(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019533457
(43)【公表日】20191121
(54)【発明の名称】スルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する方法
(51)【国際特許分類】
   C12Q 1/6827 20180101AFI20191025BHJP
   G01N 33/68 20060101ALI20191025BHJP
   C12N 15/12 20060101ALI20191025BHJP
   C12N 15/11 20060101ALI20191025BHJP
【FI】
   !C12Q1/6827
   !G01N33/68
   !C12N15/12ZNA
   !C12N15/11
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】13
(21)【出願番号】2019522658
(86)(22)【出願日】20161027
(85)【翻訳文提出日】20190426
(86)【国際出願番号】CN2016103537
(87)【国際公開番号】WO2018076228
(87)【国際公開日】20180503
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA
(71)【出願人】
【識別番号】516171001
【氏名又は名称】チャン グァン メモリアル ホスピタル,リンコウ
【氏名又は名称原語表記】Chang Gung Memorial Hospital,Linkou
【住所又は居所】台湾,33305 タォユェン シティ,グェイシャン ディストリクト,フーシン ストリート,No.5
【住所又は居所原語表記】No.5,Fusing St.,Guishan Dist.,Taoyuan City,33305,Taiwan
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】八田国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】チュン,ウェン−フン
【住所又は居所】台湾,タォユェン カウンティ,グェイシャン タウンシップ,チャンゲンイフ ヴィレッジ,ナンバー204,3エフ
(72)【発明者】
【氏名】フン,シェン−イウ
【住所又は居所】台湾,タォユェン カウンティ,グェイシャン タウンシップ,チャンゲンイフ ヴィレッジ,ナンバー204,3エフ
【テーマコード(参考)】
2G045
4B063
【Fターム(参考)】
2G045AA13
2G045AA24
2G045AA25
2G045CA25
2G045CA26
2G045CB01
2G045CB09
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(57)【要約】
抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する方法を提供し、その薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増加と全身症状を伴う薬疹を含む。本発明は、HLA遺伝子型と抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。
【選択図】図1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
HLA−B1301アレルの存在を検出するステップを含み、前記HLA−B1301アレルが存在する患者は、前記HLA−B1301アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法。
【請求項2】
前記薬物は、トリメトプリムをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
患者の末梢血液からのDNA、RNA、タンパク質、細胞または血清を用いて前記HLA−B1301アレルの存在の有無を検出することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬であって、前記試薬は、HLA−B1301アレルの存在を検出するために使用され、前記HLA−B1301アレルが存在する患者は、前記HLA−B1301アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬。
【請求項7】
前記薬物は、トリメトプリムをさらに含むことを特徴とする、請求項6に記載の試薬。
【請求項8】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項6に記載の試薬。
【請求項9】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項6に記載の試薬。
【請求項10】
前記試薬は、前記HLA−B1301アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項6に記載の試薬。
【請求項11】
抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのHLA−B1301アレルを検出する試薬の使用。
【請求項12】
前記試薬は、前記HLA−B1301アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項13】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項14】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物アレルギー反応誘発のリスクを評価する方法を提供し、特に、スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole)および/またはトリメトプリム(Trimethoprim)によって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する方法を提供するものである。
【背景技術】
【0002】
薬物アレルギー反応(drug hypersensitivity reactions)は、常に重大な臨床的問題であり、軽微な紅斑丘疹型薬疹(maculopapular eruption,MPE)から、固定薬疹(fixed drug eruption,FDE)ないし重度皮膚有害反応(severe cutaneous adverse drug reactions,SCAR)という重大なものまで多様な症状を呈し、前記重度皮膚有害反応は、好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)、スティーブンス・ジョンソン症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)および中毒性表皮壊死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)などを含む。薬物アレルギーは、免疫反応に関連していることが多く、ある薬物にアレルギーを持っている患者に同じ薬物を投与すると、2度目の薬物アレルギー反応は更に早く、そしてより強く起こることがある。
【0003】
スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム(商品名がバクタ配合錠、Baktar(商標)またはBactrim(商標)であり、以下、バクタ配合錠と呼ぶ)は、広域抗菌剤であり、ブドウ球菌、連鎖状球菌、肺炎双球菌、大腸菌、赤痢菌および緑膿菌によって引き起こされる感染症、たとえば、気道、消化管、尿路、生殖管、皮膚、耳鼻咽喉、眼および口腔の感染症を治療するためによく使用される。臨床的には、スルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発する症例も少なからずあり、その薬もSJS/TENを起こしやすい薬物の一つとして認識されている。先行文献では、ヨーロッパ人集団において、スルファメトキサゾールによって誘発されるSJS/TENはHLA−B38に関連していることが指摘したが(Lonjou et al.,Pharmacogenet Genomics.,2008)、アジア人種ではその関連性が見られない。よって、アジア人種に対するスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する需要が未だに存在する。本発明は、この需要を解決することを目的とする。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、患者が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、その薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹および重度皮膚有害反応を含む。前記重度皮膚有害反応は、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。本発明は、HLA−B1301アレルと抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。
【0005】
具体的には、本発明は、患者が薬物によって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、その方法は、HLA−B1301アレルの存在を検出するステップを含み、前記HLA−B1301アレルの存在は、薬物アレルギー反応のリスクの指標である。
【0006】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質バクタ配合錠(スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム)である。
【0007】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質のスルファメトキサゾールである。
【0008】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物は、抗生物質のトリメトプリムである。
【0009】
一つまたは複数の実施形態では、薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含むが、これらに限定されない。
【0010】
これまでの研究により、HLA−B1301アレルはヨーロッパ人種およびアフリカ人種に存在しない。
【0011】
一つまたは複数の実施形態では、患者がHLA−B1301アレルを持っている。
【0012】
一つまたは複数の実施形態では、患者がアジア人である。
【0013】
一つまたは複数の実施形態では、患者がヨーロッパ人種またはアフリカ人種ではない。
【0014】
本発明は、抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのHLA−B1301アレルを検出する試薬の使用を提供する。
【0015】
一つまたは複数の実施形態では、前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。
【0016】
HLA−B1301アレルを持っている患者では、HLA−B1301アレルを持っていない患者のよりも薬物アレルギー反応のリスクが1倍以上、2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、6倍以上、7倍以上、8倍以上、9倍以上、10倍以上、11倍以上、12倍以上、13倍以上、14倍以上、15倍以上、16倍以上、17倍以上、18倍以上、19倍以上、20倍以上、30倍以上、40倍以上、50倍以上、60倍以上、70倍以上、3〜17倍以上、または1〜17倍以上高くなる。
【0017】
アレルの存在を検出することは、関連技術において既知の任意方法により行うことができ、例えば、前記アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド測定、血清タイピング法(serum typing)または顕微鏡による細胞毒性アッセイ(microscopy cytotoxicity assay)によりアレルのcDNA、RNAまたはタンパク質の産物を検出する(Kenneth D. McClatchey. Clinical Laboratory Medicine. 2002)があるが、これらに限定されない。
【0018】
一つまたは複数の実施形態では、核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド測定は、患者の末梢血液からのDNAを用いて測定される。特異的なオリゴヌクレオチドはHLA−B1301アレルにおける最大変異を持つ配列に対して設計され、その配列は、例えば、エクソン2およびエクソン3であり、図1およびSEQ ID NO:1のように示される。
【0019】
一つまたは複数の実施形態では、使用されるオリゴヌクレオチド配列は、5’−GGAGCCCCGCTTCATCACC−3’(配列番号:2)および5’−TCCTTGCCGTCGTAGGCTAA−3’(配列番号:3)(図1における配列が下線で示されている場所)である。
【0020】
一つまたは複数の実施形態では、血清タイピング法または顕微鏡による細胞毒性アッセイは、患者の末梢血液からのRNA、タンパク質、細胞または血清を用いて測定される。
【0021】
本発明は、抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価する試薬に関し、その試薬はHLA−B1301アレルの存在を検出し、前記HLA−B1301アレルの存在は薬物アレルギー反応のリスクを表し、この際、前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】HLA−B1301アレルにおけるエクソン2およびエクソン3配列である。小文字の配列は、エクソン2およびエクソン3を連結するイントロンである。連結順番は、エクソン2−イントロン−エクソン3である。
【発明を実施するための形態】
【0023】
本発明は、患者が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって薬物アレルギー反応を誘発するリスクの評価方法を提供し、薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹および重度皮膚有害反応を含み、前記重度皮膚有害反応は、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹を含む。本発明は、HLA−B1301アレルと抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応との関連を見出した。
【0024】
一実施例では、本発明者らは、バクタ配合錠による薬物アレルギーの患者76例をHLAタイピング法により行って、一般集団(健康群)482例と比較して分析する。結果に示されるように、薬物アレルギー反応(DHR)患者76例において、24例(31.58%)がHLA−B1301を持っており、その中には、重度皮膚有害反応(SCAR)患者、紅斑丘疹型薬疹(MPE)患者および固定薬疹(FDE)患者が含まれる。それと比較すると、一般集団(健康群)482例において、58例(12.03%)しかHLA−B1301を持っていない。統計分析によると、HLA−B1301は、バクタ配合錠による薬物アレルギー反応と有意な相関があることが指摘されている(DHR vs.対照:P=4.04×10−5,OR=3.37(1.93−5.88)、感度:31.58%、特異性:87.97%)(表1に示す)。特に、重度皮膚有害反応(SCAR)患者に対して、HLA−B1301との相関がより有意である(SCAR vs.対照:P=4.52×10−5,OR=17.06(4.29−67.81)、感度:70.00%、特異性:87.97%)。上記結果によると、HLA−B1301は、バクタ配合錠、スルファメトキサゾールまたはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するために使用されることができる。
【0025】
【表1】
【0026】
これにより、本発明は、患者が薬物を服用した後に薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法を提供し、その方法は、HLA−B1301アレルの存在を検出するステップを含み、前記HLA−B1301アレルの存在は、薬物アレルギー反応のリスクの指標である。前記薬物は抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムである。薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹(MPE)、固定薬疹(FDE)、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)または好酸球増多および全身症状を伴う薬物発疹(DRESS)を含む。
【0027】
以上、本発明のより好ましい実施例について本発明の技術的特徴を具体的に説明したが、本発明の趣旨および原則を逸脱することなく変更および修正が可能であることが当業者には自明であり、その変更および修正がいずれも以下の本発明の特許請求の範囲に属して含まれるべきである。
【図1】
【配列表】
2019533457000001.app
【手続補正書】
【提出日】20190522
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
HLA−B1301アレルの存在を検出するステップを含み、前記HLA−B1301アレルが存在する患者は、前記HLA−B1301アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクの評価方法。
【請求項2】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
患者の末梢血液からのDNA、RNA、タンパク質、細胞または血清を用いて前記HLA−B1301アレルの存在の有無を検出することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬であって、前記試薬は、HLA−B1301アレルの存在を検出するために使用され、前記HLA−B1301アレルが存在する患者は、前記HLA−B1301アレルが存在しない患者よりも薬物アレルギー反応を発症するリスクが高く、前記薬物が抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムであることを特徴とする、患者が薬物アレルギー反応を発症するリスクを評価するための試薬。
【請求項6】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項に記載の試薬。
【請求項7】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項に記載の試薬。
【請求項8】
前記試薬は、前記HLA−B1301アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項に記載の試薬。
【請求項9】
抗生物質のスルファメトキサゾールおよび/またはトリメトプリムによって誘発される薬物アレルギー反応のリスクを評価するキットを製造するためのHLA−B1301アレルを検出する試薬の使用。
【請求項10】
前記試薬は、前記HLA−B1301アレルをコードする核酸と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする、請求項に記載の使用。
【請求項11】
前記薬物アレルギー反応は、紅斑丘疹型薬疹、固定薬疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症および好酸球増加と全身症状を伴う薬物発疹から選択される少なくとも1つの薬物アレルギー反応であることを特徴とする、請求項に記載の使用。
【請求項12】
前記薬物アレルギー反応が重度皮膚有害反応であることを特徴とする、請求項に記載の使用。
【国際調査報告】