾアート(100mg,0.305mmol)に4N N
aOH(水溶液、1mL)を滴下した。ついで反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒
を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有機層を合わせ、
ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製して、95mgの2−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン−4−イル)安息香酸を白色固体として得た。
【0231】
DCM中の2−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−
イル)安息香酸(10mg,0.03mmol)の溶液にmCPBA(10mg,0.0
4mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび飽
和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO
で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により更に精
製して、3mgの2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−4−イル)安息香酸を淡黄色固体(0.006mmol,27%)として得た。
H NMR(400MHz,CDCl3−d):δ 8.10(d,J=8.0Hz,
1H),8.00(s,1H),7.69−7.75(m,2H),7.40(d,J=
8.0Hz,1H),3.42(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C13
10]としての計算値,347.0,実測値 347.4。
【0232】
4−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)安息香酸(64)および4−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン−4−イル)安息香酸(65)
【化67】

【0233】
63の手順に従い、4−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)安息香酸(10mg,0.03mmol)から表題化合物64(5mg,
0.01mmol)を淡黄色固体として32%の収率で製造した。LC−MS(ESI)
m/z:[C1310]としての計算値,347.0,実測値 34
7.4。
【0234】
63の手順に従い、4−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)安息香酸(10mg,0.03mmol)から表題化合物65(3mg,
0.006mmol)を淡黄色固体として20%の収率で製造した。H NMR(40
0MHz,CDCl3−d):δ 8.29−8.33(m,2H),8.19−8.
23(m,2H),8.11(s,1H),3.13(s,3H)。
【0235】
3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ベンズアミド(66)
【化68】

【0236】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および(3−((t
ert−ブトキシカルボニル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(40mg,0.14
6mmol)から表題化合物(7mg,0.02mmol)を淡黄色固体として14%の
収率で製造した。H NMR(400MHz,CDCl3−d):δ 8.95(s
,1H),8.85(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.23(
s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,
1H0,7.64(s,1H0,3.58(s,3H)。
【0237】
N−メチル−2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)ベンズアミド(67)
【化69】

【0238】
DMF(1mL)中の2−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−4−イル)安息香酸(10mg,0.03mmol)の溶液にCHNH・HC
l(1当量)、DIPEA(2.5当量)、HATU(1.2当量)を加え、反応混合物
を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAcおよびHOで3回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、10mgのN−メチル−2−(2
−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド(
89%)を白色固体として得た。
【0239】
DCM中のN−メチル−2−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン−4−イル)ベンズアミド(10mg,0.03mmol)の溶液にmCPBA(
10mg,0.04mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物
をDCMおよび飽和NaHCO溶液で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/
1)により更に精製して、8mgの2−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)安息香酸を淡黄色固体(0.02mmol,70%)
として得た。LC−MS(ESI)m/z:[C1413]としての
計算値,360.1,実測値 360.4。
【0240】
N−メチル−4−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)ベンズアミド(68)の合成
【化70】

【0241】
67の手順に従い、4−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)安息香酸(10mg,0.03mmol)およびCHNH・HClか
ら表題化合物68(7mg,0.02mmol)を淡黄色固体として62%の収率で製造
した。H NMR(400MHz,CDCl3−d):δ 8.29(d,J=8.
8Hz,2H),8.23(s,1H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),3.
48(s,3H),3.06(d,J=4.8Hz,3H)。LC−MS(ESI)m/
z:[C1413]としての計算値,360.1,実測値 360.
4。
【0242】
N,N−ジメチル−3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピ
リミジン−4−イル)ベンズアミド(69)
【化71】

【0243】
67の手順に従い、3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)安息香酸(20mg,0.06mmol)およびジメチルアミンから表題
化合物69(2mg、0.004mmol)を淡黄色固体として8%の収率で製造した。
H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.97(s,1H),8.49−8.
53(m,1H),8.46(s,1H),7.70−7.72(m,2H),3.56
(s,3H),3.04(s,3H),2.94(s,3H)。LC−MS(ESI)m
/z:[C1515]としての計算値,374.0,実測値 374
.5。
【0244】
1−(3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4
−イル)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(70)
【化72】

【0245】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および1−(3−(
4,4,5,5)−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル
)ピリジン−2(1H)−オン(45mg,0.146mmol)から表題化合物70(
12mg,0.03mmol)を淡黄色固体として21%の収率で製造した。H NM
R(400Hz,DMSO)δ 8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.3
7(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,J=2.0,6.8Hz,1H),7
.59−7.64(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.42−7
.48(m,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),6.26−6.30(m
,1H),5.24(s,2H),3.54(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z
:[C1815]としての計算値,410.1,実測値 410.5
【0246】
2−(メチルスルホニル)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニ
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(71)および2−(メチルスルフィニル
)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(72)
【化73】

【0247】
工程1:3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)フェノール(71−01)の製造:
DME/HO(5mL/1mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(200mg,0.87mmol)および(3−ヒドロキシ
フェニル)ボロン酸(150mg,1.05mmol)の溶液にPd(dppf)Cl
(32mg,0.04mmol)を、ついでNaCO(280mg,2.62mm
ol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を110℃で5時間還流した。反応混合物を
室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMおよびH
で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=30/1)により更に精製して、104m
gの3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)フ
ェノール(71−01)を白色固体(41%)として得た。
【0248】
工程2:2−(メチルスルホニル)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ
)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(89)および2−(メチルスル
フィニル)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(90)の製造:
CO(76mg,0.54mmol)をDMF(2mL)中の71−01(10
4mg,0.36mmol)および3−ブロモプロプ−1−イン(52mg,0.44m
mol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc
およびHOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥
させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により更に
精製して、105mgの2−(メチルチオ)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イル
オキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを白色固体(90%)とし
て得た。
【0249】
オキソン(1g,1.51mmol)の水溶液をMeOH中の2−(メチルチオ)−4
−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン(70mg,0.22mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で8
時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をEtOAc/HOで3回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(PE/EA=6/1)により更に精製して、22mgの2−(
メチルスルホニル)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(71)を無色油状物として、そして6mgの2−
(メチルスルフィニル)−4−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを無色油状物(72)として得た。71の
NMR(400Hz,CDCl)δ 8.04(s,1H),7.86〜7.83(
m,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=2.0,8
.0Hz,1H),4.81(d,J=2.4Hz,2H),3.07(s,3H),2
.57(t,J=2.4Hz,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1512
]としての計算値,341.1,実測値 341.0。72のH NM
R(400Hz,CDCl)δ 8.16(s,1H),7.85〜7.80(m,2
H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.25(dd,J=2.0,8.0H
z,1H),4.80(d,J=2.4Hz,2H),3.47(s,3H),2.57
(t,J=2.4Hz,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1512
]としての計算値,357.1,実測値 357.0。
【0250】
2−(メチルスルホニル)−4−(3−フェノキシフェニル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン(73)および2−(メチルスルフィニル)−4−(3−フェノキシフ
ェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(74)
【化74】

【0251】
工程1:2−(メチルチオ)−4−(3−フェノキシフェニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジンの製造:
DME(2mL)中4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピ
リミジン(30mg,0.13mmol)、(3−フェノキシフェニル)ボロン酸(41
mg,0.14mmol)、Pd(PPh(8mg,0.007mmol)および
1M NaCO水溶液(0.39mL,0.39mmol)の溶液を窒素下で100
℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM(30mL)で抽出した。有機層を
分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOA
c/PE=1:30)により精製して、生成物を白色固体(10mg,21%)として得
た。質量分析(m/z):363.4[M+H]
【0252】
工程2:2−(メチルスルホニル)−4−(3−フェノキシフェニル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン(73)および2−(メチルスルフィニル)−4−(3−フェ
ノキシフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(74)の製造:
MeOH(2mL)中の2−(メチルチオ)−4−(3−フェノキシフェニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン(10mg,0.03mmol)の溶液にHO(2
mL)中のオキソン(51mg,0.09mmol)を加えた。ついで混合物を室温で3
時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分離し、Na
SOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc/PE=1:
2)により精製して、73を白色固体(3mg)として、そして74を白色固体(4mg
)として得た。73に関して、H NMR:(400Mz,CDCl3):δ 8.1
3(s,1H),7.95(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.87(s,1
H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,2H)
,7.18(dt,J=0.8,7.6Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,
2H),3.44(s,3H)。質量分析(m/z):395.3[M+H]。74に
関して、H NMR:(400Mz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),7.
97(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.52(t,
J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,2H),7.18(dt,J
=0.8,7.6Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),3.05(s
,3H)。質量分析(m/z):379.4[M+H]
【0253】
4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン(75)
【化75】

【0254】
工程1:4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジンの製造:
無水CHCN(5mL)中の3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン−4−イル)フェノール(30mg,0.10mmol)の溶液にCs
(68mg,0.20mmol)を0℃で加えた。30分間撹拌した後、臭化ベンジ
ル(27mg,0.15mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。有機溶媒を蒸発さ
せた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュのシリカゲル、Et
OAc/PE=1:25で溶出)で精製して、生成物を白色固体(10mg,26%)と
して得た。質量分析(m/z):377.4[M+H]
【0255】
工程2:4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(メチルスルホニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン(93)の製造:
DCM(2mL)中の4−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(メチルチオ)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10mg,0.03mmol)の溶液にm−
CPBA(14mg,0.09)を室温で加えた。ついで混合物を室温で3時間撹拌した
。溶媒を除去し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分離し、NaSOで乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc/PE=1:2)により精
製して、75を白色固体(3mg,24%)として得た。H NMR(400MHz,
CDCl):δ 8.15(s,1H),7.86(s,1H),7.79(d,J=
8.0Hz,1H),7.51−7.34(m,7H),5.18(s,2H),3.4
6(s,3H)。質量分析(m/z):409.4[M+H]
【0256】
2−(メチルスルホニル)−4−(ナフタレン−1−イル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン(76)および2−(メチルスルフィニル)−4−(ナフタレン−1−イ
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(77)
【化76】

【0257】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびナフタレン−
1−イルボロン酸(25mg,0.146mmol)から表題化合物76(2mg,0.
003mmol)を淡黄色固体として2%の収率で製造した。H NMR(400MH
z,CDCl3−d):δ 8.21−8.24(m,1H),8.17(s,1H)
,8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.95−8.00(m,1H),7.83
(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.58−7.66(m,3H),3.48
(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C1612]として
の計算値,353.1,実測値 337.4。
【0258】
43の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびナフタレン−
1−イルボロン酸(25mg,0.146mmol)から表題化合物77(8mg,0.
012mmol)を淡黄色の固体として7%の収率で製造した。LC−MS(ESI)m
/z:[C1612OS]としての計算値,337.0,実測値 337.
4。
【0259】
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(78)および4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−
2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(79)
【化77】

【0260】
工程1:4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(78−01)の製造:
DME(10mL)中の2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(112mg,0.33mmol)、(2−
メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(50mg,0.33mmol)、Pd(dpp
f)Cl(12mg,0.02mmol)および2MのNaCO水溶液(0.49
mL,0.99mmol)の溶液を窒素下で100℃で4時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュシ
リカゲル、EtOAc/PE=1:40で溶出)で精製して、生成物を白色固体(10m
g,10%)として得た。H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.57(
dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.32(dd,J=2.0,4.8Hz,1
H),8.11(s,1H),7.08(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.
10(s,3H),2.65(s,3H)。質量分析(m/z):302.3[M+H]
【0261】
工程2:4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(79)および4−(2−メトキシピリジン−3−
イル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(78)の
製造:
DCM(2mL)中の4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10mg,0.03mmol)の溶液にm−
CPBA(16mg,室温で0.09mmol)を室温で加えた。ついで混合物を室温で
3時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分離し、Na
SOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc/PE=1
:2)により精製して、79を白色固体(3mg)として、そして78を白色固体(4m
g)として得た。79に関して、H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.
81(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.39(dd
,J=2.0,4.8Hz,1H),7.13(d,J=4.8,7.6Hz,1H),
4.15(s,3H),3.05(s,3H)。質量分析(m/z):318.4[M+
H]。78に関して、H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.78(d
d,J=2.0,7.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.41(dd,J=2
.0,4.8Hz,1H),7.15(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.1
6(s,3H),3.46(s,3H)。 Mass(m/z):334.3[M+H]
【0262】
3−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(81)および3−(2−(メチルスルホニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン)−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(80)
【化78】

【0263】
工程1:3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(80−01)の製造:
10/3(v:v)のHBr/EtOH(2.5mL)中の4−(2−メトキシピリジ
ン−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(50m
g,0.17mmol)の溶液を100℃に2時間加熱した。ついで溶媒を除去し、飽和
NaHCO水溶液でpHを7に調整した。ついで固体を沈殿させ、濾過して、生成物を
白色固体(42mg,94%)として得た。H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δ 12.46(br,1H),8.85(s,1H),8.78(dd,J=2
.4,7.2Hz,1H),7.79(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),6.5
2(dd,J=6.4,7.2Hz,1H),2.63(s,3H)。質量分析(m/z
):288.03[M+H]+。
【0264】
工程2:3−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(81)および3−(2−(メチルスルホニル
)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(
80):
MeOH(1mL)中の3−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(10mg,0.03mmol)の溶液
にHO(1mL)中のオキソン(64mg,0.09mmol)を加えた。ついで混合
物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を分
離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc
/PE=3:2)により精製して、81を白色固体(3mg)として、そして80を白色
固体として得た(3mg)。81に関して、H NMR:(400Mz,CDOD)
:δ 9.29(s,1H),9.08(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.
78(dd,J=1.6,6.4Hz,1H),6.64(dd,J=6.4,7.2H
z,1H),3.06(s,3H)。質量分析(m/z):304.2[M+H]。8
0に関して、H NMR:(400Mz,CDOD):δ 9.42(s,1H),
9.03(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.81(dd,J=1.6,6.
4Hz,1H),6.66(dd,J=6.4,7.2Hz,1H),3.48(s,3
H)。質量分析(m/z):320.3[M+H]
【0265】
4−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)モルホリン(82)
【化79】

【0266】
36の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)およびモルホリン(
13mg,0.15mmol)から表題化合物82を白色固体として55%(5mg,0
.02mmol)の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDCl3−d
:δ 6.78(s,1H),3.80−3.83(m,4H),2.93(s,3H)
【0267】
2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン(83)
【化80】

【0268】
36の手順に従い、43−02(50mg,0.146mmol)および1H−ピラゾ
ール(10mg,0.146mmol)から表題化合物(10mg,0.02mmol)
を淡黄色固体として10%の収率で製造した。H NMR(400MHz,CDCl3
−d):δ 8.70(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),8.43(s,1H
),7.91(m,1H),6.63(dd,J=1.6,2.4Hz,1H),3.4
5(s,3H)。
【0269】
2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(84)
【化81】

【0270】
工程1:2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン(84−01)の製造
DME(3ml)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)
ピリミジン(94.9mg,0.42mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル
)−1H−ピロール−2−イルボロン酸(87mg,0.42mmol)、Pd(pph
(24.1mg,0.02mmol)およびNaCO(1ml)の溶液を窒素
下で105℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM(3×20mL)で抽出
した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取T
LCにより精製して、生成物(60mg)を白色固体として得た。質量分析(m/z):
260.04[M+H]
【0271】
工程2:2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピロール−2−イル)−6−(トリ
フルオロメチル)−ピリミジンの製造
MeOH(2ml)中の2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−2−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(10mg,0.038mmol)の溶液にH
(2ml)中のオキソン(108mg,0.17mmol)を加えた。ついで混合物を室
温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(3×15ml)で抽出した。有機層を分離
し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLCにより精製して
、生成物(5.1mg,45.1%)を白色固体として得た。H−NMR(400MH
z,CDCl):δ 10.17(s,1H),7.74(s,1H),7.17−7
.16(m,2H),6.44−6.42(m,1H),3.40(s,3H)。質量分
析(m/z):292.03[M+H]+。
【0272】
4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−イル)−2−(メ
チルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(85)および4−(1−(
3,4)−(ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−イル)−2−(メチルスルフ
ィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(86)
【化82】

【0273】
工程1:4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−イル)−
2−(メチルチオ)−6−(トリ−フルオロメチル)ピリミジン(85−01)の製造
無水DMF(3ml)中の2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−2−イル)−
6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(40.0mg,0.15mmol)およびNa
H(14.0mg,0.28mmol)の溶液を0℃で15分間撹拌した。ついで混合物
に4−(ブロモメチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(42.6mg,0.18mmo
l)を加え、室温で4時間撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、EA(3×1
5mL)で抽出し、有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生
成物を分取TLCにより精製して、生成物(43.0mg)を白色の固体として得た。質
量分析(m/z):410.11[M+H]+。
【0274】
工程2:4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−イル)−
2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(85)および4−
(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール−2−イル)−2−(メチルス
ルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(86)の製造
MeOH(3ml)中の4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−1H−ピロール
−2−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(40mg
,0.097mmol)の溶液にHO(3ml)中のオキソン(293.4mg,0.
47mmol)を加えた。ついで混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM
(3×15ml)で抽出した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮
した。粗生成物を分取TLCにより精製して、85(15mg,23.25%)を白色固
体として、そして86(5.0mg,12.07%)を白色固体として得た。85:
−NMR(400Mz,CDCl):δ 7.76(s,1H),7.18−7.15
(m,2H),6.82(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz
,1H),6.57(dd,1J=2.0Hz,2J=8Hz,1H),6.39−6.
37(m,1H),5.79(s,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H
),3.45(s,3H)。質量分析(m/z):442.10[M+H]+。86:
H−NMR(400Mz,CDCl):δ 7.72(s,1H),7.08−7.0
7(m,2H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.76(d,J=7.2H
z,1H),6.63(dd,J=2.4Hz,J=7.2Hz,1H),6.63
−6.61(m,1H),5.74(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s
,3H),3.28(s,3H)。質量分析(m/z):426.10[M+H]+。
【0275】
2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピロール−3−イル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン(87)および2−(メチルスルフィニル)−4−(1H−ピロール
−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(88)
【化83】

【0276】
工程1:2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−3−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン(87−01)の製造:
DME(10mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン(228mg,1mmol)、(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−
ピロール−3−イル)ボロン酸(267mg,1mmol)、Pd(PPh(58
mg,0.05mmol)および1M NaCO水溶液(3mL,3mmol)の溶
液を窒素下で100℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM(3×30mL
)で抽出した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュシリカゲル、EtOAc/PE=
1:50〜1:10で溶出)で精製して、生成物を白色固体(190mg,73%)とし
て得た。質量分析(m/z):260.2[M+H]
【0277】
工程2:2−(メチルスルホニル)−4−(1H−ピロール−3−イル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(87)および2−(メチルスルフィニル)−4−(1H−
ピロール−3−イル))−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(88):
MeOH(3mL)中の2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−3−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピリミジン(50mg,0.2mmol)の溶液にHO(3
mL)中のオキソン(356mg,0.6mmol)を加えた。ついで混合物を室温で3
時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na
SOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc/PE=1:
2)により精製して、87を白色固体(12mg,13%)として、そして88を白色固
体(15mg,17%)として得た。87に関して、H NMR:(400Mz,CD
Cl3):δ 8.80−8.75(m,1H),7.86−7.82(m,1H),7
.75(s,1H),6.94−6.91(m,1H),6.86−6.82(m,1H
),3.42(s,3H)。質量分析(m/z):292.2[M+H]。88に関し
て、H NMR:(400Mz,CDCl3):δ 9.39−9.36(m,1H)
,7.86−7.84(m,1H),7.64(s,1H),6.92−6.90(m,
1H),6.81−6.78(m,1H),3.02(s,3H)。質量分析(m/z)
:276.3[M+H]
【0278】
4−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルス
ルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(89)および4−(1−(3−メ
トキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6−(
トリフルオロメチル)ピリミジン(90)
【化84】

【0279】
工程1:4−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(
メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンの製造:
無水DMF(2mL)中の2−(メチルチオ)−4−(1H−ピロール−3−イル)−
6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(30mg,0.11mmol)の溶液にNaH
(5mg,0.12mmol)を0℃で加え、30分間撹拌した。ついで混合物に1−(
ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(24mg,0.12mmol)を加え、室温で
5時間撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、EA(2×15mL)で抽出し、
有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(
EtOAc/PE=1:7)により精製して、生成物(36mg,82%)を白色固体と
して得た。質量分析(m/z):380.4[M+H]
【0280】
工程2:4−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(
メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(89)および4−(1−
(3−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルス
ルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(90)の製造:
MeOH(1.5mL)中の4−(1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピロール−
3−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(40mg,
0.11mmol)の溶液にHO(1.5mL)中のオキソン(203mg,0.33
mmol)を加えた。ついで混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(2
0mL)で抽出した。有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗
生成物を分取TLC(EtOAc/PE=3:2)により精製して、89を白色固体(1
4mg,31%)として、そして90を白色固体(11mg,24%)として得た。89
に関して、H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.74(s,1H),7
.68(s,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),6.86(dd,J=2
.4,8.4Hz,1H),6.79−6.75(m,3H),6.68(s,1H),
5.08(s,2H),3.78(s,3H),3.39(s,3H)。質量分析(m/
z):412.2[M+H]。90に関して、H NMR:(400Mz,CDCl
):δ 7.75(s,1H),7.59(s,1H),7.28(t,J=8.0H
z,1H),6.87(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.78−6.75(
m,3H),6.69(s,1H),5.08(s,2H),3.78(s,3H),2
.99(s,3H)。質量分析(m/z):396.4[M+H]
【0281】
4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルス
ルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(91)および4−(1−(4−メ
トキシベンジル)−1H−ピロール)−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン(92)
【化85】

【0282】
89の手順に従い、87−01(30mg,0.11mmol)および1−(ブロモメ
チル)−4−メトキシベンゼン(24mg,0.12mmol)から表題化合物91(5
mg,収率11%)および92(5mg,収率11%)を2つの白色固体として製造した
。91:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.74−7.71(m,1
H),7.67(s,1H),7.16−7.12(m,2H),6.91−6.85(
m,2H),6.77−6.74(m,2H),5.04(s,2H),3.81(s,
3H),3.39(s,3H)。質量分析(m/z):412.3[M+H]。92:
H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.74−7.72(m,1H),7
.57(s,1H),7.16−7.13(m,2H),6.91−6.88(m,2H
),6.76−6.74(m,2H),5.04(s,2H),3.80(s,3H),
2.98(s,3H)。質量分析(m/z):396.4[M+H]
【0283】
4−(1−(3−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルスル
ホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(93)および4−(1−(3−クロ
ロベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(94)
【化86】

【0284】
89の手順に従い、87−01(30mg,0.11mmol)および1−(ブロモメ
チル)−3−クロロベンゼン(24mg,0.12mmol)から表題化合物93(5m
g,収率11%)および94(5mg,収率11%)を2つの白色固体として製造した。
93:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.74−7.73(m,1H
),7.70(s,1H),7.32−7.29(m,2H),7.14(s,1H),
7.06−7.04(m,1H),6.80−6.76(m,2H),5.09(s,2
H),3.40(s,3H)。質量分析(m/z):416.4[M+H]。94:
H NMR:(400Mz,CDCl3):δ 7.77−7.73(m,1H),7.
60(s,1H),7.31−7.29(m,2H),7.14(s,1H),7.06
−7.04(m,1H),6.80−6.74(m,2H),5.09(s,2H),2
.99(s,3H)。質量分析(m/z):340.6[M+H]
【0285】
4−(1−(4−クロロベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルスル
ホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(95)および4−(1−(4−クロ
ロベンジル)−1H−ピロール−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(96)
【化87】

【0286】
89の手順に従い、87−01(30mg,0.11mmol)および1−(ブロモメ
チル)−4−クロロベンゼン(24mg,0.12mmol)から表題化合物95(5m
g,収率11%)および96(5mg,収率11%)を2つの白色固体として製造した。
95:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.75−7.73(m,1H
),7.68(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J
=8.4Hz,2H),6.79−6.77(m,1H),6.75−6.73(m,1
H),5.09(s,2H),3.39(s,3H)。質量分析(m/z):416.4
[M+H]。96:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.75−7.
72(m,1H),7.59(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7
.10(d,J=8.4Hz,2H),6.79−6.77(m,1H),6.75−6
.73(m,1H),5.08(s,2H),2.99(s,3H)。質量分析(m/z
):400.6[M+H]
【0287】
3−((3−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)−1H−ピロール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(97)および3−(
(3−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)−1H−ピロール−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(98)
【化88】

【0288】
89の手順に従い、87−01(30mg,0.11mmol)および3−(ブロモメ
チル)ベンゾニトリル(24mg,0.12mmol)から表題化合物97(5mg,収
率11%)および98(5mg,収率11%)を2つの白色固体として製造した。97:
H NMR:(400Mz,CDCl):δ 7.77−7.75(m,1H),7
.72(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.
0Hz,1H),7.42−7.38(m,2H),6.83−6.81(m,1H),
6.78−6.76(m,1H),5.17(s,2H),3.40(s,3H)。質量
分析(m/z):407.3[M+H]。98:H NMR:(400Mz,CDC
):δ 7.78−7.75(m,1H),7.63−7.61(m,2H),7.
51−7.47(m,1H),7.41−7.38(m,2H),6.84−6.82(
m,1H),6.77−6.75(m,1H),5.17(s,2H),2.99(s,
3H)。質量分析(m/z):391.3[M+H]
【0289】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オン(99)
【化89】

【0290】
工程1:4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン(99−01)の製造:
ジオキサン/HO(10mL/5mL)中の4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン(49−01)(1g,4.4mmol)および(6
−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.8g,5.3mmol)の溶液にPd(
PPh(250mg,0.22mmol)を、ついでNaCO(930mg,
8.7mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を90℃で5時間還流した。反応
混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、残渣をD
CMおよびHOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO
乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA)=30/1により更に精
製して、917mgの4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)−
6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを無色油(70%)として得た。質量分析(m/
z):302.05[M+H]
【0291】
工程2:5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(99−02)の製造:
EtOH(10mL)中の4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチ
オ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(99−01)(917mg,3.05m
mol)の溶液に3mLのHBr(aq(水溶液))を滴下した。反応混合物を120℃
で3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaCO溶液でpH=6.0に
アルカリ性化した。ついでEtOHを真空中の蒸発により混合物から除去し、ついで混合
物を濾過した。固体部分を乾燥させて、870mgの5−(2−(メチルチオ)−6−(
トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンを白色固体(
98%)として得た。質量分析(m/z):288.03[M+H]
【0292】
工程3:5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(99)の製造:
オキソン(5当量)の水溶液をMeOH中の5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(99−02)(1
00mg,0.348mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した
。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有
機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(PE/EA=6/1)で更に精製して、70mgの5−(2−(メチルスル
ホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−
オン(99)を白色固体として63%の収率で得た。H NMR(400MHz,CD
Cl3):δ 8.74(s,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.8
2(s,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),3.08(s,3H)。
【0293】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100)および
5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(101)
【化90】

【0294】
NaH(6mg,0.26mmol)をDMF中の99−02(67mg,0.23m
mol)の溶液に0℃、窒素雰囲気下、少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹
拌し、ついで3−ブロモプロパ−1−イン(30mg,0.26mmol)を少しずつ加
えた。ついで全反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/HO(
15mL/15mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSO
で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で更に精製
して、5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)
−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オンを白色固体(44m
g,0.14mmol)を60%の収率で得た。
【0295】
MeOH中の5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4
−イル)−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−2−(1H)−オン(40m
g,0.12mmol)の溶液にオキソン(550mg,0.86mmol)の水溶液を
滴下した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで
残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=6/1)で更に
精製して、5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)−1−(プロパ−2−イン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100
)を65%(28mg,0.08mmol)の収率で、そして5−(2−(メチルスルフ
ィニル)−6)−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1−(プロパ−2−
イン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(101)を12%(5mg,0.01m
mol)の収率で、2つの白色固体として得た。100:H NMR(400Hz,C
DCl)δ 8.99(d,J=2.8Hz,1H),8.06(dd,J=2.8,
8.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),
4.88(d,J=2.8Hz,2H),3.45(s,3H),2.65(t,J=2
.8Hz,1H)。101:H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.97(d
,J=2.4Hz,1H),8.08(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.7
9(s,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),4.86(t,J=1.2H
z,2H),3.04(s,3H),2.61(t,J=2.8Hz,1H)。
【0296】
1−(2−アジドエチル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(102)
【化91】

【0297】
工程1:1−(2−ブロモエチル)−5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(102−01)の製造:
NaH(17mg,0.70mmol)をDMF中の99−02(100mg,0.3
5mmol)の溶液に、0℃、窒素雰囲気下、少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30
分間撹拌し、ついで1,2−ジブロモエタン(327mg,1.74mmol)を少しず
つ加えた。ついで全反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/H
O(15mL/15mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)で更に
精製して−(2−ブロモエチル)−5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンを淡黄色油状物(45mg,0
.11mmol)として32%の収率で得た。
【0298】
工程2:1−(2−アジドエチル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(102)の製造
59の手順に従い、102−01(40mg,0.1mmol)およびNaN(66
mg,1mmol)から表題化合物102(17mg,0.04mmol)を淡黄色固体
として40%の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.62
(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7
.89(s,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),4.21(t,J=5.
6Hz,2H),3.81(t,J=5.6Hz,2H),3.45(s,2H)。
【0299】
1−ベンジル−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミ
ジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(103)
【化92】

【0300】
工程1:1−ベンジル−5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オンの製造
無水DMF(10mL)中の5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)
ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(100mg,0.32mmol)
の溶液に0℃でNaH(8.4mg,0.35mmol)を加え、ついで30分間撹拌し
た。ついで混合物に臭化ベンジル(66mg,0.38mmol)を加え、室温で5時間
撹拌した。ついで反応混合物を水中に注ぎ入れ、そしてEA(3×20mL)で抽出し、
そして有機層を分離し、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィー(200〜300メッシュシリカゲル、PE/EtOAc=10:1
で溶出)で精製して、生成物(74mg,57%)を白色固体として得た。質量分析(m
/z):378.4[M+H]
【0301】
工程2:1−ベンジル−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル
)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(103)の製造
DCM中の1−ベンジル−5−(2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピ
リミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(10mg,0.03mmol)の溶
液にm−CPBA(10mg,0.06mmol)を室温で加えた。ついで混合物を室温
で3時間撹拌した。溶媒を除去し、DCM(3×15ml)で抽出した。有機層を分離し
、NaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLC(EtOAc/P
E=1:2)により精製して、103を白色固体として得た(4.0mg,36%)。
H NMR(400MHz,CDCl):δ 8.65(d,J=2.8Hz,1H)
,7.99(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.41
−7.34(m,5H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),5.27(s,2H
),3.39(s,3H)。質量分析(m/z):410.4[M+H]
【0302】
1−(2−クロロベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(104)
【化93】

【0303】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−2−クロロベンゼン(16mg,0.08mmol)から表題化合物104(
5mg,18%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl
):δ 8.67(d,J=2.8Hz,1H),8.00(dd,J=2.8,9.6
Hz,1H),7.86(s,1H),7.33−7.30(m,3H),7.25−7
.22(m,1H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),
3.42(s,3H)。質量分析(m/z):444.5[M+H]
【0304】
1−(3−クロロベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(105)
【化94】

【0305】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−3−クロロベンゼン(16mg,0.08mmol)から表題化合物(5mg
,18%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl3):δ
8.72(d,J=2.8Hz,1H),8.01(dd,J=2.8,9.6Hz,
1H),7.81(s,1H),7.45−7.42(m,1H),7.34−7.28
(m,3H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),5.37(s,2H),3.3
8(s,3H)。質量分析(m/z):444.4[M+H]
【0306】
1−(4−クロロベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(106)
【化95】

【0307】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−4−クロロベンゼン(16mg,0.08mmol)から表題化合物106(
6mg,21%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl
):δ 8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.4,9.6
Hz,1H),7.86(s,1H),7.34−7.27(m,4H),6.76(d
,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.43(s,3H)。質量分析(
m/z):444.5[M+H]
【0308】
1−(3−ブロモベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(107)
【化96】

【0309】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−3−ブロモベンゼン(20mg,0.08mmol)から表題化合物(5mg
,15%)を白色固体として製造した。H−NMR(400MHz,CDCl):δ
8.67(d,J=2.8Hz,1H),8.01(dd,J=2.8Hz,J=
12.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.48−7.46(m,2H),7.
29−7.18(m,2H),6.77(d,J=12.0Hz,1H),5.24(s
,2H),3.42(s,3H)。質量分析(m/z):487.98[M+H]+。
【0310】
1−(3−ヒドロキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(108)
【化97】

【0311】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および(3−(ブロ
モメチル)フェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(24mg,0.08mm
ol)から表題化合物108(5mg,18%)を白色固体として製造した。H NM
R(400Hz,CDCl)δ 8.66(d,J=2.4Hz,1H),7.97(
dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.24(d,J=8
.0Hz,1H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),6.84−6.86(m,
1H),6.80−6.83(m,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5
.20(s,2H),3.41(s,3H)。
【0312】
1−(3−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(109)
【化98】

【0313】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−3−メトキシベンゼン(16mg,0.08mmol)から表題化合物(4m
g,14%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):
δ 8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.01(dd,J=2.8,9.6Hz
,1H),7.82(s,1H),7.31−7.26(m,1H),6.92−6.8
6(m,3H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),5.23(s,2H),3.
80(s,3H),3.39(s,3H)。質量分析(m/z):440.2[M+H]
【0314】
1−(4−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(110)および1−(
4−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(111)
【化99】

【0315】
100の手順に従い、99−02(30mg,0.10mmol)および1−(クロロ
メチル)−4−メトキシベンゼン(22mg,0.11mmol)から表題化合物110
(5mg,0.011mmol)および111(3mg,0.007mmol)を2つの
白色固体として11%および7%の収率で製造した。110に関して、H NMR:(
400Mz,CDCl):δ 8.63(d,J=2.0Hz,1H),7.97(d
d,J=2.0,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.32(d,J=8.
4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.73(d,J=9.6H
z,1H),5.19(s,2H),3.79(s,3H),3.39(s,3H)。質
量分析(m/z):440.2[M+H]。111に関して、H NMR:(400
Mz,CDCl):δ 8.67(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J
=2.0,9.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.32(d,J=8.4Hz
,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=9.6Hz,1
H),5.22(d,J=14.4Hz,1H),5.18(d,J=14.4Hz,1
H),3.79(s,3H),3.00(s,3H)。質量分析(m/z):424.3
[M+H]
【0316】
1−(3−エトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(112)
【化100】

【0317】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−3−エトキシベンゼン(17mg,0.08mmol)から表題化合物(2m
g)およびTC009156(1mg)を2つの白色固体として製造した。H NMR
(400Hz,CDCl)δ 8.62(d,J=2.4Hz,1H),7.99(d
d,J=2.4,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.28(dd,J=7
.6,8.8Hz,1H),6.84−6.91(m,3H),6.75(d,J=9.
6Hz,1H),5.23(s,2H),4.02(q,J=6.8Hz,2H),3.
39(s,3H),1.40(t,J=6.8Hz,3H)。
【0318】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(3−プロポキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(113)および5−
(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−
1−(3−プロポキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(114)
【化101】

【0319】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−3−プロポキシベンゼン(18mg,0.08mmol)から表題化合物11
3(2mg)および114(2mg)を2つの白色固体として製造した。113:
NMR(400Hz,CDCl)δ 8.62(dd,J=2.4Hz,1H),8.
00(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.15−7.
30(m,1H),6.85−6.91(m,3H),6.76(d,J=9.6Hz,
1H),5.23(s,2H),3.91(t,J=6.4Hzm 2H),3.39(
s,3H),1.74−1.84(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)
。LC−MS(ESI)m/z:[C2121]としての計算値,4
68.1,実測値 469.6。114:LC−MS(ESI)m/z:[C2121
]としての計算値,452.1,実測値 452.6。
【0320】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンジル)ピリジン−2(1H)
−オン(115)
【化102】

【0321】
100の手順に従い、99−02(30mg,0.1mmol)および1−(ブロモメ
チル)−3−(プロパ−2−イン−1−(イルオキシ)ベンゼン(80mg,0.38m
mol)から表題化合物(30mg,0.02mmol)を白色固体として24%の収率
で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.66(d,J=2.0H
z,1H),8.03(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.90(s,1H)
,7.27〜7.23(m,1H),6.93〜6.88(m,3H),6.70(d,
J=9.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.63(dd,J=1.2,2.4
Hz,2H),3.36(d,J=0.8Hz,3H),2.52(td,J=2.4,
1.2Hz,1H)。
【0322】
5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(1
16)および5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
−4−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−2(1H)−
オン(117)
【化103】

【0323】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(20mg,0.08mmol)から
表題化合物116(3mg,9%)および117(2mg,6%)を2つの白色固体とし
て製造した。116:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.73(d,
J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.73
(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz
,2H),6.72(d,J=9.6Hz,1H),5.26(d,J=14.4Hz,
1H),5.22(d,J=14.4Hz,1H),2.99(s,3H)。質量分析(
m/z):478.4[M+H]。117:H NMR:(400Mz,CDCl
):δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),7.99(dd,J=2.8,9.6
Hz,1H),7.85(s,1H),7.41(dd,J=2.8,8.0Hz,2H
),7.21(d,J=8.0Hz,2H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),
5.26(s,2H),3.42(s,3H)。質量分析(m/z):478.4[M+
H]
【0324】
3−((5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(118

【化104】

【0325】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および3−(ブロモ
メチル)ベンゾニトリル(16mg,0.08mmol)から表題化合物(4mg,13
%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.
75(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,9.6Hz,1H)
,7.90(s,1H),7.63−7.50(m,4H),6.77(d,J=9.6
Hz,1H),5.29(s,2H),3.43(s,3H)。質量分析(m/z):4
35.4[M+H]
【0326】
4−((5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−イル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンゾニトリル(119

【化105】

【0327】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および4−(ブロモ
メチル)ベンゾニトリル(16mg,0.08mmol)から表題化合物(5mg,16
%)を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.
75(d,J=2.8Hz,1H),8.01(dd,J=2.8,9.6Hz,1H)
,7.88(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=
8.4Hz,2H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),5.31(s,2H),
3.43(s,3H)。質量分析(m/z):478.4[M+H]
【0328】
1−(3−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(120)および1−(
3−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(121)
【化106】

【0329】
工程1:(3−エチニルフェニル)メタノール(120−01)の製造:
乾燥TEA中の(3−ブロモフェニル)メタノール(935mg,5mmol)の溶液
にPd(PPhCl(175mg,0.25mmol)、CuI(48mg,0
.25mmol)およびP(t−Bu)(51mg,0.25mmol)を窒素雰囲気
下で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン(980mg
,10mmol)を滴下した。ついで反応混合物を130℃で4時間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、つ
いで残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、N
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で
更に精製して、750mgの(3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)メタノ
ールを褐色油状物(73%)として得た。
【0330】
THF中の(3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)メタノール(500m
g,2.46mmol)の溶液にTBAF(1g,4.92mmol)を0℃で少しずつ
加えた。反応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌した。溶媒を混合物から真空中で除去し、
残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により
更に精製して、184mgの(3−エチニルフェニル)メタノール(120−01)を褐
色油状物(57%)として得た。
【0331】
工程2:1−(ブロモメチル)−3−エチニルベンゼン(120−02)の製造:
DCM中の(3−エチニルフェニル)メタノール(184mg,1.39mmol)の
溶液にCBr(557mg,1.74mmol)を窒素雰囲気下で少しずつ加え、つい
で、5〜10分間、撹拌した後、PPh(455mg,1.74mmol)を少しずつ
加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。
残渣をEtOAcに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(PE/EA=30/1)で更に精製して、140mgの1−(ブロモメチル)−3
−エチニルベンゼンを無色油状物(52%)として得た。H NMR(400Hz,C
DCl)δ 7.51−7.53(m,1H),7.36−7.44(m,2H),7
.28−7.32(m,1H),4.45(s,2H),3.10(s,1H)。
【0332】
工程3:1−(3−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(120)およ
び1−(3−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(121)の製造:
100の手順に従い、99−02(60mg,0.2mmol)および1−(ブロモメ
チル)−3−エチニルベンゼン(120−02)(38mg,0.19mmol)から表
題化合物120(17mg,0.02mmol)を黄色固体として19%の収率で製造し
た。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.01(dd,J=2.8,9.6
Hz,1H),7.87(s,1H),7.71(dd,J=3.2,6Hz,1H),
7.52(dd,J=3.6,5.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.34〜
7.32(m,2H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),5,34(s,2H)
,3.40(s,3H),3.08(s,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C
15]としての計算値,434.0,実測値 434.0。
【0333】
100の手順に従い、99−02(60mg,0.2mmol)および1−(ブロモメ
チル)−3−エチニルベンゼン(120−02)(38mg,0.19mmol)から表
題化合物121(18mg,0.02mmol)を黄色固体として19%の収率で製造し
た。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.03(dd,J=2.4,9.6
Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(dd,J=3.2,5.6Hz,1H
),7.52(dd,J=3.2,5.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.3
6〜7.30(m,2H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),5.24(dd,
J=14.4,21.2Hz,2H),3.08(s,1H),3.01(s,3H)。
LC−MS(ESI)m/z:[C2015]としての計算値,41
8.1,実測値 418.1。
【0334】
1−(4−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(122)
【化107】

【0335】
工程1:(4−エチニルフェニル)メタノール(122−01)の製造:
乾燥TEA中の(4−ブロモフェニル)メタノール(935mg,5mmol)の溶液
にPd(PPhCl(175mg,0.25mmol)、CuI(48mg,0
.25mmol)およびP(t−Bu)(51mg,0.25mmol)を窒素雰囲気
下で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、ついでエチニルトリメチルシラン(980mg
,10mmol)を滴下した。ついで反応混合物を130℃で4時間マイクロ波照射した
。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濾液から真空中で除去し、つ
いで残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、N
SOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)で
更に精製して、670mgの(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)メタノ
ールを褐色油状物(66%)として得た。
【0336】
THF中の(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)メタノール(250m
g,1.23mmol)の溶液にTBAF(500mg,2.45mmol)を0℃で少
しずつ加えた。反応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌した。溶媒を混合物から真空中で除
去し、残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、
NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)
により更に精製して、170mgの(4−エチニルフェニル)メタノールを褐色油状物(
100%)として得た。H NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.45−7.4
9(m,2H),7.21−7.26(m,2H),4.69(s,1H),4.65(
s,2H)。
【0337】
工程2:1−(ブロモメチル)−4−エチニルベンゼン(122−02)の製造:
乾燥DCM中の(4−エチニルフェニル)メタノール(110mg,0.84mmol
)の溶液にPBr(450mg,1.67mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を
0℃〜室温で3時間撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、ついでDCM/HOで3回
抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で更に精製して、80mgの1−(ブ
ロモメチル)−4−エチニルベンゼンを無色油状物(50%)として得た。H NMR
(400Hz,CDCl3)δ 7.45−7.48(m,2H),7.33−7.36
(m,2H),4.47(s,2H),3.13(s,1H)。
【0338】
工程3:1−(4−エチニルベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(122)の製

100の手順に従い、99−02(130mg,0.45mmol)および1−(ブロ
モメチル)−4−エチニルベンゼン(122−02)(80mg,0.41mmol)か
ら表題化合物(120mg,0.26mmol)を黄色固体として64%の収率で製造し
た。H NMR(400Hz,CDCl3)δ 8.68(d,J=2.4Hz,1H
),8.00(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.4
5(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),6.72(
d,J=9.6Hz,1H),5.23(s,2H),3.39(s,3H),3.08
(s,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C2015]として
の計算値,434.0,実測値 434.1。
【0339】
1−(4−アジドベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロ
メチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(123)
【化108】

【0340】
100の手順に従い、99−02(46mg,0.10mmol)および1−アジド−
4−(ブロモメチル)ベンゼン(44mg,0.21mmol)から表題化合物(13m
g,0.029mmol)を黄色固体として29%の収率で製造した。H NMR(4
00Hz,CDCl3)δ 8.70(d,J=2.8Hz,1H),7.98(dd,
J=2.8,9.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.37(d,J=8.4H
z,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=9.6Hz,
1H),5.23(s,2H),3.42(s,3H)。
【0341】
1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(124)
および1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−5−(2−(メチルスルフィニル)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(1
25)
【化109】

【0342】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(18mg,0.08mmol)から表題
化合物124(3mg,9%)および125(2mg,6%)を2つの白色固体として製
造した。124:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.76(d,J=
2.8Hz,1H),8.02(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.87(s
,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.16−7.12(m,2H),
6.71(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.43(s,3H)
。質量分析(m/z):462.5[M+H]。125:H NMR:(400Mz
,CDCl):δ 8.79(d,J=2.8Hz,1H),8.04(dd,J=2
.4,9.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1
H),7.15−7.12(m,2H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),5.
27(d,J=14.4Hz,1H),5.22(d,J=14.4Hz,1H),3.
03(s,3H)。質量分析(m/z):446.3[M+H]
【0343】
1−(2−クロロ−4−メトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(126)
【化110】

【0344】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)−2−クロロ−4−メトキシベンゼン(20mg,0.08mmol)から表題
化合物126(5mg,15%)を白色固体として製造した。H NMR:(400M
z,CDCl):δ 8.73(d,J=2.8Hz,1H),8.00(dd,J=
2.8,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,
1H),6.98(d,J=2.8Hz,1H),6.83(d,J=2.4,8.4H
z,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.81
(s,3H),3.39(s,3H)。質量分析(m/z):474.3[M+H]
【0345】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(127)および
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(128)
【化111】

【0346】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および4−(ブロモ
メチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(19mg,0.08mmol)から表題化合物
127(6mg,15%)および128(4mg,10%)を2つの白色固体として製造
した。127:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.68(d,J=2
.4Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.82(s,
1H),6.94(s,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d
,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.18(s,2
H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.38(s,3H)。質量分析
(m/z):470.3[M+H]。128:H NMR:(400Mz,DMSO
−d6):δ 9.24(d,J=2.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.4
1(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.10(d,J=2.8Hz,1H),
6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=2.4,8.4Hz,1
H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),5.18(s,2H),3.73(s,
3H),3.72(s,3H),3.53(s,3H)。質量分析(m/z):454.
3[M+H]
【0347】
1−(4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンジル)−5−(
2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジ
ン−2(1H)−オン(129)
【化112】

【0348】
工程1:4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアルデヒド
(129−01)の製造:
DMF(10mL)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1g,6.
6mmol)および3−ブロモプロパ−1−イン(0.95g,7.9mmol)の溶液
にKCO(1.1g,8.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し
た。反応混合物をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで
洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE
/EA=4/1)により更に精製して、1.24gの4−メトキシ−3−(プロパ−2−
イン−1−イルオキシ)ベンズアルデヒドを黄色油状物(100%)として得た。
NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.50−7.53(m,2H),7.00(d
,J=8.0Hz,1H),4.81(d,J=2.4Hz,2H),3.95(s,3
H),2,53−2.55(t,J=2.4Hz,1H)。
【0349】
工程2:(4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メタ
ノール(129−02)の製造:
無水MeOH(15mL)中の4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキ
シ)ベンズアルデヒド(129−01)(1.24g,6.5mmol)の溶液にNaB
(350mg,8.8mmol)を0℃、窒素雰囲気下で少しずつ加えた。ついで反
応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌した。反応をHOでクエンチし、ついで溶媒を混合
物から真空中で除去した。残渣をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(PE/EA=1/1)により更に精製して、1.07gの(4−メトキシ−3
−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メタノールを白色固体(75%)と
して得た。H NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.07(d,J=2.0Hz
,1H),6.97(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),4.78(d,J=2.
4Hz,2H),4.63(d,J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.
51(t,J=2.4Hz,1H)。
【0350】
工程3:4−(ブロモメチル)−1−メトキシ−2−(プロパ−2−イン−1−イルオ
キシ)ベンゼン(129−03)の製造:
DCM中の(4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メ
タノール(129−02)(200mg,1.04mmol)の溶液にCBr(432
mg,1.30mmol)を窒素雰囲気下で少しずつ加え、ついで、5〜10分間、攪拌
した後、PPh(341mg,1.30mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室
温で3時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。残渣をEtOAcに溶解
し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10
/1)で更に精製して、221mgの4−(ブロモメチル)−1−メトキシ−2−(プロ
パ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(83%)を得た。H NMR(400Hz
,CDCl3)δ 7.06−7.08(m,1H),6.99−7.03(m,1H)
,6.82−6.85(m,1H),4.76−4.78(m,2H),4.49(s,
2H),3.87(s,3H),2.53(t,J=2.4Hz,1H)。
【0351】
工程4.1−(4−メトキシ−3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンジル)
−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オン(129)の製造:
100の手順に従い、99−02(74mg,0.29mmol)および4−(ブロモ
メチル)−1−メトキシ−2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(129
−03)(57mg,0.29mmol)から表題化合物129(24mg,0.04m
mol)を白色固体として13%の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDC
l3)δ 8.67(d,J=2.8Hz,1H),7.96(dd,J=2.8,9.
6Hz,1H),7.82(s,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.
01(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H)
,6.74(d,J=9.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.76(d,J=
2.0Hz,2H),3.88(s,3H),43.46(s,3H),2.55(t,
J=2.0Hz,1H)。LC−MS(ESI)m/z:[C2219
]としての計算値,494.1,実測値 494.3。
【0352】
1−(3−メトキシ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンジル)−5−(
2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジ
ン−2(1H)−オン(130)
【化113】

【0353】
工程1:(3−メトキシ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メタ
ノール(130−01)の製造:
アセトン中の4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシフェノール(770mg,4.
6mmol)の溶液にKCO(1.04g,5.5mmol)およびKI(910m
g,5.5mmol)を加え、ついで3−ブロモプロパ−1−イン(650mg,5mm
ol)を加えた。。反応混合物を75℃で8時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、
溶媒を真空中で除去した。残渣をEtOAcおよびHOで3回抽出した。有機層を合わ
せ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(PE/EA=4/1)により更に精製して、725mgの(3−メトキシ−4
−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メタノールを黄色油状物(182%
)として得た。
【0354】
工程2:4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−1−(プロパ−2−イン−1−イルオ
キシ)ベンゼン(130−02)の製造:
DCM中の(3−メトキシ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)メ
タノール(130−01)(422mg,2.2mmol)の溶液にCBr(910m
g,2.7mmol)を窒素雰囲気下で少しずつ加え、ついで、5〜10分間、撹拌した
後、PPh(720mg,2.70mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で
3時間撹拌した。溶媒を反応混合物から真空中で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、
濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1
)で更に精製して、420mgの4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−1−(プロパ−
2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(75%)を得た。δ H NMR(400Hz
,CDCl3)δ 6.94−6.99(m,3H),4.76−4.78(m,2H)
,4.50(s,2H),3.89(s,3H),2.51−2.52(m,1H)。
【0355】
工程3:1−(3−メトキシ−4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンジル)
−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オン(130)の製造:
100の手順に従い、99−02(65mg,0.23mmol)および4−(ブロモ
メチル)−2−メトキシ−1−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(130
−02)(54mg,0.23mmol)から表題化合物130(5mg,0.01mm
ol)を白色固体として5%の収率で製造した。δ H NMR(400Hz,CDC
l3)δ 8.69(d,J=2.4Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,9.
6Hz,1H),7.83(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.
97(s,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=9.6
Hz,1H),5.20(s,2H),4.76(d,J=2.4Hz,2H),3.8
7(s,3H),3.40(s,3H),2.51(t,J=2.4Hz,1H)。LC
−MS(ESI)m/z:[C2219]としての計算値,494.
1,実測値 494.0。
【0356】
1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−5−(2−(メチルスルホニル
)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(
131)
【化114】

【0357】
100の手順に従い、99−02(10mg,0.04mmol)および4−(ブロモ
メチル)−1,1’−ビフェニル(12mg,0.05mmol)から表題化合物(7m
g,0.015mmol)を白色固体として42%の収率で製造した。H−NMR:(
400Mz,CDCl3):δ 8.72(d,J=2.4Hz,1H),8.01(d
d,1J=2.4Hz,2J=10Hz,1H),7.85(s,1H),7.59−7
.34(m,4H),7.44−7.41(m,4H),7.36 −7.33(m,1
H),6.75(d,J=10Hz,1H),5.29(s,2H),3.37(s,3
H)。質量分析(m/z):486.10[M+H]+。
【0358】
1−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)−5−(2−(メチルスルホニ
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(132)
【化115】

【0359】
100の手順に従い、99−02(30mg,0.11mmol)および1−(4−(
ブロモメチル)フェニル)−1H−ピラゾール(36mg,0.15mmol)から表題
化合物(18mg,0.038mmol)を白色固体として35%の収率で製造した。
H−NMR(400MHz,CDCl):δ 8.72(d,J=2.0Hz,1H)
,7.99(m,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.86(s,1H
),7.72−7.69(m,3H),7.46(d,J=9.2Hz,2H),6.7
5(d,J=9.2Hz,1H),6.46(m,1H),5.29(s,3H),3.
40(s,1H)。質量分析(m/z):476.09[M+H]+。
【0360】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(ナフタレン−1−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン(133)
【化116】

【0361】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および1−(ブロモ
メチル)ナフタレン(18mg,0.08mmol)から表題化合物(5mg,16%)
を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.43
(d,J=9.6Hz,1H),8.02−7.91(m,4H),7.68(s,1H
),7.58−7.42(m,4H),6.83(d,J=9.6Hz,1H),5.7
2(s,2H),3.18(s,3H)。質量分析(m/z):460.3[M+H]
【0362】
5−(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)ピリジン−2(1H)−オン(134)
【化117】

【0363】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および2−(ブロモ
メチル)ナフタレン(18mg,0.08mmol)から表題化合物(5mg,16%)
を白色固体として製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.68
(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7
.87−7.81(m,4H),7.52−7.45(m,4H),6.78(d,J=
9.6Hz,1H),5.43(s,2H),3.29(s,3H)。質量分析(m/z
):460.3[M+H]
【0364】
1−((2−メトキシピリジン−4−イル)メチル)−5−(2−(メチルスルホニル
)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(
135)
【化118】

【0365】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および4−(ブロモ
メチル)−2−メトキシピリジン(16mg,0.08mmol)から表題化合物(2m
g,6%)を白色固体として製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8
.69−8.70(m,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),8.04(d
d,J=2.4,9.6Hz,1H),7.88(s,1H),6.82(d,J=5.
2Hz,1H),6.79(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.
95(s,3H),3.43(s,3H)。
【0366】
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−5−(2−(メチル
スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H
)−オン(136)
【化119】

【0367】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および5−(ブロモ
メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(17mg,0.08mmol)から表題
化合物(2mg,6%)を2つの白色固体として製造した。H NMR(400Hz,
CDCl)δ 8.63(d,J=2.4Hz,1H),7.98(dd,J=2.4
,9.6Hz,1H),7.82(s,1H),6.84−6.86(m,2H),6.
80(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5.96
(s,2H),5.16(s,2H),3.41(s,3H)。LC−MS(ESI)m
/z:[C1915]としての計算値,454.1,実測値 454
.5。
【0368】
1−((4−ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)−5−
(2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリ
ジン−2(1H)−オン(137)および1−((4−ブロモベンゾ[d][1,3]ジ
オキソール−5−イル)メチル)−5−(2−(メチルスルフィニル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(138)
【化120】

【0369】
103の手順に従い、99−02(20mg,0.07mmol)および4−ブロモ−
5−(ブロモメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(24mg,0.08mmo
l)から表題化合物137(5mg,13%)および138(4mg,10%)を2つの
白色固体として製造した。137:H NMR:(400Mz,CDCl):δ 8
.78(d,J=2.8Hz,1H),8.02(dd,J=2.8,9.6Hz,1H
),7.83(s,1H),7.06(s,1H),6.88(s,1H),6.75(
d,J=9.6Hz,1H),5.99(s,2H),5.28(s,2H),3.40
(s,3H)。質量分析(m/z):533.3[M+H]。138:H NMR:
(400Mz,CDCl):δ 8.80(d,J=2.8Hz,1H),8.05(
dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.06(s,1H)
,6.85(s,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5.98(s,2H
),5.29(d,J=14.8Hz,1H),5.25(d,J=14.8Hz,1H
),3.01(s,3H)。質量分析(m/z):517.3[M+H]
【0370】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6−(1H
−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(139

【化121】

【0371】
工程1:4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリ
ミジン(139−01)の製造:
36の手順に従い、4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(300mg,
1.55mmol)および1H−ピラゾール(95mg,1.40mmol)から表題化
合物139−01を白色固体として40%(130mg,0.56mmol)の収率で製
造した。
【0372】
工程2:4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−(1H
−ピラゾール−1−イル)ピリミジン(139−02)の製造:
99−01の手順に従い、139−01(125mg,0.55mmol)および2−
メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−
イル)ピリジン(140mg,0.61mmol)から表題化合物139−02を白色固
体として86%(146mg,0.47mmol)の収率で製造した。
【0373】
工程3:5−(2−(メチルチオ)−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン
−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(139−03)の製造:
99−02の手順に従い、139−02(146mg,0.47mmol)から表題化
合物139−03を白色固体として54%(75mg,0.30mmol)の収率で製造
した。
【0374】
工程4:1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルスルホニル)−6
−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(139)の製造:
99−01の手順に従い、139−03(40mg,0.14mmol)および4−(
ブロモメチル)−1,2−ジメトキシベンゼン(32mg,0.14mmol)から表題
化合物139を白色固体として14%(10mg,0.02mmol)の収率で製造した
H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.62(d,J=2.4Hz,1H)
,8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(dd,J
=2.4,9.6Hz,1H),7.85(d,J=0.8Hz,1H),6.95−6
.97(m,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.85−6.88(m
,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),6.57(dd,J=1.6,2.
4Hz,1H),5.19(s,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)
,3.35(s,3H)。LC−MS(ESI)m/z:[C2222
としての計算値,468.1,実測値 468.5。
【0375】
5−(2−(([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)スルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリ
ジン−2(1H)−オン(140)
【化122】

【0376】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−メルカプト−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(140−01)の製造:
DMF(2mL)中の1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(メチルスル
ホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−
オン(130)(60mg,0.13mmol)の溶液にNaHS(28mg,0.38
mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を
1NのHClによりpH=5に酸性化し、ついでDCM/HOにより抽出した。有機層
を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(PE/EA=1/1)で更に精製して、50mgの1−(3,4−ジメトキシベ
ンジル)−5−(2−メルカプト)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オンを黄色固体(98%)として得た。
【0377】
5−(2−(([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)スルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリ
ジン−2(1H)−オンの製造:
DMF(2mL)中の1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−メルカプト−
6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(20
mg,0.05mmol)および4−(クロロメチル)−1,1’−ビフェニル(15m
g,0.07mmol)の溶液にKCO(10mg,0.07mmol)を加えた。
反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびHOで3回抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(PE/EA=4/1)により更に精製して、10mgの5−
(2−(([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)チオ)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1
H)−オンを白色固体(36%)として得た。
【0378】
MeOH(2mL)中の5−(2−(([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)
チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキ
シベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(10mg,0.02mmol)の溶液にオキ
ソン(50mg,0.08mmol)の水溶液を滴下した。反応混合物を室温で8時間撹
拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、ついで残渣をEtOAc/HOで3回抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で更に精製して、2mgの5−(2−(([
1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)
ピリミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−
オンを白色固体(16%)として得た。LC−MS(ESI)m/z:[C3227
]としての計算値,622.2,実測値 622.4。
【0379】
5−(2−(ブタ−3−イン−1−イルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピ
リミジン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オ
ン(141)
【化123】

【0380】
140の手順に従い、140−01(40mg,0.10mmol)および4−ブロモ
ブタ−1−イン(20mg,0.14mmol)から表題化合物を白色固体として15%
(7mg,0.015mmol)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDC
)δ 8.68(d,J=2.4Hz,1H),7.96(dd,J=1.2,9.
6Hz,1H),7.82(s,1H),6.96〜6.92(m,2H),6.85(
d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.19(s,
2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.79(t,J=7.2Hz
,2H),2.85(dt,J=7.2,2.8Hz,2H),1.97(t,J=2.
8Hz,1H)。
【0381】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(6−(トリフルオロメチル)−2−(ビ
ニルスルホニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(142)
【化124】

【0382】
140の手順に従い、140−01(50mg,0.12mmol)および2−ブロモ
−N,N−ジメチルエタンアミン(0.18mmol)から表題化合物を無色油状物とし
て69%(40mg,0.12mmol)の収率で製造した。142:HNMR(40
0MHz,CDCl)δ 8.45(d,J=2.8Hz,1H),7.99(dd,
J=2.8,9.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.09(dd,J=10.
0,16.4Hz,1H),6.93−6.90(m,2H),6.84(d,J=8.
4Hz,1H),6.72(d,J=9.6Hz,1H),6.69(d,J=17.2
Hz,1H),6.37(d,J=10.0Hz,1H),5.17(s,2H),3.
85(s,3H),3.84(s,3H)。質量分析(m/z):482.54[M+H
【0383】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((2−メトキシエチル)スルホニ
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン
(143)
【化125】

【0384】
140の手順に従い、140−01(24mg,0.06mmol)および1−ブロモ
−2−メトキシエタン(12mg,0.09mmol)から表題化合物を白色固体として
68%(21mg,0.041mmol)の収率で製造した。H NMR(400MH
z,CDCl)δ 8.68(d,J=2.8Hz,1H),8.01(dd,J=2
.8,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),6.95−6.92(m,2H),
6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H),5.
19(s,2H),3.59−3.85(m,8H),3.80(t,J=5.6Hz,
2H),3.16(s,3H)。質量分析(m/z):514.43[M+H]
【0385】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((3−メトキシプロピル)スルホ
ニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オ
ン(144)
【化126】

【0386】
140の手順に従い、140−01(21mg,0.05mmol)および1−ブロモ
−3−メトキシプロパン(11mg,0.075mmol)から表題化合物を白色固体と
して80%(21mg,0.04mmol)の収率で製造した。H NMR(400M
Hz,CDCl)δ 8.70(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=
2.4,9.6Hz,1H),7.81(s,1H),6.96−6.91(m,2H)
,6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5
.19(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.69(t,J
=7.6Hz,2H),3.52(t,J=5.6Hz,2H),3.30(s,3H)
,2.21−2.14(m,2H)。質量分析(m/z):528.49[M+H]
【0387】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((2−(2−メトキシエトキシ)
エチル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1
H)−オン(145)
【化127】

【0388】
140の手順に従い、140−01(18mg,0.042mmol)および1−ブロ
モ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(12mg,0.063mmol)から表題化
合物を白色固体として71%(17mg,0.03mmol)の収率で製造した。
NMR(400MHz,CDCl)δ 8.66(d,J=2.8Hz,1H),7.
99(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.79(s,1H),6.95−6.
92(m,2H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=9.6
Hz,1H),5.19(s,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),3.8
7−3.83(m,8H),3.45−3.43(m,2H),3.23−3.20(m
,2H),3.14(s,3H)。質量分析(m/z):558.25[M+H]
【0389】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(ヘプチルスルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(146)
【化128】

【0390】
140の手順に従い、140−01(21mg,0.05mmol)および1−ブロモ
−3−メトキシプロパン(11mg,0.075mmol)から表題化合物を白色固体と
して46%(13mg,0.023mmol)の収率で製造した。H NMR(400
MHz,CDCl)δ 8.69(d,J=2.4Hz,1H),7.98(dd,J
=2.8,9.6Hz,1H),7.79(s,1H),6.94−6.90(m,2H
),6.84(dm J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=9.6Hz,1H)
,5.19(s,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.56(t
,J=8.0Hz,2H),1.90−1.84(m,2H),1.34−1.24(m
,6H),0.86(t,J=6.8Hz,3H)。質量分析(m/z):554.27
[M+H]
【0391】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−(ペンチルスルホニル)−6−(ト
リフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(147)
【化129】

【0392】
140の手順に従い、140−01(22mg,0.052mmol)および1−ブロ
モペンタン(12mg,0.078mmol)から表題化合物を白色固体として77%(
21mg,0.04mmol)の収率で製造した。質量分析(m/z):526.20[
M+H]
【0393】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((2−(2−メトキシエトキシ)
エチル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−
2(1H)−オン(148)
【化130】

【0394】
140の手順に従い、140−01(18mg,0.042mmol)および1−ブロ
モ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン(12mg,0.063mmol)から表題化
合物を淡黄色油状物として74%(17mg,0.031mmol)の収率で製造した。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.66(d,J=2.8Hz,1H)
,7.99(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.79(s,1H),6.95
−6.92(m,2H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=
9.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),
3.87−3.83(m,8H),3.45−3.43(m,2H),3.23−3.2
0(m,2H),3.14(s,3H)。質量分析(m/z):558.25[M+H]
【0395】
3−((4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ
ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)スルホニル
)−N,N−ジメチルプロパンアミド(149)
【化131】

【0396】
140の手順に従い、140−01(20mg,0.047mmol)および3−ブロ
モ−N,N−ジメチルプロパンアミド(13mg,0.071mmol)から表題化合物
を白色固体として23%(6mg,0.011mmol)の収率で製造した。H NM
R(400MHz,CDCl)δ 8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.01
(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.82(s,1H),6.98−6.94
(m,2H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=9.6Hz
,1H),5.22(s,2H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),3.87(
s,3H),3.86(s,3H),3.04−3.00(m,5H),2.93(s,
3H)。質量分析(m/z):555.24[M+H]
【0397】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((3−オキソ−3−(ピロリジン
−1−イル)プロピル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(150)
【化132】

【0398】
140の手順に従い、140−01(25mg,0.059mmol)および3−ブロ
モ−1−(ピロリジン−1−イル)プロパン−1−オン(24mg,0.12mmol)
から表題化合物を無色シロップとして49%(17mg,0.029mmol)の収率で
製造した。H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.77(d,J=2.8H
z,1H),7.99(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.83(s,1H)
,6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.96(dd,J=2.0,8.4Hz,
1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=9.6Hz,1H
),5.20(s,2H),3.96(t,J=7.6Hz,2H),3.86(s,3
H),3.84(s,3H),3.40(q,J=6.7Hz,4H),2.92(t,
J=7.6Hz,2H),1.99−1.92(m,2H),1.87−1.80(m,
2H)。質量分析(m/z):581.25[M+H]
【0399】
4−((4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ
ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)スルホニル
)−N,N−ジメチルブタンアミド(151)
【化133】

【0400】
140の手順に従い、140−01(15mg,0.035mmol)および4−ブロ
モ−N,N−ジメチルブタンアミド(21mg,0.11mmol)から表題化合物を白
色固体として15%(3mg,0.0053mmol)の収率で製造した。
【0401】
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96(d,J=2.4Hz,1H),
7.99(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.02(
d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.
85(d,J=8.0Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),5.28
(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.75(t,J=7.
2Hz,2H),3.03(s,3H),2.93(s,3H),2.62(t,J=6
.8Hz,2H),2.30−2.24(m,2H)。質量分析(m/z):569.2
4[M+H]
【0402】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((4−オキソ−4−(ピロリジン
−1−イル)ブチル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オン(152)
【化134】

【0403】
140の手順に従い、140−01(23mg,0.054mmol)および4−ブロ
モ−1−(ピロリジン−1−イル)ブタン−1−オン(36mg,0.16mmol)か
ら表題化合物を無色油状物として28%(9mg,0.015mmol)の収率で製造し
た。H NMR(400MHz,CDCl)δ 9.07(d,J=2.8Hz,1
H),7.96(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.
04(d,J=2.0Hz,1H),7.01(dd,J=2.0,8.0Hz,1H)
,6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=9.6Hz,1H),5
.29(s,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81−3.7
7(m,2H),3.40(t,J=6.8Hz,4H),2.54(t,J=6.4H
z,2H),2.29−2.22(m,2H),1.96(q,J=6.4Hz,2H)
,1.87−1.82(m,2H)。質量分析(m/z):595.24[M+H]
【0404】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((3−オキソ−3−(ピペリジン
−1−イル)プロピル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イ
ル)ピリジン−2(1H)−オン(153)および1−(2−クロロ−4,5−ジメトキ
シベンジル)−5−(2−((3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)ス
ルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)
−オン(154)
【化135】

【0405】
140の手順に従い、140−01(28mg,0.066mmol)および3−ブロ
モ−1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(44mg,0.20mmol)
から表題化合物153(8mg,収率20%)および154(3mg,収率7%)を2つ
の白色固体として製造した。153:H NMR(400MHz,CDCl)δ 8
.75(d,J=2.4Hz,1H),8.02(dd,J=2.4,9.6Hz,1H
),7.82(s,1H),6.98(m,1H),6.97−6.95(m,1H),
6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=9.6Hz,1H),5.
23(s,2H),3.97(t,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3
.87(s,3H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),3.44−3.41(m
,2H),3.03(t,J=7.6Hz,2H),1.66−1.53(m,6H)。
質量分析(m/z):595.28[M+H];154:H NMR(400MHz
,CDCl)δ 8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=2.
4,9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.11(s,1H),6.91(s
,1H),6.80(d,J=9.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.95(
t,J=7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.52
(t,J=5.6Hz,2H),3.42(t,J=5.2Hz,2H),3.03(t
,J=7.6Hz,2H),1.68−1.63(m,2H),1.62−1.59(m
,2H),1.56−1.51(m,2H)。質量分析(m/z):629.24[M+
H]
【0406】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((4−オキソ−4−(ピペリジン
−1−イル)ブチル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル
)ピリジン−2(1H)−オン(155)
【化136】

【0407】
140の手順に従い、140−01(25mg,0.059mmol)および4−ブロ
モ−1−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1−オン(41mg,0.18mmol)か
ら表題化合物を白色固体として75%(27mg,0.044mmol)の収率で製造し
た。HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(d,J=2.8Hz,1H)
,7.98(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.01
(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6
.83(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=9.6Hz,1H),5.2
5(s,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.77−3.73(
m,2H),3.48(m,2H),3.37(m,2H),2.58(t,J=6.8
Hz,2H),2.28−2.21(m,2H),1.65−1.59(m,2H),1
.54(m,2H),1.47(m,2H)。質量分析(m/z):609.27[M+
H]
【0408】
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−5−(2−((4−モルホリノ−4−オキソブ
チル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2
(1H)−オン(156)および1−(2−クロロ−4,5−ジメトキシベンジル)−5
−(2−((4−モルホリノ−4−オキソブチル)スルホニル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン(157)
【化137】

【0409】
140の手順に従い、140−01(21mg,0.05mmol)および4−ブロモ
−1−モルホリノブタン−1−オン(35mg,0.15mmol)から表題化合物15
6(3mg,収率10%)および157(11mg,収率34%)を2つの白色固体とし
て製造した。156:H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.87(d,J
=2.4Hz,1H),8.12(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),7.83(
s,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.97(dd,J=2.0,8
.0Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=9.6
Hz,1H),5.25(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),
3.76−3.72(m,2H),3.70−3.68(m,2H),3.66−3.6
3(m,2H),3.60−3.57(m,2H),3.49−3.47(m,2H),
2.64(t,J=6.8Hz,2H),2.29(q,J=6.8Hz,2H)。質量
分析(m/z):611.26[M+H];157:H NMR(400MHz,C
DCl)δ 8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.05(dd,J=2.8,
10.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.09(s,1H),6.90(s,
1H),6.77(d,J=10.0Hz,1H),5.33(s,2H),3.87(
s,3H),3.86(s,3H),3.73(t,J=7.2Hz,2H),3.69
−3.65(m,4H),3.60−3.58(m,2H),3.49−3.46(m,
2H),3.63(t,J=6.8Hz,2H),2.29(q,J=6.8Hz,2H
)。質量分析(m/z):645.18[M+H]
【0410】
4−((4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ
ピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)スルホニル
)ブタンアミド(158)および4−((4−(1−(3,4−ジメトキシベンジル)−
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ミジン−2−イル)スルフィニル)ブタンアミド(159)
【化138】

【0411】
140の手順に従い、140−01(20mg,0.047mmol)および4−ブロ
モブタンアミド(24mg,0.14mmol)から表題化合物158(9mg,収率3
5%)および159(7mg,収率28%)を2つの白色固体として製造した。158:
H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(d,J=2.4Hz,1H)
,7.97(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),7.82(s,1H),6.9
8(m,1H),6.96−6.94(m,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1
H),6.74(d,J=10.0Hz,1H),5.63(br,1H),5.54(
br,1H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),
3.70(t,J=7.2Hz,2H),2.50(t,J=6.4Hz,2H),2.
29−2.21(m,2H);質量分析(m/z):541.27[M+H]。159
H NMR(400MHz,CDCl)δ 8.69(s,1H),7.70(s
,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.86(d,J=8.4H
z,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5.73(br,1H),5.5
5(br,1H),5.20(s,2H),5.87(s,3H),5.86(s,3H
),3.33−3.20(m,2H),2.46(t,J=6.8Hz,2H),2.1
1−2.07(m,2H);質量分析(m/z):525.24[M+H]
【0412】
5−(6−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)
−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(160)
【化139】

【0413】
工程1:43−01の手順に従い、エチル 4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノア
ート(495mg,3mmol)およびメチル カルバミミドチオアート(1.12g,
6mmol)から表題化合物160−01を白色固体として80%(460mg)の収率
で製造した。H NMR(400Hz,アセトン−d)δ 6.83(s,0.66
H),6.69(s,1H),6.56(s,0.58H),6.34(s,1H),2
.52(s,3H);質量分析(m/z):193.5[M+H]
【0414】
工程2:49−01の手順に従い、160−01(500mg,2.6mmol)およ
びオキシ塩化リン(4ml)から表題化合物160−02を白色固体として90%(49
2mg)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 7.25(s
,1H),6.59(s,0.24H),6.44(s,0.46H),6.29(s,
0.24H),2.58(s,3H);質量分析(m/z):211.2[M+H]
【0415】
工程3:99−01の手順に従い、160−02(27mg,0.13mmol)から
表題化合物160−03を白色固体として66%(20mg)の収率で製造した。質量分
析(m/z):420.4[M+H]
【0416】
工程4:49の手順に従い、160−03(20mg,0.048mmol)およびオ
キソン(146mg,0.24mmol)から表題化合物160を白色固体として50%
(10.7mg)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 8.
61(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,9.6Hz,1H)
,7.81(s,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J
=2.0,8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d
,J=9.6Hz,1H),6.62(s,0.6H),6.48(s,0.4H),5
.29(s,2H),3.86(s,6H),3.35(s,3H);質量分析(m/z
):452.5[M+H]
【0417】
5−(6−(フルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−
1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(161)
【化140】

【0418】
工程1:43−01の手順に従い、エチル 4−フルオロ−3−オキソブタノアート(
677mg,4.6mmol)およびメチル カルバミミドチオアート(1.7g,9.
3mmol)から表題化合物161−01を白色固体として86%(693mg)の収率
で製造した。質量分析(m/z):175.1[M+H]
【0419】
工程2:49−01の手順に従い、161−01(180mg,1.03mmol)お
よびオキシ塩化リン(2ml)から表題化合物161−02を白色固体として76%(1
50mg)の収率で製造した。H NMR(400Hz,CDCl)δ 7.16(
s,1H),5.42(s,1H),5.30(s,1H),2.56(s,3H)。
【0420】
工程3:99−01の手順に従い、161−02(80mg,0.22mmol)から
表題化合物161−03を白色固体として14%(12mg)の収率で製造した。
NMR:(400Mz,CDCl):δ 8.37(d,J=2.4Hz,1H),7
.96(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.90(d
,J=2.0Hz,1H),6.88(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.8
4(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),5.42(
s,1H),5.31(s,1H),5.16(s,2H),3.86(s,6H),2
.5(s,3H);質量分析(m/z):402.5[M+H]
【0421】
工程4:49の手順に従い、161−03(12mg,0.031mmol)およびオ
キソン(48mg,0.078mmol)から表題化合物161を白色固体として36%
(4.7mg)の収率で製造した。H NMR:(400Mz,CDCl3):δ 8
.54(d,J=2.4Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.6Hz,1H
),7.71(s,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.90(dd,
J=2.0,8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.71(
d,J=9.6Hz,1H),5.59(s,1H),5.47(s,1H),5.17
(s,2H),3.86(s,6H),3.30(s,3H);質量分析(m/z):4
34.5[M+H]
【0422】
5−(5−クロロ−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジ
ン−4−イル)−1−(3,4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(1
62)
【化141】

【0423】
工程1:5−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−
4−オール(162−01)の製造:AcOH(3mL)中の2−(メチルチオ)−6−
(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(210mg,1mmol)の溶液にA
O(0.2ml)、FeCl(40mg)およびSOCl(150mg)を加
えた。ついで110℃で6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除
去した。残渣をDCMおよび氷HOで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、NaSOで乾燥させ、濃縮して、110mgの5−クロロ−2−(メチルチオ)
−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−オール(162−01)を淡黄色油状物
(45%)として得た。質量分析(m/z):245.5[M+H]
【0424】
工程2:49−01の手順に従い、162−01(42mg,0.172mmol)お
よびオキシ塩化リン(2ml)から表題化合物162−02を白色固体として27%(1
2mg)の収率で製造した。
【0425】
工程3:99−01の手順に従い、162−02(20mg,0.076mmol)か
ら表題化合物162−03を白色固体として42%(15mg)の収率で製造した。質量
分析(m/z):272.4[M+H]
【0426】
工程4:67の手順に従い、162−03(15mg,0.032mmol)およびオ
キソン(100mg,0.016mmol)から表題化合物162を白色固体として40
%(6.4mg)の収率で製造した。H NMR:(400Mz,CDCl):δ
8.41(d,J=2.4Hz,1H),8.10(dd,J=2.4,9.6Hz,1
H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.90(dd,J=2.0,8.0H
z,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=9.6Hz,
1H),5.16(s,2H),3.87(s,6H),3.38(s,3H)。質量分
析(m/z):504.3[M+H]
【0427】
5−(6−アセチル−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−1−(3,
4−ジメトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(163)
【化142】

【0428】
工程1:43−01の手順に従い、表題化合物163−01を製造した。質量分析(m
/z):187.1[M+H]
【0429】
工程2:49−01の手順に従い、163−01(19.6mg,0.1mmol)か
ら表題化合物163−02を製造した。
【0430】
工程3:CHCl中の6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボニ
ルクロリド(163−02)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の6℃の
混合物にEtNをゆっくり加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を
NHClでクエンチした。残渣をCHCl/HOで3回抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/
EA=5/1)で更に精製して、50mgの6−クロロ−N−(メトキシメチル)−N−
メチル−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキサミド(163−03)を淡黄色
油状物(3工程で15%)として得た。H NMR:(400Mz,CDCl3):δ
7.14(s,1H),3.74(s,3H),3.34(s,3H),2.59(s
,3H)。質量分析(m/z):248.0[M+H]
【0431】
工程4:乾燥THF中の163−03(42mg)の溶液に臭化メチルマグネシウムを
0℃、Ar下でゆっくり加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をNH
Clでクエンチした。残渣をEtOAc/HOで3回抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、NaSOで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5
/1)で更に精製して、24mgの1−(6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−
4−イル)エタノン(163−04)を淡黄色油状物(70%)として得た。H NM
R:(400Mz,CDCl3):δ 7.52(s,1H),2.68(s,3H),
2.63(s,3H),2.59(s,3H)。質量分析(m/z):203.0[M+
H]
【0432】
工程5:99−01の手順に従い、163−04(19.6mg,0.1mmol)か
ら表題化合物163−05を白色固体として40%(10mg)の収率で製造した。質量
分析(m/z):412.2[M+H]。工程6:67の手順に従い、200−05(
10mg,0.024mmol)およびオキソン(45mg,0.073mmol)から
表題化合物163を白色固体として45%の収率で製造した。H NMR:(400M
z,CDCl3):δ 8.56(d,J=2.8Hz,1H),8.11(s,1H)
,8.04(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,
1H),6.92(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0
Hz,1H),6.74(d,J=9.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.8
7(s,3H),3.86(s,3H),3.39(s,3H),2.76(s,3H)
。質量分析(m/z):44&#