(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2019534033
(43)【公表日】20191128
(54)【発明の名称】ガス処理供給システム及び方法
(51)【国際特許分類】
   C12M 1/00 20060101AFI20191101BHJP
   A61M 1/02 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 37/02 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 37/06 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 3/00 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 25/18 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20191101BHJP
   A61P 39/02 20060101ALI20191101BHJP
   A61K 35/14 20150101ALI20191101BHJP
   C12N 5/071 20100101ALI20191101BHJP
【FI】
   !C12M1/00 A
   !A61M1/02 170
   !A61P37/02
   !A61P37/06
   !A61P3/00
   !A61P9/00
   !A61P25/00
   !A61P25/04
   !A61P25/18
   !A61P31/04
   !A61P39/02
   !A61K35/14 Z
   !C12N5/071
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】55
(21)【出願番号】2019530375
(86)(22)【出願日】20170818
(85)【翻訳文提出日】20190416
(86)【国際出願番号】US2017047690
(87)【国際公開番号】WO2018035504
(87)【国際公開日】20180222
(31)【優先権主張番号】62/377,122
(32)【優先日】20160819
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/399,008
(32)【優先日】20160923
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】519057025
【氏名又は名称】イミュノレス−セラピューティクス,エルエルシー
【住所又は居所】アメリカ合衆国 46202 インディアナ州,インディアナポリス,エヌ.キャピタル アベニュー 1800,スィート イー536,5ティーエイチ フロア,ノイズ パビリオン,インディアナ センター フォー バイオメディカル イノベーション
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】レーン,ロナルド ハワード
【住所又は居所】アメリカ合衆国 39120 ミシシッピ州,ナチェズ,フランクリン ストリート 635エー
(72)【発明者】
【氏名】ダビニョン,バリー
【住所又は居所】アメリカ合衆国 47802 インディアナ州,テレ ホート,アスペン コート 3721
(72)【発明者】
【氏名】ヒース,ピーター
【住所又は居所】アメリカ合衆国 53089 ウィスコンシン州,サセックス,アパートメント 304ディー,メイン ストリート エヌ63ダブリュ23347
【テーマコード(参考)】
4B029
4B065
4C077
4C087
【Fターム(参考)】
4B029AA27
4B029BB11
4B029CC01
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4B065BD50
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4C087ZB07
4C087ZB08
4C087ZB35
4C087ZC21
4C087ZC37
(57)【要約】
本開示は、生体液及び/又は細胞を含有する液体に、測定可能な吸収/投与量のガス状活性化剤を供給するための装置及びシステムを提供する。該装置又はシステムは、液体と接触する内部表面を有している制御部材を制御可能に回転又は振動させるように構成されている気液接触デバイスと、気液接触デバイスによる接触部材の回転又は振動を制御するように構成されている制御システムとを備えている。いくつかの実施形態では、制御システムは、更に、ガス状活性化剤の液体による吸収を制御するように構成されている。また、本開示は、生体液又は細胞を含有する液体を、ガス状活性化剤を用いて処理して、該液体を制御可能に活性化する方法を提供する。
【選択図】図1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
生体液及び/又は細胞を含有する液体に、ガス状活性化剤の吸収/投与量を供給するための装置であって、
接触部材を制御可能に回転又は振動させるように構成されている気液接触デバイスであり、該接触部材は、前記液体を受け取り、該受け取った液体と接触する内部表面を有するように構成されている気液接触デバイスと、
前記活性化剤を含有するガスをガス源から受け取り、前記接触部材に供給するように構成されている入力ラインと、
前記接触部材からのガスを出力するための出力ラインと、
前記気液接触デバイスによる前記接触部材の回転又は振動、前記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び前記接触部材内に流れ込むガスの組成のうち、1つ又は複数を制御するように構成されている制御システムと、を備えた装置。
【請求項2】
前記ガス源から前記気液接触デバイスに供給される前記ガスの組成を分析するための1つ又は複数の第1のセンサーと、
前記気液接触デバイスから出力される前記ガスの組成を分析するための1つ又は複数の第2のセンサーと、を更に備えた、請求項1に記載の装置。
【請求項3】
請求項1に記載の装置は、
前記1つ又は複数の第1のセンサーを含む入力ガス分析器と、
前記1つ又は複数の第2のセンサーを含む出力ガス分析器と、を更に備えている、請求項2に記載の装置。
【請求項4】
前記制御システムは、更に、前記気液接触デバイスに供給される前記ガスの組成、前記気液接触デバイスから出力される前記ガスの組成、及び前記気液接触デバイス内を流れるガスの流量に基づいて、ガス状活性化剤の前記液体による吸収率を求めるように構成されている、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の装置。
【請求項5】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、前記気液接触デバイスに供給される前記ガスの組成、又は前記気液接触デバイスに供給される前記ガスの流量を変更するように構成されている、請求項4に記載の装置。
【請求項6】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、前記接触部材の回転速度又は振動速度を変更するように構成されている、請求項5に記載の装置。
【請求項7】
前記制御システムは、更に、前記接触部材の回転又は振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量を求めるように構成されている、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の装置。
【請求項8】
前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量は、前記気液接触デバイスに経時的に供給される前記ガスの組成、前記気液接触デバイスから経時的に出力される前記ガスの組成、及び前記気液接触デバイス内を流れるガスの流量に少なくとも部分的に基づいて求められる、請求項7に記載の装置。
【請求項9】
前記制御システムは、更に、前記接触部材の回転又は振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量を連続的又は周期的に求めるように構成されている、請求項7に記載の装置。
【請求項10】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、前記ガス状活性化剤を含有する前記ガスの前記接触部材に対する供給を停止するように構成されている、請求項9に記載の装置。
【請求項11】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、前記接触部材に非反応性パージガスを供給するように構成されている、請求項9又は10に記載の装置。
【請求項12】
前記制御システムは、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、前記ガス状活性化剤のあらかじめ規定された総吸収量を達成するのに必要な、前記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値を求めるように構成されている、請求項4から請求項6のいずれか1項に記載の装置。
【請求項13】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記あらかじめ規定された総吸収量を達成するのに必要な、前記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値に基づいて、前記回転速度又は振動速度、前記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び前記接触部材内に流れ込む前記ガスの組成のうち、1つ又は複数を調整するように構成されている、請求項12に記載の装置。
【請求項14】
前記1つ又は複数の調整は、前記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値を、所望の範囲内に入るように変更するために選ばれる、請求項13に記載の装置。
【請求項15】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量を制御するように構成されている、請求項1から請求項14のいずれか1項に記載の装置。
【請求項16】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤の前記液体によるあらかじめ規定された吸収量を得るために、前記装置を制御するように構成されている、請求項1から請求項14のいずれか1項に記載の装置。
【請求項17】
前記制御システムは、更に、前記ガス状活性化剤のあらかじめ規定された総曝露時間内に、前記ガス状活性化剤の前記液体によるあらかじめ規定された吸収量を得るために、前記装置を制御するように構成されている、請求項16に記載の装置。
【請求項18】
前記装置は、前記接触部材の回転又は振動により、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に、前記液体の薄膜が形成されるように構成されている、請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の装置。
【請求項19】
前記気液接触デバイスは、前記接触部材を回転駆動又は振動駆動するために、前記接触部材の外面に接触するように構成されている1つ又は複数のローラを更に備えており、前記1つ又は複数のローラの少なくとも1つは、モータにより駆動される、請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の装置。
【請求項20】
前記接触部材の前記外面は、概略円形の断面を有している、請求項19に記載の装置。
【請求項21】
前記装置は、少なくとも前記気液接触デバイスの前記接触部材に係合されている部分を、回転可能又は回動可能に傾かせて、前記液体を重力により前記接触部材から取り出しやすくするように構成されている、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の装置。
【請求項22】
前記装置は、前記気液接触デバイスの前記接触部材に係合されている部分を、前記装置の他の部分に対して傾かせて、前記液体を重力により前記接触部材から取り出しやすくすることができる回動可能な接合部を備えている、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の装置。
【請求項23】
前記気液接触デバイスは、前記接触部材を備えている、請求項1から請求項22のいずれか1項に記載の装置。
【請求項24】
前記気液接触デバイスは、前記液体を前記接触部材内に供給するための液体入口を更に備えている、請求項23に記載の装置。
【請求項25】
前記液体入口は、前記液体を前記接触部材から取り出すための液体出口としても機能するように構成されている、請求項24に記載の装置
【請求項26】
前記気液接触デバイスは、前記液体を前記接触部材から取り出すための液体出口を更に備えている、請求項24に記載の装置。
【請求項27】
ガス源を更に備えた、請求項1から請求項26のいずれか1項に記載の装置。
【請求項28】
前記ガス源は、前記ガスを生成するガス発生器、又は、生成若しくは調整されたガスがあらかじめ充填されている容器を備えている、請求項27に記載の装置。
【請求項29】
前記ガス発生器はオゾン発生器を含んでいる、請求項28に記載の装置。
【請求項30】
前記ガス状活性化剤はオゾンを含有しており、
前記ガス源から前記接触部材に供給される前記ガスは、オゾン又はオゾン/酸素混合物を含有している、請求項1から請求項29のいずれか1項に記載の装置。
【請求項31】
前記気液接触デバイスから出力されるガスを受け取るオゾン破壊器を更に備えている、請求項29又は30に記載の装置。
【請求項32】
前記接触部材は容器である、請求項1から請求項31のいずれか1項に記載の装置。
【請求項33】
前記容器は、1度だけ使用される又は使い捨て式の容器である、請求項32に記載の装置。
【請求項34】
前記気液接触デバイスは、前記容器に取り外し可能に係合するように構成されている、請求項32又は33に記載の装置。
【請求項35】
前記気液接触デバイスは、回転接合部を介して前記容器に取り外し可能に係合するように構成されている、請求項33に記載の装置。
【請求項36】
前記回転接合部は、1度だけ使用される又は使い捨て式の回転接合部である、請求項35に記載の装置。
【請求項37】
前記液体は血液を含有している、請求項1から請求項36のいずれか1項に記載の装置。
【請求項38】
前記液体は、血液成分を含有している、請求項1から請求項36のいずれか1項に記載の装置。
【請求項39】
前記液体は、生体細胞を含有している、請求項1から請求項36のいずれか1項に記載の装置。
【請求項40】
前記液体は粘弾性を有している、請求項1から請求項37のいずれか1項に記載の装置。
【請求項41】
生体液又は細胞を含有する液体に、ガス状活性化剤の吸収/投与量を供給するためのシステムであって、
請求項1から請求項39のいずれか1項に記載の装置と、
前記接触部材と、を備えたシステム。
【請求項42】
前記接触部材は、1度だけ使用される又は使い捨て式の接触部材である、請求項41に記載のシステム。
【請求項43】
前記接触部材を前記気液接触デバイスに封止可能に結合させるように構成されている回転接合部を更に備えた、請求項40又は41に記載のシステム。
【請求項44】
前記回転接合部は、1度だけ使用される又は使い捨て式の回転接合部である、請求項43に記載のシステム。
【請求項45】
前記液体を前記接触部材に供給するための液体入口を更に備えた、請求項41から請求項44のいずれか1項に記載のシステム。
【請求項46】
前記液体入口は、前記液体を前記接触部材から取り出すための液体出口としても機能するように構成されている、請求項45に記載のシステム。
【請求項47】
前記気液接触デバイスは、前記液体を前記接触部材から取り出すための液体出口を更に備えている、請求項45に記載のシステム。
【請求項48】
前記接触部材は容器である、請求項41から請求項47のいずれか1項に記載のシステム。
【請求項49】
生体液及び/又は細胞を含有する液体を、ガス状活性化剤を用いて処理する方法であって、
測定された量の前記液体を、前記液体が接触部材の内部表面に接触するように該接触部材に供給するステップと、
前記接触部材を回転又は振動させて、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に前記液体の薄層を形成するステップと、
前記回転又は振動の間、前記ガス状活性化剤を含有するガスを供給することにより、前記ガス状活性化剤を前記液体の前記薄層に相互作用させるステップと、
前記ガス状活性化剤の所望の総量が前記液体に吸収されるまで、前記回転又は振動を継続するステップと、を含む方法。
【請求項50】
前記回転及び振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による吸収率を求めるステップを更に含む、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
前記回転及び振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による吸収率を連続的又は周期的に求めるステップを更に含む、請求項49に記載の方法。
【請求項52】
前記回転又は振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量を求めるステップを更に含む、請求項49から請求項51のいずれか1項に記載の方法。
【請求項53】
前記回転又は振動の間、前記ガス状活性化剤の前記液体による総吸収量を連続的又は周期的に求めるステップを更に含む、請求項52に記載の方法。
【請求項54】
前記回転又は振動の間、前記接触部材への前記ガスの供給速度を調整するステップを更に含む、請求項49から請求項53のいずれか1項に記載の方法。
【請求項55】
前記接触部材への前記ガスの供給速度を調整するステップは、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた吸収率、又は前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた総吸収量のいずれか一方又は両方に少なくとも部分的に基づいて行われる、請求項54に記載の方法。
【請求項56】
前記接触部材への前記ガスの供給速度を調整するステップは、前記ガス状活性化剤の前記液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、前記液体の前記気相活性化剤への総曝露時間を変更する、請求項54又は55に記載の方法。
【請求項57】
前記回転速度又は振動速度を調整するステップを更に含む、請求項49から請求項56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項58】
前記回転速度又は振動速度は、前記回転又は振動の間に調整され、
前記回転速度又は振動速度の調整は、前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた吸収率、又は前記ガス状活性化剤の前記液体による求められた総吸収量のいずれか一方又は両方に少なくとも部分的に基づいて行われる、請求項57に記載の方法、
【請求項59】
前記回転速度又は振動速度を調整するステップは、前記ガス状活性化剤の前記液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、前記ガス状活性化剤の総曝露時間を変更する、請求項57又は58に記載の方法。
【請求項60】
前記回転速度又は振動速度を調整するステップは、前記液体の運動速度を変更する、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
前記回転速度又は振動速度を調整するステップは、前記液体の粘度を変更する、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
前記回転速度又は振動速度を調整するステップは、前記薄層の厚みを変更する、請求項57に記載の方法。
【請求項63】
前記ガスの前記液体による所望の総吸収量を得るのに必要な、総曝露時間の推定値を求めるステップと、
前記必要な総曝露時間の推定値に基づいて、前記接触部材の振動速度又は回転速度、前記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び前記接触部材内に流れ込むガスの濃度のうち1つ又は複数を調整することにより、前記総曝露時間の推定値を変更するステップと、を更に含む、請求項49に記載の方法。
【請求項64】
前記回転又は振動により、前記液体は、前記接触部材の動いている前記内部表面と相互作用することにより、接着しながら引っ張られる、請求項49から請求項63のいずれか1項に記載の方法。
【請求項65】
前記接触部材は連続的に回転され、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に、前記液体の前記薄層が形成される、請求項49から請求項64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項66】
前記ガスの前記液体による吸収を制御して、前記総吸収量をあらかじめ規定された所望の総量に制限するステップを更に含む、請求項49から請求項65のいずれか1項に記載の方法。
【請求項67】
前記ガス状活性化剤の前記液体による前記吸収率を制御して、前記ガス状活性化剤の前記液体による所望の総吸収量を得るのに必要な、前記ガス状活性化剤の前記総曝露時間を制限するステップを更に含む、請求項49から請求項66のいずれか1項に記載の方法。
【請求項68】
前記測定された量の前記液体を前記接触部材に供給する前に、前記液体の粘度を変更するステップを更に含む、請求項49から請求項67のいずれか1項に記載の方法。
【請求項69】
前記接触部材を回転又は振動させて、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に前記液体の前記薄層を形成する前に、前記液体の粘度を変更するステップを更に含む、請求項49から請求項67のいずれか1項に記載の方法。
【請求項70】
前記液体の前記粘度を変更するステップは、前記液体に非反応性希釈液を加えるステップを含む、請求項68又は69に記載の方法。
【請求項71】
前記液体に前記非反応性希釈液を加えるステップにより、前記液体のチキソトロピー剪断減粘性を変更する、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
前記ガス状活性化剤の前記液体による前記吸収率は、前記接触部材の前記回転及び振動の間、経時的に変化する、請求項49から請求項71のいずれか1項に記載の方法。
【請求項73】
前記ガス状活性化剤の前記液体による前記吸収率は、前記接触部材に供給される前記ガス中の前記ガス状活性化剤の濃度、前記液体と前記ガスの質量比、及び前記接触部材の前記回転速度又は振動速度の少なくとも一部に依存している、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記ガス状活性化剤の前記吸収率は、前記ガス流量に対する前記液体の膜の前記厚みを変更することにより変更される、請求項72又は73に記載の方法。
【請求項75】
前記活性化剤は、酸化剤、窒化/ニトロ化剤、酸窒化剤、酵素誘導剤、及び薬剤からなる群から選ばれる、請求項49から請求項74のいずれか1項に記載の方法。
【請求項76】
前記活性化剤は、酸化剤を含んでいる、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記酸化剤は、酸素(O2)、オゾン(O3)、活性酸素種(ROS)生成剤、一酸化炭素、一酸化窒素、亜酸化窒素、硝酸カリウム、超酸化物、一重項酸素、過酸化水素とフェントン試薬を含む他の無機過酸化物、二硫化水素、二酸化炭素、フッ素、塩素、塩素酸塩、塩素酸塩と他の類似のハロゲン化合物、次亜塩素酸塩と家庭用漂白剤(NaClO)を含む他の次亜ハロゲン酸塩化合物、クロム酸、重クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)とクロム酸塩/重クロム酸塩化合物を含む六価クロム化合物、過マンガン酸カリウムを含む過マンガン酸塩化合物、過ホウ酸ナトリウム、ビスマス酸ナトリウム、硫酸、ペルオキソ二硫酸、過硫酸、及びキセノンからなる群から選ばれる、請求項76に記載の方法。
【請求項78】
前記酸化剤はオゾンを含有している、請求項76に記載の方法。
【請求項79】
前記液体を前記ガスを用いて処理することにより、前記液体を活性化する、請求項49から請求項78のいずれか1項に記載の方法。
【請求項80】
前記接触部材を回転又は振動させて、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に前記液体の前記薄層を形成するステップと、前記ガスを前記接触部材に供給して、前記ガス状活性化剤を前記液体の前記薄層に相互作用させるステップは、アポトーシス細胞(AC)又はACのような反応体を生成する、請求項49から請求項79のいずれか1項に記載の方法。
【請求項81】
ACは、巨核球、血小板、ピレノサイト(pyrenocytes)、赤血球、白血球、内皮細胞、反応血液画分、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項80に記載の方法。
【請求項82】
前記ACのような反応体は、活性化受容体、キナーゼ、細胞表面決定基、膜タンパク質、膜発現、分泌物、抗原、断片、補体、CD分子、細胞表面シグナル伝達受容体、配位子、抗菌ペプチド、補体オプソニン、インテグリン、細胞外マトリックス、極微粒子と他の押出物(extrudations)、及び接着分子からなる群から選ばれるか、それらに特徴付けられている、請求項80に記載の方法。
【請求項83】
ACの生成速度は、前記活性化剤の前記液体による吸収率を制御することにより変更される、請求項80から請求項82のいずれか1項に記載の方法。
【請求項84】
前記接触部材を回転又は振動させて、前記接触部材の前記内部表面の少なくとも一部に前記液体の前記薄層を形成するステップと、前記ガスを前記接触部材に供給して、前記ガス状活性化剤を前記液体の前記薄層に相互作用させるステップは、ネクロトーシス(necroptic)細胞をも生成する、請求項80から請求項83のいずれか1項に記載の方法。
【請求項85】
ネクロトーシス(necroptoic)細胞に対するACの生成比は、前記液体薄膜の厚み及び前記液体の前記ガス状活性化剤への前記総曝露時間を制御することにより変更される、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
生成されたAC細胞に対する生成されたネクロトーシス細胞の比率は0.5未満である、請求項84又は85に記載の方法。
【請求項87】
前記回転又は振動により、前記液体内の対象のメカノトランスダクションが、前記液体内の対象内でメカノバイオロジー応答を生成する、請求項49から請求項86のいずれか1項に記載の方法。
【請求項88】
前記メカノトランスダクションは、前記液体の前記運動速度及び/又は前記液体の前記粘度を調整することにより制御される、請求項87に記載の方法。
【請求項89】
前記液体は、血液又は血液成分を含有している、請求項49から請求項88のいずれか1項に記載の方法。
【請求項90】
前記血液は、患者から得られたものである、請求項89に記載の方法。
【請求項91】
前記液体は、動的制御生成によりアポトーシス細胞(dcAC)を自己生成するために、体外で処理される、請求項90に記載の方法。
【請求項92】
前記処理された液体、又は前記処理された液体の成分は、前記患者に静脈注射により再注入される、請求項91に記載の方法。
【請求項93】
前記血液は、ドナーの(同種の)血液である、請求項89に記載の方法。
【請求項94】
前記液体は、動的制御生成によりアポトーシス細胞(dcAC)を生成するために、体外で処理される、請求項93に記載の方法。
【請求項95】
前記処理された液体、又は前記処理された液体の成分を、必要としている患者に投与するステップを更に含む、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
前記投与は、静脈内、動脈内皮下、腹腔内、臀部間、腹腔内、頭蓋内、脳室内、又は脊髄内で行われる、請求項95に記載の方法。
【請求項97】
前記測定された量の前記液体は、容器に供給され、該容器は、前記接触部材を備えている、請求項49から請求項96のいずれか1項に記載の方法。
【請求項98】
前記容器に供給される前記測定された量の前記液体は、前記容器の体積の少なくとも8%を占めている、請求項97に記載の方法。
【請求項99】
前記容器に供給される前記測定された量の前記液体は、前記容器の体積の8%〜35%である、請求項98に記載の方法。
【請求項100】
前記ガスは、オゾン又は酸素/オゾン混合物を含有している、請求項49から請求項99のいずれか1項に記載の方法。
【請求項101】
請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の装置を用いて行われる、請求項49から請求項100のいずれか1項に記載の方法。
【請求項102】
請求項41から請求項48のいずれか1項に記載のシステムを用いて行われる、請求項49から請求項100のいずれか1項に記載の方法。
【請求項103】
疾患、障害、病変、又は病気を治療する又は防ぐ方法であって、
請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の装置、請求項41から請求項48のいずれか1項に記載のシステム、又は請求項49から請求項100のいずれか1項に記載の方法により生成されたACの有効量を被検体に投与するステップを含む、方法。
【請求項104】
前記疾患又は障害は、自己免疫疾患、自己免疫疾患のような症状、心血管疾患、遺伝性又は遺伝的神経変性病、代謝性疾患、免疫代謝疾患、代謝性疾患のような症状、神経変性疾患、神経発達障害、精神神経疾患、病的疼痛、敗血症、敗血性ショック、内毒素疾患のような症状、及び移植による免疫拒絶反応からなる群から選ばれる、請求項103に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
【0002】
本出願は、2016年8月19日に出願された米国仮出願第62/377,122号及び2016年9月23日に出願された米国仮出願第62/399,008号の優先権を主張し、その教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0003】
本実施形態は、概して、液体(例えば、血液等の生体液)を処理するためのガス処理供給装置及びシステム(例えば、オゾン処理供給システム)並びにその方法に関し、より詳細には、回転又は振動接触部材を有するガス処理供給装置及びシステムに関する。
【背景技術】
【0004】
従来、オゾンは様々な用途において消毒剤又は殺菌剤として用いられてきた。その例としては、飲料水の浄水、半導体産業における液体の殺菌、廃水と下水の消毒、及び体液内の病原体の不活性化等の液体ベースの技術が挙げられる。また、オゾンはこれまでに、局所薬物療法、全身的治療、及び様々な病気の治療のための様々な液体の処理に用いられてきた。
【0005】
従来の技術の中には、供給したオゾンの量と実際に吸収されて利用されたオゾンの量を測定及び区別することができないものがあった。これは、従来の患者に用いられてきた医薬技術では、供給したオゾンの量と実際に吸収されて利用されたオゾンの量を測定、記録、及び区別することが不可能であることを意味する。例えば、生体液(血液等)を含有する液体の処理にオゾンを用いる従来の液体処理技術の中には、供給したオゾンの量と実際に液体に吸収されたオゾンの量を測定、記録、及び区別することができないものがあった。この問題のために、該技術が規制当局により治療学として承認される見込みはなかった。
【0006】
また、従来のオゾン供給システムで用いられる気液接触デバイスの中には、オゾン接触表面上で用いられる材料が、オゾンに対して不活性でないために吸収されたオゾンと反応してしまうものがあった。これによると、オゾンが該材料に吸収されてしまうために、液体に供給されて吸収されたオゾンの量を求めることが不可能であった。更には、オゾンのそのような材料による吸収は、酸化を起こしたり、汚染物質又は酸化による有害副産物を液体中に放出する可能性があった。
【0007】
従来の多くのオゾン処理技術において、オゾンは比較的非効率な方法で液体に供給されるか、ガスの液体への物質移動効率は比較的低かった。そのため、所望の吸収/投与量を液体に供給するには、長い気相曝露時間が必要であった。体液を処理するためのオゾン供給システムの更なる欠点は、オゾン供給システムから出力される液体生成物における大きな変動である。その例としては、液体内のオゾン濃度のばらつき、又は液体試料間のオゾンの総吸収/投与量のばらつきが挙げられる。更には、多くの従来の生体液を処理するためのオゾン供給システムでは、動作及びパラメータの柔軟性が限られているために、システムの動作効率を向上させる能力が限られている。また、従来のオゾン供給システムのもう1つの欠点は、オゾンの体液による吸収の精度の制御が所望のレベル以下であり、システムが、オゾン吸収の全3段階(初期充填期間及び/又は液体を含む空間にオゾンを充填する期間、処理期間、及びオゾンを空にする又はパージする期間)の間、対象とする吸収を正確に制御することが不可能であることである。
【0008】
よって、オゾンをより効率的に液体に供給し、既存の方法よりも高速に所望の投与量を供給し、生成物の出力における変動を低減し、より柔軟性が高い動作とパラメータを使用し、及び/又は、オゾン吸収と出力の精度の制御を向上させるオゾン供給システム及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【0009】
一態様では、生体液及び/又は細胞を含有する液体に、ガス状活性化剤の吸収/投与量を供給するための装置が提供される。該装置は、a)接触部材を制御可能に回転又は振動させるように構成されている気液接触デバイスであり、該接触部材は、上記液体を受け取り、該受け取った液体と接触する内部表面を有するように構成されている気液接触デバイスと、b)上記活性化剤を含有するガスをガス源から受け取り、上記接触部材に供給するように構成されている入力ラインと、c)上記接触部材からのガスを出力するための出力ラインと、d)上記気液接触デバイスによる上記接触部材の回転又は振動、上記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び上記接触部材内に流れ込むガスの組成のうち、1つ又は複数を制御するように構成されている制御システムと、を備えている。
【0010】
いくつかの実施形態では、上記装置は、上記ガス源から上記気液接触デバイスに供給される上記ガスの組成を分析するための1つ又は複数の第1のセンサーと、上記気液接触デバイスから出力される上記ガスの組成を分析するための1つ又は複数の第2のセンサーとを更に備えている。
【0011】
いくつかの実施形態では、上記装置は、上記1つ又は複数の第1のセンサーを含む入力ガス分析器と、上記1つ又は複数の第2のセンサーを含む出力ガス分析器とを更に備えている。
【0012】
いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記気液接触デバイスに供給される上記ガスの組成、上記気液接触デバイスから出力される上記ガスの組成、及び上記気液接触デバイス内を流れるガスの流量に基づいて、ガス状活性化剤の上記液体による吸収率を求めるように構成されている。
【0013】
いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、上記気液接触デバイスに供給される上記ガスの組成、又は上記気液接触デバイスに供給される上記ガスの流量を変更するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、上記接触部材の回転速度又は振動速度を変更するように構成されている。
【0014】
いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記接触部材の回転又は振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量を求めるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量は、上記気液接触デバイスに経時的に供給される上記ガスの組成、上記気液接触デバイスから経時的に出力される上記ガスの組成、及び上記気液接触デバイス内を流れるガスの流量に少なくとも部分的に基づいて求められる。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記接触部材の回転又は振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量を連続的又は周期的に求めるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、上記ガス状活性化剤を含有する上記ガスの上記接触部材に対する供給を停止するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、上記接触部材に非反応性パージガスを供給するように構成されている。
【0015】
いつかの実施形態では、上記制御システムは、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、上記ガス状活性化剤のあらかじめ規定された総吸収量を達成するのに必要な、上記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値を求めるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記あらかじめ規定された総吸収量を達成するのに必要な、上記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値に基づいて、前記回転速度又は振動速度、上記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び上記接触部材内に流れ込む上記ガスの組成のうち、1つ又は複数を調整するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記1つ又は複数の調整は、上記ガス状活性化剤の総接触時間の推定値を、所望の範囲内に入るように変更するために選ばれる。
【0016】
いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量を制御するように構成されている。
【0017】
いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤の上記液体によるあらかじめ規定された吸収量を得るために、上記装置を制御するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、更に、上記ガス状活性化剤のあらかじめ規定された総曝露時間内に、上記ガス状活性化剤の上記液体によるあらかじめ規定された吸収量を得るために、上記装置を制御するように構成されている。
【0018】
いくつかの実施形態では、上記装置は、上記接触部材の回転又は振動により、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に、上記液体の薄膜が形成されるように構成されている。
【0019】
いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記接触部材を回転駆動又は振動駆動するために、上記接触部材の外面に接触するように構成されている1つ又は複数のローラを更に備えており、上記1つ又は複数のローラの少なくとも1つは、モータにより駆動される。いくつかの実施形態では、上記接触部材の上記外面は、概略円形の断面を有している。
【0020】
いくつかの実施形態では、上記装置は、少なくとも上記気液接触デバイスの上記接触部材に係合している部分を、回転可能又は回動可能に傾かせて、上記液体を重力により上記接触部材から取り出しやすくするように構成されている。
【0021】
いくつかの実施形態では、上記装置は、上記気液接触デバイスの上記接触部材に係合している部分を、上記装置の他の部分に対して傾かせて、上記液体を重力により上記接触部材から取り出しやすくすることができる回動可能な接合部を備えている。
【0022】
いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記接触部材を備えている。いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記液体を上記接触部材内に供給するための液体入口を更に備えている。いくつかの実施形態では、上記液体入口は、上記液体を上記接触部材から取り出すための液体出口としても機能するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記液体を上記接触部材から取り出すための液体出口を更に備えている。
【0023】
いくつかの実施形態では、上記装置は、ガス源を更に備えている。いくつかの実施形態では、上記ガス源は、上記ガスを生成するガス発生器、又は、生成若しくは調整されたガスがあらかじめ充填されている容器を備えている。いくつかの実施形態では、上記ガス発生器はオゾン発生器を含んでいる。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤はオゾンを含有しており、上記ガス源から上記接触部材に供給される上記ガスは、オゾン又はオゾン/酸素混合物を含有している。いくつかの実施形態では、上記装置は、上記気液接触デバイスから出力されるガスを受け取るオゾン破壊器を更に備えている。
【0024】
いくつかの実施形態では、上記接触部材は容器である。いくつかの実施形態では、上記容器は、1度だけ使用される又は使い捨て式の容器である。いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記容器に取り外し可能に係合するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、回転接合部を介して上記容器に取り外し可能に係合するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記回転接合部は、1度だけ使用される又は使い捨て式の回転接合部である。
【0025】
いくつかの実施形態では、上記液体は血液を含有している。いくつかの実施形態では、上記液体は、血液成分を含有している。いくつかの実施形態では、上記液体は、生体細胞を含有している。
【0026】
いくつかの実施形態では、上記液体は粘弾性を有している。
【0027】
一態様では、生体液又は細胞を含有する液体に、ガス状活性化剤の吸収/投与量を供給するためのシステムが提供され、該システムは、上記装置と、上記接触部材とを備えている。
【0028】
いくつかの実施形態では、上記接触部材は、1度だけ使用される又は使い捨て式の接触部材である。
【0029】
いくつかの実施形態では、上記システムは、前記接触部材を前記気液接触デバイスに封止可能に結合させするように構成されている回転接合部を更に備えている。いくつかの実施形態では、上記回転接合部は、1度だけ使用される又は使い捨て式の回転接合部である。
【0030】
いくつかの実施形態では、上記システムは、上記液体を上記接触部材に供給するための液体入口を更に備えている。いくつかの実施形態では、上記液体入口は、上記液体を上記接触部材から取り出すための液体出口としても機能するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記気液接触デバイスは、上記液体を上記接触部材から取り出すための液体出口を更に備えている。
【0031】
いくつかの実施形態では、上記接触部材は容器である。
【0032】
他の態様では、生体液及び/又は細胞を含有する液体を、ガス状活性化剤を用いて処理する方法が提供され、該方法は、上記測定された量の液体を、上記液体が接触部材の内部表面に接触するように該接触部材に供給するステップと、上記接触部材を回転又は振動させて、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に上記液体の薄層を形成するステップと、上記回転又は振動の間、上記ガス状活性化剤を含有するガスを供給することにより、上記ガス状活性化剤を上記液体の上記薄層に相互作用させるステップと、上記ガス状活性化剤の所望の総量が上記液体に吸収されるまで、上記回転又は振動を継続するステップとを含んでいる。
【0033】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転及び振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による吸収率を求めるステップを更に含んでいる。
【0034】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転及び振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による吸収率を連続的又は周期的に求めるステップを更に含んでいる。
【0035】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転又は振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量を求めるステップを更に含んでいる。いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転又は振動の間、上記ガス状活性化剤の上記液体による総吸収量を連続的又は周期的に求めるステップを更に含んでいる。
【0036】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転又は振動の間、上記接触部材への上記ガスの供給速度を調整するステップを更に含んでいる。いくつかの実施形態では、上記接触部材への上記ガスの供給速度を調整するステップは、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた吸収率、又は上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた総吸収量のいずれか一方又は両方に少なくとも部分的に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、上記接触部材への上記ガスの供給速度を調整するステップは、上記ガス状活性化剤の上記液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、上記液体の上記気相活性化剤への総曝露時間を変更する。
【0037】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記回転速度又は振動速度を調整するステップを更に含んでいる。いくつかの実施形態では、上記回転速度又は振動速度は、上記回転又は振動の間に調整され、上記回転速度又は振動速度の調整は、上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた吸収率、又は上記ガス状活性化剤の上記液体による求められた総吸収量のいずれか一方又は両方に少なくとも部分的に基づいている。いくつかの実施形態では、上記回転速度又は振動速度を調整するステップは、上記ガス状活性化剤の上記液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、上記ガス状活性化剤の総曝露時間を変更する。いくつかの実施形態では、上記回転速度又は振動速度を調整するステップは、上記液体の運動速度を変更する。いくつかの実施形態では、上記回転速度又は振動速度を調整するステップは、上記液体の粘度を変更する。いくつかの実施形態では、上記回転速度又は振動速度を調整するステップは、上記薄層の厚みを変更する。
【0038】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記ガスの上記液体による所望の総吸収量を得るのに必要な、総曝露時間の推定値を求めるステップと、上記必要な総曝露時間の推定値に基づいて、上記接触部材の振動速度又は回転速度、上記接触部材内に流れ込むガスの流量、及び上記接触部材内に流れ込むガスの濃度のうち1つ又は複数を調整することにより、上記総曝露時間の推定値を変更するステップとを更に含んでいる。
【0039】
いくつかの実施形態では、上記回転又は振動により、上記液体は、上記接触部材の動いている上記内部表面と相互作用することにより、接着しながら引っ張られる。
【0040】
いくつかの実施形態では、上記接触部材は連続的に回転され、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に、上記液体の上記薄層が形成される。
【0041】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記ガスの上記液体による吸収を制御して、上記総吸収量をあらかじめ規定された所望の総量に制限するステップを更に含んでいる。
【0042】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記ガス状活性化剤の上記液体による上記吸収率を制御して、上記ガス状活性化剤の上記液体による所望の総吸収量を得るのに必要な、上記ガス状活性化剤の上記総曝露時間を制限するステップを更に含んでいる。
【0043】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記測定された量の上記液体を上記接触部材に供給する前に、上記液体の粘度を変更するステップを更に含んでいる。
【0044】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記接触部材を回転又は振動させて、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に上記液体の上記薄層を形成する前に、上記液体の粘度を変更するステップを更に含んでいる。いくつかの実施形態では、上記液体の上記粘度を変更するステップは、上記液体に非反応性希釈液を加えるステップを含んでいる。いくつかの実施形態では、上記液体に上記非反応性希釈液を加えるステップにより、上記液体のチキソトロピー剪断減粘性を変更する。
【0045】
いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤の上記液体による上記吸収率は、上記接触部材の上記回転及び振動の間、経時的に変化する。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤の上記液体による上記吸収率は、上記接触部材に供給される上記ガス中の上記ガス状活性化剤の濃度、上記液体と上記ガスの質量比、及び上記接触部材の上記回転速度又は振動速度の少なくとも一部に依存している。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤の上記吸収率は、上記ガス流量に対する上記液体の膜の上記厚みを変更することにより変更される。
【0046】
いくつかの実施形態では、上記活性化剤は、酸化剤、窒化/ニトロ化剤、酸窒化剤、酵素誘導剤、及び薬剤からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、上記活性化剤は、酸化剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、上記酸化剤は、酸素(O2)、オゾン(O3)、活性酸素種(ROS)生成剤、一酸化炭素、一酸化窒素、亜酸化窒素、硝酸カリウム、超酸化物、一重項酸素、過酸化水素とフェントン試薬を含む他の無機過酸化物、二硫化水素、二酸化炭素、フッ素、塩素、塩素酸塩、塩素酸塩と他の類似のハロゲン化合物、次亜塩素酸塩と家庭用漂白剤(NaClO)を含む他の次亜ハロゲン酸塩化合物、クロム酸、重クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)とクロム酸塩/重クロム酸塩化合物を含む六価クロム化合物、過マンガン酸カリウムを含む過マンガン酸塩化合物、過ホウ酸ナトリウム、ビスマス酸ナトリウム、硫酸、ペルオキソ二硫酸、過硫酸、及びキセノンからなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、上記酸化剤はオゾンを含有している。
【0047】
いくつかの実施形態では、上記液体を上記ガスを用いて処理することにより、上記液体を活性化する。
【0048】
いくつかの実施形態では、上記接触部材を回転又は振動させて、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に上記液体の上記薄層を形成するステップと、上記ガスを上記接触部材に供給して、上記ガス状活性化剤を上記液体の上記薄層に相互作用させるステップは、アポトーシス細胞(AC)又はACのような反応体を生成する。いくつかの実施形態では、ACは、巨核球、血小板、ピレノサイト(pyrenocytes)、赤血球、白血球、内皮細胞、反応血液画分、及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、上記ACのような反応体は、活性化受容体、キナーゼ、細胞表面決定基、膜タンパク質、膜発現、分泌物、抗原、断片、補体、CD分子、細胞表面シグナル伝達受容体、配位子、抗菌ペプチド、補体オプソニン、インテグリン、細胞外マトリックス、極微粒子と他の押出物(extrudations)、及び接着分子からなる群から選ばれるか、それらに特徴付けられている。いくつかの実施形態では、ACの生成速度は、上記活性化剤の上記液体による吸収率を制御することにより変更される。
【0049】
いくつかの実施形態では、上記接触部材を回転又は振動させて、上記接触部材の上記内部表面の少なくとも一部に上記液体の上記薄層を形成するステップと、上記ガスを上記接触部材に供給して、上記ガス状活性化剤を上記液体の上記薄層に相互作用させるステップは、ネクロトーシス(necroptic)細胞をも生成する。いくつかの実施形態では、ネクロトーシス(necroptoic)細胞に対するACの生成比は、上記液体薄膜の厚み及び上記液体の上記ガス状活性化剤への上記総曝露時間を制御することにより変更される。いくつかの実施形態では、生成されたAC細胞に対する生成されたネクロトーシス細胞の比率は0.5未満である。
【0050】
いくつかの実施形態では、上記回転又は振動により、上記液体内の対象のメカノトランスダクションが、上記液体内の対象内でメカノバイオロジー応答を生成する。いくつかの実施形態では、上記メカノトランスダクションは、上記液体の上記運動速度及び/又は上記液体の上記粘度を調整することにより制御される。
【0051】
いくつかの実施形態では、上記液体は、血液又は血液成分を含有している。いくつかの実施形態では、上記血液は、患者から得られたものである。いくつかの実施形態では、上記液体は、動的制御生成によりアポトーシス細胞(dcAC)を自己生成するために、体外で処理される。いくつかの実施形態では、上記処理された液体、又は上記処理された液体の成分は、上記患者に静脈注射により再注入される。いくつかの実施形態では、上記血液は、ドナーの(同種の)血液である。いくつかの実施形態では、上記液体は、動的制御生成によりアポトーシス細胞(dcAC)を生成するために、体外で処理される。
【0052】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記処理された液体、又は上記処理された液体の成分を、必要としている患者に投与するステップを更に含んでいる。いくつかの実施形態では、上記投与は、静脈内、動脈内皮下、腹腔内、臀部間、腹腔内、頭蓋内、脳室内、又は脊髄内で行われる。
【0053】
いくつかの実施形態では、上記測定された量の上記液体は、容器に供給され、該容器は、上記接触部材を備えている。いくつかの実施形態では、上記容器に供給される上記測定された量の上記液体は、上記容器の体積の少なくとも8%を占めている。いくつかの実施形態では、上記容器に供給される上記測定された量の上記液体は、上記容器の体積の8%〜35%である。
【0054】
いくつかの実施形態では、上記ガスは、オゾン又は酸素/オゾン混合物を含有している。
【0055】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記装置を用いて行われる。
【0056】
いくつかの実施形態では、上記方法は、上記システムを用いて行われる。
【0057】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、病変、又は病気を治療する又は防ぐ方法が提供される。該方法は、上記装置、システム、又は方法により生成されたACの有効量を被検体に投与するステップを含んでいる。いくつかの実施形態では、上記疾患又は障害は、自己免疫疾患、自己免疫疾患のような症状、心血管疾患、遺伝性又は遺伝的神経変性病、代謝性疾患、免疫代謝疾患、代謝性疾患のような症状、神経変性疾患、神経発達障害、精神神経疾患、病的疼痛、敗血症、敗血性ショック、内毒素疾患のような症状、及び移植による免疫拒絶反応からなる群から選ばれる。
【図面の簡単な説明】
【0058】
本明細書に記載の実施形態と他の特徴、本明細書に含まれる有利な効果と開示内容、及びそれらを達成する方法は、以下に添付の図面と共に説明する本開示の様々な例示的な実施形態を参照することにより明らかになり、本開示をよりよく理解することができる。添付の図面において、共通、同様、又は対応する構成要素は、同じ参照番号を用いて示す。
【0059】
【図1】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置及びシステム(例えば、オゾン供給装置及びシステム)を示す斜視図である。
【図2】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置の接触デバイス、及び接触デバイスに永久回転接合部を介して接続されている接触部材(例えば、容器)を示す斜視図である。
【図3】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給システムの接触デバイス、接触デバイスに接触部材(例えば、使い捨て式接触部材)を介して接続されている接触部材、接触部材に供給される液体を保持するリザーバ、及び液体入口ポートを示す斜視図である。
【図4A】本開示の一実施形態に係る回転接合部の斜視図である。
【図4B】図4Aの回転接合部に接続されている接触部材(例えば、容器)の斜視図である。
【図5A】本開示の別の実施形態に係る容器に接続されている回転接合部の斜視図である。
【図5B】図5Aの回転接合部及び容器の異なる斜視図である。
【図5C】図5Aの回転接合部及び容器の斜視断面図である。
【図5D】図5Aの斜視断面図の詳細を示す図である。
【図5E】図5Aの斜視断面図の別の詳細を示す図である。
【図5F】図5Aの使い捨て式回転接合部及び容器の異なる斜視断面図である。
【図6A】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置の接触デバイスの斜視図であり、接触デバイスは枢軸を中心に上方向に回動し、接触部材(例えば、容器)も上方向に回動することにより、液体が接触部材からリザーバに排出されるのを容易にし、液体入口ポートが液体出口ポートとしても機能する図である。
【図6B】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置の接触デバイス、及び接触デバイスの回動支持構造とは分離している接触部材(例えば、容器)と回転接合部を示す概略斜視図であり、回動支持構造が、液体をリザーバから接触部材に充填する位置にあることを説明するための図である。
【図6C】本開示の一実施形態に係る図6Bの接触デバイス、接触部材、回転接合部、及びリザーバを概略的に示す図であり、回動支持構造が、処理後の液体を接触部材からリザーバに排出する位置にある図である。
【図7】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置の接触デバイス、接触部材(例えば、容器)、及び回転接合部を示す斜視図であり、液体入口と、それとは分離した液体出口を用いた図である。
【図8】本開示の一実施形態に係るガス接触デバイス、接触部材(例えば、容器)、及びガス入口管の一部を示す斜視図であり、ガス入口管は、その長さ部分に沿って分配された複数の穴を含んでいる図である。
【図9】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤供給装置の接触デバイス、及び接触デバイスに回転接合部を介して接続されている折り畳み式容器を示す斜視図である。
【図10】本開示の一実施形態に係る図9の折り畳み式容器を示す斜視図であり、折り畳み式容器は、折り畳んだ状態又は収縮した状態で回転接合部に接続されている図である。
【図11】本開示の一実施形態に係る図9の折り畳み式容器及び回転接合部を示す斜視図であり、折り畳み式容器は、拡張した状態又は膨らんだ状態である図である。
【図12】本開示の一実施形態に係る、容器の回転中に接触部材(例えば、容器)に結合されている接触デバイス、及び容器の回転中に容器の表面に形成される液体の薄層を示す斜視図である。
【図13】本開示の一実施形態に係るガス状活性化剤フローシステムを示す概略図である。
【図14】本開示の一実施形態に係る、本明細書に記載のいくつかのシステム及び装置を実施するためのネットワーク図である。
【図15】本明細書に記載のいくつかの実施形態を実施するための例示的なシステムのブロック図である。
【図16】本明細書に記載のいくつかの例示的な実施形態を実施するのに用いることができる例示的なコンピューティングデバイスのブロック図である。
【図17】あらかじめ選択した所望の投与量を達成するために、100mLの血液に自動制御を用いてオゾンを注入する実験の間、容器に入力されたガスのオゾン濃度と容器から出力されたガスのオゾン濃度を示すグラフである。
【図18】100mLの血液にオゾンを注入する実験の間、液体に吸収されたオゾンの質量を示すグラフである。
【図19】200mLの血液にオゾンを注入する拡張実験の間、容器に入力されたガスのオゾン濃度と容器から出力されたガスのオゾン濃度を示すグラフである。
【図20】200mLの血液にオゾンを注入する実験の間、液体に吸収されたオゾンの質量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0060】
本開示の原理の理解を促すために、添付の図面に示す実施形態を説明するが、説明のために、特定の用語が用いられる。しかし、これらは決して本開示の範囲を限定することを意図しているものでないことが理解されよう。
【0061】
本願は、生体液及び/又は細胞を含有する液体に、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)の吸収/投与量を供給するための装置及びシステムを提供する。ここで、ガス状活性化剤の液体による吸収とは、ガス状活性化剤と液体間、及び/又はそれらの細胞若しくは成分間のいかなる反応をも意味する。上記装置及びシステムは、接触部材を制御可能に回転又は振動させるように構成されている気液接触デバイスを含んでいる。接触部材は、液体を受け取るように構成されており、受け取った液体と接触する内部表面を有している。また、上記装置及びシステムは、接触部材に供給するためのガス状活性化剤であるガス又はガス状活性化剤を含有するガスを受け取るように構成されている入力ラインをも含んでいる。また、上記装置及びシステムは、接触部材からガスを出力するための出力ラインを含んでいる。更に、上記装置及びシステムは、気液接触デバイスによる接触部材の回転又は振動、接触部材内に流れ込むガスの流量、及び接触部材内に流れ込むガスの組成のうち、1つ又は複数を制御するように構成されている制御システムをも含んでいる。
【0062】
接触部材が回転又は振動されると、接触部材の内部表面の少なくとも一部に、液体の薄層が形成される。回転又は振動されていない部分の液体のより厚い体積物の表面積と比べてより大きな表面積を有する液体の薄層により、気液間の物質移動係数が上昇する。更に、接触部材が回転及び振動されることにより、液体の薄層内の液体が連続的に混合及びリフレッシュされ、それにより物質移動が向上し、液体の様々な部分のより均一なガスへの曝露が促される。
【0063】
いくつかの実施形態では、上記装置又はシステムは、ガス源から気液接触デバイスに供給されるガスの組成を分析するために、入力ガス分析器に含まれていてもよい1つ又は複数のセンサーと、気液接触デバイスから出力されるガスの組成を分析するために、出力ガス分析器に含まれていてもよい1つ又は複数のセンサーをと含んでいる。いくつかの実施形態では、上記制御システムは更に、活性剤の液体による吸収率及び/又は活性剤の液体による吸収量を正確に求めるために、センサー及び/又は入力ガス分析器と出力ガス分析器からの情報を用いるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは更に、活性剤の液体による総吸収量(例えば、総質量)を求めるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは更に、ガス状活性剤の液体による総吸収量を連続的又は周期的に求めるように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、いつ接触部への活性剤の流入を停止させるかを、ガス状活性剤の液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて決定するように構成されている。いくつかの実施形態では、上記制御システムは、いつ接触部材内に非反応性パージガスを導入するかを、ガス状活性剤の液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて決定するように構成されている。
【0064】
いくつかの実施形態では、接触部材は容器である。他の実施形態では、接触部材は、回転可能な導管(例えば、円筒管形状)のような別の構成を有していてもよい。いくつかの実施形態では、接触部材は、回転接合部を介して気液接触デバイスと結合している。いくつかの実施形態では、接触部材及び回転接合部は、1度だけ使用されるタイプ又は使い捨て式である。
【0065】
いくつかの実施形態では、入力アナライザの下流及び出力アナライザの上流のガスに曝されるシステム及び装置の部品の表面は、ガス状活性化剤に対して不活性又は非反応性である(例えば、オゾンと反応しない)。
【0066】
いくつかの実施形態では、気液接触デバイスは、モータ駆動のローラを使用し、ローラの上に載置される接触部材(例えば、容器)を回転又は振動させる。他の実施形態では、接触部材の回転又は振動は、ローラとの摩擦接触に頼る代わりに、モータ又はモータ駆動の部品に(例えば、モータ駆動の部品を接触部材に係合させることにより)直接駆動される。
【0067】
いくつかの実施形態では、接触部材に係合し、接触部材に入力ガス及び入力液体を供給し、処理された液体を接触部材から排出するように構成されている回転可能な接合部が提供される。
【0068】
本開示のいくつかの実施形態は、当技術分野で用いられている従来の他の方法と比べて、いくつかの有利な効果を有している。ガス状活性化剤供給システムのいくつかの実施形態は、従来のオゾンを液体に供給するための方法と比べて、より効率的に活性化剤(例えば、オゾン)を液体に供給することができる。例えば、いくつかの実施形態では、接触部材を回転又は振動させることにより、上記の通り、気液間の物質移動を向上させ、液体に吸収される活性化剤のより均一な分布を促す。いくつかの実施形態では、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)を、従来の方法と比べてより高速に液体に供給することができる。いくつかの実施形態のもう1つの有利な効果は、結果として得られる処理済み液体の変動が、僅かであることであり、多くの例において、大きな変動は全く見られない。特に、いくつかの実施形態では、出力された処理済み液体における活性化剤の濃度のばらつきは、ほんの僅かである。ガス状活性化剤供給システムのいくつかの実施形態の有利な効果は、システム及び該システムを用いるプロセスが、回転速度又は振動速度を介した制御を提供する能力に基づいて、従来の方法と比較して、動作及びパラメータの柔軟性を向上させることができることである。このシステム及びプロセスは、粘弾性液体の複数の異なるパラメータを変更し、また、接触部材の内部表面に形成される液体薄層の特性を変更するのに用いることができる。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤供給システム(例えば、オゾン供給システム)は、従来のオゾンを液体に供給する方法よりも、対象とする吸収をよりよく制御することができる。いくつかの実施形態では、上記ガス状活性化剤供給システムは、ガス状活性化剤の吸収の全3段階(初期の液体に活性化剤を充填する期間、処理期間、及び活性化剤を空にする又はパージする期間)を効率的に制御することができる。
【0069】
図1は、本開示の一実施形態に従って製造されたガス状活性化剤供給装置及びシステム10を示す。装置及びシステム10は、ガス状活性化剤の吸収/投与量を、生体液及び/又は細胞を含有する液体に供給するように構成されている。いくつかの実施形態では、ガス状活性化剤供給装置及びシステム10は、オゾン供給装置及びシステムである。ガス状活性化剤供給装置及びシステム10は、本明細書中で「接触デバイス」とも呼ばれる気液接触デバイス12を含む。図2及び図3は、接触デバイス12の一実施形態を示す。接触デバイス12は、接触部材(例えば、図2、3、5、6〜8、及び12の容器36)を制御可能に回転又は振動させるように構成されている。接触部材(例えば、容器36)は、内部表面を有しており、液体を受け取るように構成されているが、受け取られた液体は、接触部材の内部表面に接触する。また、システム10は、接触部材(例えば、容器36又は容器92)に供給するためのガス状活性化剤であるガス又はガス状活性化剤を含有するガスを受け取るように構成されている入力ライン(例えば、ガス入力ライン50)と、接触部材(例えば、容器36又は容器92)からガスを出力するための出力ライン(例えば、ガス出力ライン52)をも含んでいる。また、ガス状活性化剤供給装置は、接触デバイス12による接触部材の回転又は振動、接触部材内に流れ込むガスの流量、及び/又は接触部材内に流れ込むガスの組成を制御するように構成されている制御システムをも含んでいる。
【0070】
また、いくつかの実施形態では、上記装置又はシステム10は、ガス源をも含んでいる。例えば、再度図1を参照すると、ガス状活性化剤がオゾンであるいくつかの実施形態では、装置は、酸素タンク16から酸素レギュレータ18を介して酸素を受け取るオゾン発生器20を含むガス源を有している。いくつかの実施形態では、上記装置及びシステム10は、オゾン発生器20に入るガスの流量を計測するための流量計24を含んでいる。
【0071】
図1において、ガス状活性化剤供給システム10全体にガス(例えば、酸素(O2)及びオゾン(O3)、また、いくつかの実施形態では酸素/オゾンの混合物)を輸送するために、配管(図では明瞭化のために示していない)が用いられている。一実施形態では、配管は、酸素レギュレータ18から延在しており、流量計24に接続している。別の実施形態では、配管は、酸素レギュレータ18から延在しており、(図13に示すように)圧力逃し弁96から延在して流量計24に接続する前に、圧力逃し弁96に接続している。一実施形態では、配管は、流量計24から延在しており、オゾン発生器20に接続している。別の実施形態では、配管は、流量計24から延在しており、まず酸素ラインピンチ弁26に接続し、次に酸素ラインピンチ弁26から延在してオゾン発生器20に接続している。オゾンを用いるいくつかの実施形態では、上記装置及びシステム10は、接触部材(例えば、容器36)から出力されるガス中のオゾンを破壊するためのオゾン破壊器22を含んでいてもよい。
【0072】
上記にオゾン又はオゾン/酸素混合物を供給するためのガス源の部品を示したが、当業者であれば、その他のガス状活性化剤を供給するためのガス源においても、必要に応じて類似又は既知の他の部品を用いてもよいことが理解できるであろう。いくつかの実施形態では、ガス源は上記システム又は装置には含まれておらず、上記システム又は装置は、単に活性化剤を含有するガスを受け取る。いくつかの実施形態では、ガス源は、予め生成又は調整されたガスが充填されている容器を含んでいる。いくつかの実施形態では、容器内の予め充填されたガスは、ガス状活性化剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、容器内の予め充填されたガスは、ガス状活性化剤の前駆体を含有している。
【0073】
いくつかの実施形態では、上記装置及びシステムは、接触部材に供給されるガスの組成を検出するための1つ又は複数のセンサー(例えば、入力アナライザ32に含まれている1つ又は複数の第1のセンサー)と、接触部材から流れ出るガスの組成を検出するための1つ又は複数のセンサー(例えば、出力アナライザ34に含まれている1つ又は複数の第2のセンサー)とを含んでいる。
【0074】
いくつかの実施形態では、配管は、ガス源からのガスを入力アナライザ32に供給する(例えば、配管は、オゾン発生器20から延在して、入力アナライザ32に接続している)。また、いくつかの実施形態では、配管は、入力アナライザ32からのガスを(例えば、図2に示すガス入力ライン50を介して)接触デバイス12に供給するためにも用いられる。いくつかの実施形態では、配管は、接触デバイス12(例えば、図2に示すガス出力ライン52)から延在して、出力アナライザ34に接続している。オゾン及びオゾン破壊器22を用いるいくつかの実施形態では、配管は、出力アナライザ34から延在して、オゾン破壊器22に接続している。
【0075】
いくつかの実施形態では、上記装置及びシステム10は、電源28、モータ制御装置14、及び1つ又は複数のデータ取得モジュール30を含んでいる。いくつかの実施形態では、電源28はモータ制御装置14に接続され、モータ制御装置14を駆動する。また、いくつかの実施形態では、電源28は、酸素ラインピンチ弁26及びオゾン発生器20にも接続されている。いくつかの実施形態では、データ取得モジュール30は、入力アナライザ32、出力アナライザ34、ガス源(例えば、オゾン発生器20)、及び接触デバイス12に接続されている及び/又は連通している。電源28及びデータ取得モジュール30は、当業者であれば本開示を鑑みると理解できるように、実施形態によっては他の構成に結合することもできる。いくつかの実施形態では、データ取得モジュール30及びモータ制御装置14は、制御システムの一部である。また、いくつかの実施形態では、入力アナライザ32及び出力アナライザ34も、制御システムの一部である。いくつかの実施形態では、オゾン発生器30は、制御システムの一部である。以下に、制御システムの他の態様と能力を、図16のコンピューティングデバイスの説明に沿って記載する。
【0076】
図1、及び、ガス(例えば、酸素/オゾン)フローシステム80の概略図である図13に更に示される実施形態では、酸素タンク16から酸素が放出され、酸素レギュレータ18を流れる。次に、酸素は、圧力逃し弁96を通過して、流量計24を流れる。そして、酸素は、ノーマルクローズソレノイド及びノーマルオープンソレノイドを含む酸素ラインピンチ弁26に近づくまで流れる。酸素は、酸素ラインピンチ弁26のノーマルオープンソレノイドを流れ、オゾン発生器20に入るが、ここで、酸素はオゾンに変換される。酸素がオゾンに変換されても、純オゾンは生成されないかもしれないことは、当業者であれば本開示から理解できるであろう。つまり、オゾン発生器は、酸素/オゾン混合物を放出するかもしれない。次に、オゾン又は酸素/オゾン混合物は、オゾン発生器20から流れ出て入力アナライザ32に流れ込み、その後接触デバイス12に流れ込む。次に、オゾンを含有する出力ガスは、最終的にオゾン破壊器22に流れ込む前に、接触デバイス12から流れ出て、出力アナライザ34に流れ込む。異なるガス状活性化剤においても、類似のフローシステムを用いることができることは、当業者であれば本開示から理解できるであろう。異なるガス状活性化剤用のフローシステムにおいては、酸素タンク16、酸素レギュレータ18、オゾン発生器20、及びオゾン破壊器等の部品は、異なるガス状活性化剤用の対応する部品と取り換えてもよく、必要がない場合は省略してもよい。更には、上記の通り、いくつかの実施形態では、上記装置又はシステムは、ガス源を含まなくてもよく、活性化剤を含有するガスを装置又はシステムに供給してもよい。その場合、ガスフローシステムのいくつかの要素は省略してもよい。
【0077】
図1に記載の実施形態では、外部電源(図示せず)が、電源28に電力を供給する。電源28は、モータ制御装置14及び酸素ラインピンチ弁26に電力を供給する。いくつかの実施形態では、酸素ラインピンチ弁26は2つのソレノイドであり、第1のソレノイドはノーマルオープンソレノイドであり、第2のソレノイドは、ノーマルクローズソレノイドである。電源28は、モータ制御装置14、モータ46(図2に示す)、及びオゾン発生器20に電力を供給する。電源28は、当業者であれば本開示を鑑みると理解できるように、実施形態によっては、ガス状活性剤供給装置及びシステム10内の他の構成に電力を供給してもよい。
【0078】
本明細書で広く用いられている用語「装置(apparatus)」は、1度だけ使用されるタイプでない部品、使い捨て式でない部品、又は消耗品でない部品を含んでいる。例えば、図1において、接触部材(例えば、容器36)が1度だけ使用されるタイプの場合、使い捨て式の場合、又は消耗品の場合、装置は接触部材を含んでいないかもしれない。いくつかの実施形態では、酸素タンク及びレギュレータは、装置には内蔵されておらず、交換することができるため、装置は、酸素タンク16とレギュレータ18とを含んでいないかもしれない。また、本明細書で広く用いられている用語「システム(system)」とは、装置、及びそれに関連する1度だけ使用されるタイプの部品、使い捨て部品、又は消耗品である部品を指している。例えば、いくつかの実施形態では、システム10は、装置と接触部材(例えば、容器36)とを含んでいる。いくつかの実施形態では、システム10は、装置と、接触部材(例えば、容器36)と、使い捨て式又は1度だけ使用されるタイプであってもよい非永久回転接合部(例えば、図4A及び図4Bの回転接合部60、又は図5A〜図5Fの回転接合部61)とを含んでいる。いくつかの実施形態では、システム10は、装置と、接触部材(例えば、容器36)と、回転接合部60と、レギュレータ18を有する供給ガス又は前駆体ガスのタンク(例えば、酸素タンク16)とを含んでいる。
【0079】
図2は、本開示の一実施形態に係る接触デバイス12を示す。接触デバイス12は、接触部材(例えば、特に、容器36)を制御可能に回転又は振動させる機構を含んでいる。図示の実施形態では、接触デバイス12は、容器36を回転又は振動させるためのローラ44を含んでいる。いくつかの実施形態では、ローラ44は、図示の通り、軸受42を介して上り斜面54に結合されている。いくつかの実施形態では、接触デバイスは、接触部材(例えば、容器36)を回転駆動又は振動駆動するために、モータ46を用いる。例えば、図示の実施形態では、接触デバイスは、軸受42を介してローラ44に取り付けられているモータ46を有している。一実施形態では、モータ46は、可変速モータである。容器36の形状を有する接触部材は、ローラ44の上に位置しており、ローラ44に支持されている。
【0080】
図示の実施形態では、ローラ44は、モータ46により、容器36の外面とモータ46に駆動されるローラ44の間の摩擦接触を介して、回転又は振動される。しかし、他の実施形態では、接触部材(例えば、容器)は、モータにより直接回転又は振動されてもよい。例えば、モータは、接触部材を回転又は振動するために、ローラのような要素との摩擦接触に頼る代わりに、接触部材(例えば、容器)に係合している要素を回転又は振動させてもよい。
【0081】
ローラを用いる実施形態において、接触部材(例えば、容器)が、ローラ44により回転又は振動されることが可能ないかなる構成を有していてもよいことは、当業者であれば本開示から理解できるであろう。そのような構成は、筒体、瓶、管、及び円錐形を含んでもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、接触部材の外面の断面は、概略円形である。接触部材の材料は、ガラス、プラスチック、金属等を含んでもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、使用時にガスに曝される容器の表面は、ガス状活性化剤に対して不活性又は非反応性である材料で形成されている。一実施形態では、容器36は、ガラス瓶である。いくつかの実施形態では、使用時にガス状活性化剤に曝される容器の表面は、ガス状活性化剤に対して不活性又は非反応性である材料で形成されている。例えば、一実施形態では、容器36は、オゾンと反応しないホウケイ酸ガラスで形成されている。その他のオゾンに対して非反応性又は不活性である使用可能な材料としては、ステンレス鋼、チタン、ホウケイ酸塩、石英、セラミック複合材料、PFA(テトラフルオロエチレンとパーフルオロアルコキシ基から得られるパーフルオロビニルエーテルの共重合体)、及びPTFE(ポリテトラフルオロエチレン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0082】
ローラ44が、容器36を振動又は回転させている間、容器36を支持又は制御可能な(例えば、容器との十分な摩擦接触及び十分な支持を与えることが可能な)いかなる材料及びいかなる構成を有していてもよいことは、当業者であれば、本開示を鑑みると理解できるであろう。そのような材料としては、プラスチック、金属、メッシュ、繊維、ゴム及びそれらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0083】
いくつかの実施形態では、永久回転接合部48に対して、閉栓部40が取り外し可能に取り付けられている。本明細書で用いられている用語「永久回転接合部」とは、接触デバイスの一部であるか内蔵されている回転接合部を指しており、通常の使用時には処理間に接触デバイスから交換されたり取り外されることはない。しかし、「永久回転接合部」との用語は、破損や摩耗した際、又は寿命に達した際に交換することができない、又は交換する必要がないことを暗示しているわけではない。そのような実施形態では、永久回転接合部48は、装置の一部とみなされる。一実施形態では、永久回転接合部48は、オゾンに対して不活性のステンレス鋼からなる。一実施形態では、容器36は、閉栓部40にねじ込まれる。一実施形態では、閉栓部40は、シールを含む容器キャップを備えている。一実施形態では、閉栓部40は、シールを有する瓶キャップを備えている。一実施形態では、閉栓部40は、オゾンに対して不活性のPTFE(ポリテトラフルオロエチレン)からなる。
【0084】
一実施形態では、ガス入力ライン50は、入力アナライザ32から延在している。一実施形態では、ガス入力ライン50は、永久回転接合部48に結合している。一実施形態では、ガス入口管38は、ガス入力ライン50から永久回転接合部48を介して容器36内部へと延在している。一実施形態では、ガス入口管38は、オゾンに対して不活性のステンレス鋼からなる。一実施形態では、ガス出力ライン52は、永久回転接合部48からその外側に、出力アナライザ34に向けて延在している。
【0085】
図3は、本開示の一実施形態に係る、異なる構成を有する回転接合部60を介して容器36に係合している接触デバイス12を示す。この構成では、回転接合部60は、永久的ではなく(例えば、接触デバイスに内蔵されておらず)、分離した部品である。いくつかの実施形態では、回転接合部60は、使い捨て式又は1度だけ使用されるタイプの回転接合部である。図2に示す接触デバイス12のいくつかの部品は、図3に示す実施形態と共に用いてもよい。一実施形態では、液体を保持するリザーバ58が、接触デバイス12の上に吊るされている。液体を保持するリザーバ58は、液体入口ポート56に取り外し可能に取り付けられている。一実施形態では、液体入口ポート56は、(図4に示すように)回転接合部60に結合している液体入口管70及び/又は液体出口管74に結合されている(図4及び図5により明瞭に示す)。図3に示す実施形態では、回転接合部60は、永久回転接合部48の代わりに用いられている。
【0086】
ガス状活性化剤により処理される液体は、液状又は液状のような流動状態の血液、血液のような液体、又は血液由来画分を含有する生体液(例えば、全血、軟膜、ろ過された血液、血液分離物を凝縮したもの、細胞体を含有する血液若しくは白血球、血小板、赤血球/RBCs及び細胞外小胞を含む形成粒子の他のいかなる画分、又は他の人間又は動物由来の液体分泌物を含有する血液のような細胞)、及び/又は細胞を含有する液体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体液は、粘弾性液である。いくつかの実施形態では、細胞を含有する液体は、粘弾性液である。
【0087】
図1〜図2に示す実施形態では、接触デバイス12は、接触部材(例えば、容器36)を制御可能に回転又は振動させて、液体にオゾンを注入するように構成されている。使用時には、測定された量の液体が容器36に供給され、該液体が容器26の内部表面と接触する。
【0088】
いくつかの実施形態では(例えば、図2に示す実施形態を参照)、液体は、容器36が接触デバイス12上に位置決めされるか接触デバイス12に係合される前に、容器36に供給される。閉栓部40は、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)が容器36から逃げて外気が容器36に入るのを防ぐために封止されている。容器36は、接触デバイス12上、特にローラ44上に置かれる。永久回転接合部48は、ガス入力ライン50が容器36にガスを注入し、ガス出力ライン52が容器36からガスを排出することを可能とするために用いられる。
【0089】
いくつかの実施形態では、液体は、容器36が接触デバイス12上に位置決めされるか接触デバイス12に係合された後に(例えば、容器36がローラ上に位置決めされた後に)、容器36に供給される(例えば、図3に示す実施形態を参照)。図3に示す実施形態では、回転接合部60は、ガス入力ライン50が容器36にオゾンを注入し、ガス出力ライン52が容器36からガスを排出することを可能にする。いくつかの実施形態では、回転接合部60は、ガス状活性化剤供給装置の一部とはみなされないが、ガス状活性化剤供給システム10の一部とみなされてもよい。
【0090】
接触デバイス12の一特徴は、容器36がモータ46を介してローラ44により回転及び/又は振動されると、ガス状活性化剤を含有するガスが、容器36内の液体に導入されることである。一実施形態では、ガス状活性化剤を注入するプロセスは、バッチモードで行われる。そのような実施形態では、例えば、1000ミリリットル(mL)の容器に100ミリリットル(mL)の液体を入れて、所定の期間、又は所望の量のガス状活性化剤が液体に吸収されるまで、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)を液体に注入する。所望の注入測定量が達成されると、活性化剤を含有するガスは容器からパージされ、容器から液体が取り出される。
【0091】
いくつかの実施形態では、モータ46がローラ44を回転及び/又は振動させることにより、容器36が回転及び/又は振動する。容器36が回転及び/又は振動すると、容器の内部表面(例えば、容器36の内壁)に、液体の薄層が形成される(図12を参照)。ガス状活性化剤(例えば、オゾン)の液体への注入は気液界面で起こるため、所定の体積の液体に対する注入効率は、ガスに曝される液体の表面積が大きいほど大きくなる。液体の薄層が形成されると、ガスに曝される液体の表面積が増えるため、注入効率が上がる。容器36が回転及び/又は振動すると、容器36の内部表面に、常に新たな液体の薄層が形成される。このように容器36の内壁に液体の薄層が常に形成されることは、接触デバイス12により、オゾンを非常に効率的に液体に注入することができるという本開示の有利な効果の1つである。これは特に、液体表面から離れた位置の表面で注入された液体の部分を混合し、薄層の表面をリフレッシュすることができるため、注入効率を上げ、液体中における注入をより均一にすることができる。図12は、容器36の内部表面への液体薄層の形成を示す。
【0092】
図3は、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)を用いて処理するための、重力により容器36内に供給されるリザーバ58内の液体を示す。液体に活性化剤が注入された後は、図6Aに示すように、液体を重力により液体リザーバ58に戻すことができる。図3に示す実施形態では、永久回転接合部48は、(図4に示すように)キャップ64に内蔵されている回転接合部60に取り換えられている。回転接合部60は、液体入口管70、液体出口管74、ガス入口管38、及びガス出口管76を含んでいる。いくつかの実施形態では、液体入口管70又は液体出口管74のいずれも、液体の容器に対する入り口及び出口の両方として用いてもよく、他方を通気口として用いてもよい。いくつかの実施形態では、液体入口管70又は液体出口管74は、液体の容器に対する入り口及び出口の両方として用いられ、他方の管は省いてもよい。いくつかの実施形態では、第1のリザーバ58は、液体入口管70に接続され、液体を容器36内に充填するために用いられ、第2のリザーバ(図示せず)は、処理済み液体を容器36から受け取るために、液体出口管74に接続されている。そのような実施形態では、第1のリザーバ58を容器36よりも高い位置に置き、第2のリザーバ(図示せず)を容器36よりも低い位置に置いてもよい。図4に示すように、使用前の汚れを防ぐために、回転接合部60のガス入口管38、ガス出口管76、液体入口管70、及び液体出口管74の端部を覆うシリコーン製の管又はキャップ72を用いてもよい。
【0093】
使用時には、保護用の管又はキャップ72を取り外した後に、液体を保持するリザーバ58が、回転接合部60を介して液体入口ポート56に取り付けられる(図3を参照)。液体は、重力により容器36内に供給される。容器36が回転及び/又は振動されると、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)であるガス又はガス状活性化剤を含有するガスが、活性化剤(例えば、オゾン)の液体への所望の注入レベルに達するまで、容器36に入る。一実施形態では、活性化剤が注入された液体をリザーバ58内に戻すために、ポンプ(図示せず)を用いてもよい。しかし、他の実施形態では、上記の通り、処理済み液体を回収するために、第2のリザーバを用いてもよい。他の実施形態では、図示の通り、また、以下に図6A〜図6Cを参照して詳しく説明する通り、重力により液体がリザーバ58内に戻ることができるように、リザーバ58の位置が下げられる。
【0094】
図4A及び図4Bは、本開示の図3に示す実施形態に係る回転接合部60を示す。回転接合部60は、キャップ64と、キャップ64に回転可能に結合されているインサート62とを含んでいる。インサート62は、使用時に容器の内部側を向いている側面と、使用時に容器とは反対方向を向いている側面を含んでいる。また、いくつかの実施形態では、回転接合部60は、キャップ64の凹部に配置されているOリング66をも含んでいる。いくつかの実施形態では、回転接合部60は、Oリング66を含まないが、別途設けられたOリングを受けるように構成されている凹部を含んでいる。また、いくつかの実施形態では、回転接合部60は、キャップ64の円形凹部に配置されている玉軸受68をも含んでいる。
【0095】
いくつかの実施形態では、回転接合部64は、インサート62に内蔵されているか、インサート62に結合されているか、インサート62の一部であるか、又はインサート62と一体であるガス入口管38を含んでいる。ガス入口管38は、使用時に、インサート62から、インサート62を通って容器の内部空間に向けて延在し、同時に、キャップ64を通って、インサート62とは離れる反対方向に延在している。
【0096】
いくつかの実施形態では、回転接合部64は、インサート62に内蔵されているか、インサート62と結合されているか、インサート62の一部であるか、又はインサート62と一体であるガス出口管76を含んでいる。ガス出口管76は、使用時に、インサート62から、インサート62を通って容器の内部空間に向けて延在し、同時に、キャップ64を通って、インサート62とは離れる反対方向に延在している。
【0097】
いくつかの実施形態では、回転接合部60は、インサート62に内蔵されているか、インサート62に結合されているか、インサート62の一部であるか、又はインサート62と一体である液体入口管70を含んでいる。液体入口管70は、使用時に、インサート62から、インサート62を通って容器の内部空間に向けて延在し、同時に、キャップ64を通って、インサート62とは離れる反対方向に延在している。
【0098】
いくつかの実施形態では、回転接合部60は、インサート62に内蔵されているか、インサート62に結合されているか、インサート62の一部であるか、又はインサート62と一体である液体出口管74を含んでいる。液体出口管74は、使用時に、インサート62から、インサート62を通って容器の内部空間に向けて延在し、同時に、キャップ64を通って、インサート62とは離れる反対方向に延在している。
【0099】
いくつかの実施形態では、液体入口管70又は液体出口管74は、液体の接触部材(例えば、容器36)への入り口、及び処理済み液体の接触部材(例えば、容器36)からの出口の両方として用いられるが、この場合、他方の管は、通気口として用いられるか、封止されるか、又は省略されてもよい。
【0100】
いくつかの実施形態では、回転接合部60は、インサート62に内蔵されているか、インサート62と結合されているか、インサート62の一部であるか、又はインサート62と一体である通気口(図示せず)を含んでいる。
【0101】
いくつかの実施形態では、ガス入口管38、ガス出口管76、液体入口管70、及び液体出口管74のうち1つ又は複数は、互いに平行である。
【0102】
上記の通り、いくつかの実施形態では、回転接合部60が使用されていないときの汚れを防ぐために、液体入口管70、液体出口管74、オゾン出口管76、及びオゾン入口管38を覆うシリコーン製の管72が用いられる。いくつかの実施形態では、インサート62、キャップ64、玉軸受68、液体入口管70、液体出口管74、ガス出口管76、及びガス入口管38は、1つ又は複数のガス状活性化剤(例えば、オゾン)に対して不活性のいかなる材料を含んでいてもよいこと、及び適切な機械特性を有していることは、当業者であれば、本開示を鑑みると理解できるであろう。そのような材料としては、ステンレス鋼、PTFE等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0103】
図5A〜図5Fは、使い捨て式回転接合部であってもよい回転接合部61の別の実施形態を示す。回転接合部61は、回転キャップ部品64’と、回転キャップ部品64’に回転可能に結合さている固定キャップ部品62’とを含んでいる。いくつかの実施形態では、回転キャップ部品64’は、容器に係合している基部と、基部の端部に対向する入口/出口端部を有している。いくつかの実施形態では、回転キャップ部品64’の入口/出口端部は、開口部を有しており、固定キャップ部品62’の一部は、回転キャップ部品64’の開口部を通り、入口/出口端部を越えて延在している。いくつかの実施形態では、回転接合部61は、回転キャップ部品64’と固定キャップ部品62’の間に配置されている玉軸受68’を含んでいる(図5E及び図5Fを参照)。いくつかの実施形態では、玉軸受68’は、固定キャップ部品62’に形成されている凹部に配置されている。いくつかの実施形態では、玉軸受68’は、固定キャップ部品62’と回転キャップ部品64の間の回転キャップ部品64’の開口部に配置されている。回転接合部61は、回転キャップ部品64’を容器35に対して封止するガスケット66’(例えば、シリコーンOリング)を含んでいる(図5E及び図5Fを参照)。いくつかの実施形態では、回転接合部61は、ガスケット66’を含まないが、別途設けられたガスケットを受けるように構成されている。また、いくつかの実施形態では、回転接合部61は、保持部材65を含んでいる(図5E及び図5Fを参照)。回転接合部61は、ガス入口管38とガス出口管76とを含んでいる。回転接合部60が液体入口管70と、別途の液体出口管74とを含む場合は、回転接合部61は、液体入口及び出口管71を含むが、これは、容器36に液体を供給するためと、容器36から処理済み液体を排出するための両方に用いられる。いくつかの実施形態では、液体入口及び出口管71にリザーバを接続してもよく、それにより、以下に図6B及び図6Cを参照して説明する通り、リザーバが容器36よりも高い位置にあるときに、リザーバ内の液体を重力により容器36内に供給し、処理後には、リザーバを容器36よりも低い位置に置くことにより、処理済み液体を重力により容器36からリザーバ内に移すことができる。いくつかの実施形態では、液体入口及び出口管71は、回転キャップ部品64’の回転軸に沿って延在している。いくつかの実施形態では、液体入口及び出口管71、ガス入口管38、及びガス出口管76のうちいずれか又はすべてが、固定キャップ部品62’に結合されているか、取り付けられているか、又は一体である。
【0104】
図6Aは、一実施形態に係る、液体の容器12からリザーバ58への排出を容易にするために、枢軸82を中心に下方に傾斜した位置で回動する部分を有する接触デバイス12を示す。リザーバ58は、容器36を重力により空にするために、接触デバイス12の下に吊るされている。いくつかの実施形態では、リザーバ58は、液体入口ポート56に取り外し可能に取り付けられている。いくつかの実施形態では、リザーバ58は、回転接合部60’に取り外し可能に取り付けられている及び/又は結合されている。いくつかの実施形態では、液体入口ポート56は、液体入口及び出口管71を介して回転接合部60’に結合されている(図5A〜図5Fを参照)。
【0105】
図6Aに示す実施形態では、接触デバイス12の少なくとも一部が、枢軸82を中心に回動され、液体が重力により容器36からリザーバ58に供給される。本実施形態では、液体は外気に曝されることがないため、他のいくつかの実施形態よりも有利である。例えば、図2及び図3に示す実施形態において、液体に活性化剤(例えば、オゾン)が注入されると、容器が開けられて液体が容器36から注ぎ出され、活性化剤が注入された液体が移される。このような装置及び方法の有利な点は、液体が外気に曝されないことである。液体が外気に曝されると、液体が汚染されてしまう可能性がある。図6A〜図6Cに示す実施形態は、このような欠点を軽減する。
【0106】
図6B及び図6Cは、液体の容器36からリザーバ58への排出を容易にするために、接触デバイス12の少なくとも一部が回動される構成の接触デバイス12の別の実施形態を示す。図6Bは、容器36がローラ44の上に配置される前であり、液体入口ポート56が液体入口及び出口管71に接続される前の容器36を示す。図6A及び図6Bにおいて、ガス配管は、簡略化のために図示していない。図6B及び図6Cに示す通り、いくつかの実施形態では、ローラ44は、固定支持部59に対して回動するように構成されている回動支持部57に回転可能に取り付けられている。図6Bにおいて、回動支持部57は、容器36に液体を充填して注入するために、上方に傾斜した位置にある。図6Cにおいて、回動支持部57は、注入後に液体を容器36から排出するために、下方に傾斜した位置にある。
【0107】
いくつかの実施形態では、接触デバイス12は、回動支持部57に取り付けられて、リザーバ58を支持するように構成されているリザーバ支持アーム59を含んでいる。いくつかの実施形態では、リザーバ支持アーム59は、回動支持部57が液体の充填と注入のために上方に傾斜した位置にあるときに(図6Bを参照)、リザーバ58が容器36よりも高い位置にあり、回動支持部57が液体を排出するために下方に傾斜した位置にあるときに、リザーバ58が容器36よりも低い位置にあるような構成及び寸法を有している。
【0108】
図7は、本開示の一実施形態に係る、別々の液体入口ポートと液体出口ポートが用いられる場合の接触デバイス12、容器36、及び回転接合部60を示す。接触デバイス12は、ローラ44を含んでいる。ローラ44は、軸受42を介して上り斜面54に結合されている。いくつかの実施形態では、上り斜面54は、上記に図6B及び図6Cを参照して説明した通り、回動支持部の一部であるか回動支持部に取り付けられていてもよい。ローラ44には、軸受42を介してモータ84が取り付けられている。一実施形態では、モータ84は、ステップモータである。
【0109】
使用時に、容器36はローラ44の上に置かれる。回転接合部60は、容器36に取り外し可能に取り付けられている。回転接合部60には、ガス入口管38を介して、入力アナライザ32から延在するガス入力ライン50が結合されている。そして、ガス入口管38は、ガス入力ライン50から、回転接合部60を介して、容器36内部に延在している。また、回転接合部60には、ガス出口管76を介して、出力アナライザ34から延在するガス出力ライン52が結合されている。ガス出口管76は、ガス出力ライン52から回転接合部60を通って、容器36内部に延在している。
【0110】
液体入口ポート56は、接触デバイス12上に延在しており、液体入口管70を介して回転接合部60に結合されている。液体入口管74は、液体入口ポート56から回転接合部60を介して容器36内部に延在している。回転接合部60に取り外し可能に取り付けられている容器36の端部に対向する容器36の端部の基部では、液体出口ポート86が容器36からその外側に延在しており、接触デバイス12の下側まで延在している。一実施形態では、液体入口ポート56及び液体出口ポート86は、可撓性材料からなる。図7に示す実施形態では、液体は、活性化剤が注入された後に、液体出口ポート86を出る。一実施形態では、バルブ(図示せず)により、活性化剤が注入されている間、液体が容器36から出ることを防止する。所望の注入測定量に達すると、液体は、バルブを開くことにより、容器36から液体出口ポート86を介して取り出される。
【0111】
いくつかの実施形態では、液体の処理後に、接触部材36は接触デバイス12から取り外され、液体が接触部材36からリザーバ又は患者に排出されるのを容易にするために、持ち上げられる。
【0112】
図8は、閉栓部40を通って、容器36内部に延在しているガス入口管38を示す。容器36は、永久回転接合部48に接続されている閉栓部40に、取り外し可能に取り付けられている。また、ガス入口管38は、閉栓部40と永久回転接合部48を通って、容器36とは離れる方向に延在している。別の実施形態(図示せず)では、図8のガス入口管38は、回転接合部60又は回転接合部60’で用いられる。ガス入口管38は、容器36内部に延在しているガス入口管38の長さの少なくとも一部に沿って配置されている一連の穴88を含んでいる。これらの穴88は、熟練者が望めば異なる寸法及び形状を有していてもよいことは、当業者であれば本開示から理解できるであろう。いくつかの実施形態では、閉栓部40に取り外し可能に取り付けられている容器36の端部において、ガス入口管38と閉栓部40の間には開口部90又は隙間が位置しており、この開口部90又は隙間において、ガス入口管38が閉栓部40を通って延在している。この開口部90又は隙間は、ガスが永久回転接合部48を通って容器36を出ることを可能とするガス出口として機能する。
【0113】
当業者であれば本開示を鑑みると理解できるように、ガスの入口ポートと出口ポートは、入れ替えてもよい。容器内のオゾン入口管の長さの少なくとも一部に沿って分配されている穴88を用いることにより、容器の内部側壁表面の薄層と相互作用するガスの流れがより均一になり、それによりガス状活性化剤の液体による吸収をより均一且つ効率的にすることができると仮定する。いくつかの実施形態では、容器36の閉栓部40とは反対側のオゾン入口管38の端部に蓋をすることにより、ガス入口管38の穴88を通るガスの分散がより均一になる。
【0114】
いくつかの実施形態では、容器36は、患者又は被検体から抽出された生体液(血液等)を回収し、該生体液を同じ患者に再注入するため又は別の患者に注入するためにガス状活性化剤を用いて処理する、単一の受け取り/処理ユニットである。いくつかの実施形態では、容器36は、患者又は被検体から抽出され、収集袋又は他のリザーバに保持されている生体液(血液等)を受け取る、分離したユニットである。いくつかの実施形態では、処理済み生体液は、同じ収集袋又はリザーバに戻されるか、同じ患者に再注入するため又は別の患者に注入するために、新たな収集袋又はリザーバに戻される。いくつかの実施形態では、処理済み生体液は、同じ患者に直接再注入されるか、別の患者に直接注入される。容器36が単一の受け取り/処理ユニットである場合は、容器36は、上記の通り、オゾンに不活性である適切な材料を用いて製造する必要がある。
【0115】
図9は、本開示の一実施形態に係る、異なる構成を有する容器92に係合している接触デバイス12を示す。接触デバイス12は、図3を参照して説明した要素と同じ又は類似の多くの要素を有している。中でも、例えば、ガス入力ライン50、ガス出力ライン52、モータ46、上り斜面54、ローラ44、及び軸受42を有している。しかし、図9に示す実施形態は、容器36の代わりに折り畳み式容器92を有している。容器回転接合部94は、折り畳み式容器92に取り外し可能に接続されており、ガス入力ライン52及びガス出力ライン50を折り畳み式容器92に接続するために用いられる。折り畳み式容器92は、折り畳み式容器92にガスが入ったときに膨らみ、折り畳み式容器92からガスが追い出されたときに収縮することができるような構成を有する。図10は、折り畳んだ状態又は収縮した状態の折り畳み式容器92を示す。図11は、拡張した状態又は膨らんだ状態の折り畳み式容器92を示す。いくつかの実施形態では、ガスが折り畳み式容器92から追い出されたときに、折り畳み式容器92は完全には収縮しない。これは、折り畳み式容器92内に液体が残っているためである。
【0116】
折り畳み式容器は、ローラ44により回転及び/又は振動されることができるいかなる構成を有していてもよく、必要な機械特性を有し、用いられるガス状活性化剤に対して不活性又は比較的非反応性であるいかなる材料からなっていてもよいことは、当業者であれば本開示から理解できるであろう。他の使用可能な折り畳み式の構成の例をいくつか挙げると、筒体、袋、及び可撓性の管があるが、これらに限定されない。折り畳み式容器にとって好適な機械特性を有している材料としては、プラスチック、繊維、ゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0117】
図9〜図11に示す実施形態において、容器92は、複数の層を有する概略筒状である。複数の層の各々は、概略同じ寸法及び概略同じ構成を有している。複数の層の各々は、円盤状であり、各層は、円盤の中心領域において次の層に接続している。一実施形態では、折り畳み式容器92は、楽器であるアコーディオンのベローズと似た構成を有している。一実施形態では、折り畳み式容器92は使い捨て式である。
【0118】
使用時には、折り畳み式容器92内に液体を堆積する。次に、折り畳み式容器92を接触デバイス12上に置く。ガス入力ライン50及びガス出力ライン52の両方が、折り畳み式容器92に接続され、折り畳み式容器92は、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)であるガス又はガス状活性化剤を含有するガスで膨らまされる。折り畳み式容器92は、モータ46により駆動されるローラ44を用いて、回転及び/又は振動される。液体に所望の量の活性化剤が注入されると、折り畳み式容器92は手で折り畳まれ、残っているガス状活性化剤のすべてが除去される。そして、折り畳み式容器92は、接触デバイス12から取り外される。いくつかの実施形態では、折り畳み式容器92を手で折り畳む前に、折り畳み式容器からガス状活性化剤をパージするために、非反応性パージガスが用いられる。処理済み液体は、患者に再注入する準備ができるまで、折り畳み式容器92内に保存してもよいが、保管のために別の容器に移してもよい。
【0119】
図14は、ガス状活性化剤供給装置及びシステムのいくつかの実施形態を実施するためのネットワーク、システム、及び構成要素、並びにそれらに関連する方法を概略的に示す。以下の説明は、コンピューティングデバイス又はコンピュータネットワーク上で実行される又は実行可能なプログラム、データ構造又は手順、及びコードの観点で示す。ネットワーク及びシステムは、ソフトウェア、ハードウェア及びファームウェアのうちいずれか又はすべてを含んでいてもよい。システム内のコンピューティングデバイスにより実行されるソフトウェアプログラム又はコードは、解釈された又はコンパイルされたいかなるプログラミング言語で記述してもよい。これらの言語は、PHP、ASP.net、HTML、HTML5、Ruby、Perl、Java(登録商標)、パイソン(Python)、C++、C#、ジャバスクリプト(JavaScript(登録商標))、及び/又は「Go」というプログラミング言語を含むが、これらに限定されない。なお、当業者であれば、上記の言語の代わりに又は上記の言語と組み合わせて、他の言語を用いてもよいこと、及び、ウェブ(web)及び/又はモバイルアプリケーションフレームワークを用いてもよいことが理解できるのは、言うまでもない。更に、本システム及び方法は、例えばインターネット等のコンピュータネットワーク上で利用可能なサース(Software-as-a-service)で実装してもよい。更には、本開示は、ウェブサービス、アプリケーションプログラミングインターフェース、及び/又は1つ又は複数のアプリケーションプログラミングインターフェースを介したサービス指向アーキテクチャ(service-oriented architectures)を実現することができる。
【0120】
ここで、図中のサーバ99は、「単一サーバ」と呼ばれる。しかし、サーバ99は、本開示に係るサーバ99に割り当てられた機能を実行するように共同で動作する、当技術分野で知られている、ハードウェア及びソフトウェアシステムにより相互に接続されている複数のサーバ、仮想インフラストラクチャ、又はその他のコンピューティングデバイス若しくはシステムを含んでいてもよい。
【0121】
いくつかの実施形態では、データベース100は、いくつかのデータの非限定例を挙げると、ガス吸収の経過時間、液体の体積(mL)、ガス流量(リットル/分)、液体流量(リットル/分)、入力された活性化剤の平均濃度(ppmv)、排出された活性化剤の平均濃度(ppmv)、活性化剤の平均濃度差分(ppmv)、活性化剤の総供給量(μg)、活性化剤の総残量(μg)、時間間隔毎に吸収された活性化剤の量(μg)、及び活性化剤の総吸収/投与量(μg)等に関するデータを含む、データ、コンテンツ、又は他の情報を保存するように構成されている。
【0122】
データベース100は、サーバ99と「関連付けられて(associated with)」いる。本開示によれば、データベース100はサーバ99と「関連付けられ」、サーバ99上に存在してもよい。また、データベース100は、サーバ99と「関連付けられ」、データベース100は、サーバ99から離れたリモートサーバ又はコンピューティングデバイス上に存在してもよい(ただし、リモートサーバ又はコンピューティングデバイスが、Amazon AWS(登録商標)、Rackspace(登録商標)若しくは他の仮想インフラストラクチャ、又は他のビジネスネットワーク等であるサーバ99と双方向にデータ転送を行うことが可能であるという条件下において)。少なくとも一実施形態では、データベース100が存在しているリモートサーバ又はコンピューティングデバイスは、リモートサーバ又はコンピューティングデバイスがサーバ99と連続的に双方向データ転送を行えるように、サーバ99に電子的に接続されている。
【0123】
明瞭のため、データベース100を図14に示すが、ここでは、単一データベースと呼ぶ。データベース100は、当技術分野においてよく知られている種類の、本開示に係るデータベース100に委ねられた機能を実行するように共同で動作するソフトウェアシステムにより接続されている複数のデータベースを含んでいてもよいことが、当業者であれば理解できるであろう。データベース100は、リレーショナルデータベース・アーキテクチャ、又はデータベースの分野で知られている他の種類のデータベースアーキテクチャを含んでいてもよい。データベース100は、マイクロソフト社のSQL Server(エスキューエルサーバ)、マイクロソフト社のACCESS(アクセス)若しくはIBM社DB2データベース管理システム、又は、ORACLE社又はSYBASE社から入手できるデータベース管理システム等の、多くのよく知られているデータベース管理システムの1つを含んでいてもよい。データベース100は、例えば、ユーザデバイス103及びサーバ99に伝達する情報を、取り出し可能に保存する。
【0124】
データ取得モジュール30、入力アナライザ32、出力アナライザ34、ユーザデバイス103、及びサーバ99は、コンピュータネットワーク102を介して通信する。データベース100が、サーバ99とは異なるインフラストラクチャ内にある場合は、データベース100は、コンピュータネットワーク102を介してサーバ99と通信する。コンピュータネットワーク102は、インターネットを含んでいてもよいが、これは必須ではない。いくつかの実施形態では、サーバ99の機能性は、装置又はシステムに関連付けられているか内蔵されているユーザデバイス103に内蔵されている。
【0125】
図15は、本明細書に記載のいくつかの実施形態を実施するためのシステム500を示すネットワーク図である。システム500は、ネットワーク505、複数のデバイス(例えば、入力アナライザ32、出力アナライザ14、データ取得モジュール30、コンピューティングデバイス510、サーバ530、及びデータベース(群)540)を含んでいてもよい。入力アナライザ32、出力アナライザ14、データ取得モジュール30、及びコンピューティングデバイス510の各々は、ネットワーク505と通信してもよい。
【0126】
一例示的な実施形態では、ネットワーク505の1つ又は複数の部分は、アドホックネットワーク、イントラネット、エクストラネット、バーチャルプライベートネットワーク(VPN)、ローカルエリアネットワーク(LAN)、無線LAN(WLAN)、ワイドエリアネットワーク(WAN)、無線ワイドエリアネットワーク(WWAN)、メトロポリタンエリアネットワーク(MAN)、インターネットの一部、公衆交換電話網(PSTN)の一部、携帯電話ネットワーク、無線ネットワーク、WiFiネットワーク、WiMaxネットワーク、他の種類のネットワーク、又はこれらのネットワークのうち2つ以上の組み合わせであってもよい。
【0127】
コンピューティングデバイス510は、ワークステーション、コンピュータ、汎用コンピュータ、データセンター(大規模なネットワークコンピュータサーバ)、インターネット家電、ハンドヘルド機器、無線機器、携帯機器、ウェアラブルコンピュータ、携帯電話、携帯型情報端末(PDAs)、スマートフォン、タブレット、ウルトラブック、ネットブック、ラップトップ、デスクトップ、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースのプログラム可能な家庭用電化製品、ネットワークPC、ミニコンピュータ等を含んでもよいが、これらに限定されない。コンピューティングデバイス510は、図16に示すコンピューティングデバイス600に関連して説明する1つ又は複数の構成要素を含んでいてもよい。コンピューティングデバイス510は、システム動作の1つ又は複数の態様を制御するのに用いてもよい。また、いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス510は、システムの1つ又は複数の態様を制御するためのユーザ入力を受け取るグラフィカルユーザーインタフェースをも含んでいる。いくつかの実施形態では、システムの1つ又は複数の態様を制御するためのユーザ入力を受け取るのに、別のコンピューティングデバイスを用いてもよい。他の実施形態では、図示のネットワーク505によりコンピューティングデバイス510に接続されているシステムの1つ又は複数の構成要素は、コンピューティングデバイスに内蔵されていてもよい。
【0128】
いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス510は、有線又は無線接続によりネットワーク505に接続されている。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス510は、データ取得モジュール30と有線又は無線通信を行う。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス510は、入力アナライザ32及び出力アナライザ34と有線又は無線通信を行う。いくつかの実施形態では、入力アナライザ32及び出力アナライザ34は、コンピューティングデバイス510と通信するデータ取得モジュール30と通信を行う。いくつかの実施形態では、コンピューティングデバイス510は、データベース540と有線又は無線通信を行う。他の実施形態では、データベースは省略され、コンピューティングデバイス510に所要の記憶装置が内蔵されている。
【0129】
データベース540及びサーバ530は、有線又は無線接続を介してネットワーク505に接続されている。サーバ530は、ネットワーク505を介してコンピューティングデバイス510と通信するように構成されている1つ又は複数のコンピュータ又はプロセッサを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、サーバ530は、コンピューティングデバイス510によりアクセスされる1つ又は複数のアプリケーションをホストする、及び/又は、データベース(群)540のコンテンツへのアクセスを容易にする。また、データベース(群)540は、サーバ530及び/又はコンピューティングデバイス510が用いるためのデータ及び/又は命令(又はコード)を保存するための1つ又は複数の記憶装置を含んでいてもよい。また、データベース(群)540は、使用中にシステムにより生成されるデータ(例えば、入力アナライザ及び出力アナライザから得られる組成データと流量計から得られる流量データ、時間関数としての活性化剤の経時的吸収率と活性化剤の総吸収質量等の計算又は測定結果、時間関数としての回転速度又は振動速度等)を保存していてもよい。データベース(群)540及びサーバ530は、互いに又はデバイス510、520から地理的に分散された1つ又は複数の位置に置かれていてもよい。或いは、データベース(群)540は、サーバ530に含まれていてもよい。
【0130】
図16は、いくつかの例示的な実施形態が提供する方法を行うのに用いることができる、例示的なコンピューティングデバイス600のブロック図である。コンピューティングデバイス600は、例示的な実施形態を実施するための1つ又は複数のコンピュータ実行可能命令又はソフトウェアを保存するための、1つ又は複数の非一過性のコンピュータ可読媒体を含んでいる。非一過性のコンピュータ可読媒体は、1つ又は複数の種類のハードウェアメモリ、非一過性の有形媒体(例えば、1つ又は複数の磁気記憶ディスク、1つ又は複数の光ディスク、1つ又は複数のUSBフラッシュドライブ等)を含んでいてもよいが、これらに限定されない。例えば、コンピューティングデバイス600に含まれるメモリ606は、例示的な実施形態を実施するためのコンピュータ可読及びコンピュータ実行可能命令又はソフトウェアを保存していてもよい。また、コンピューティングデバイス600は、メモリ606に保存されているコンピュータ可読及びコンピュータ実行可能命令又はソフトウェア、及びシステムハードウェアを制御するための他のプログラムを実行するためのプロセッサ602及び関連するコア604を含んでいるが、更に任意で、1つ又は複数の追加のプロセッサ(群)602’及び関連するコア(群)604’(例えば、複数のプロセッサ/コアを有するコンピュータシステムの場合)を含んでいる。プロセッサ602及びプロセッサ(群)602’は、それぞれ、シングルコアプロセッサ又はマルチコア(604及び604’)プロセッサであってもよい。
【0131】
インフラストラクチャ及びコンピューティングデバイス600内のリソースが動的に共有されるように、コンピューティングデバイスにおいて仮想化を用いてもよい。複数のプロセッサ上で実行されるプロセスを処理するために、仮想マシン614を設けてもよいが、そうすると、プロセスが、複数のコンピュータ資源ではなく、1つのコンピュータ資源のみを用いているように見える。また、1つのプロセッサと共に複数の仮想マシンを用いてもよい。
【0132】
メモリ606は、コンピュータシステムメモリ、又は、DRAM、SRAM、EDO RAM等のランダムアクセスメモリを含んでいてもよい。また、メモリ606は、その他の種類のメモリ、又はそれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0133】
いくつかの実施形態では、ユーザは、例示的な実施形態に従い提供することができる1つ又は複数のユーザインターフェース619を表示可能なタッチパネルディスプレイ又はコンピュータモニター等の視覚表示装置618を介して、コンピューティングデバイス600と対話することができる。また、視覚表示装置618は、例示的な実施形態に関連する他の態様、要素、及び/又は情報若しくはデータを表示してもよい。コンピューティングデバイス600は、ユーザからの入力を受け取るための他のI/Oデバイス、例えば、キーボード又は他の適切なマルチポイントタッチインタフェース608、ポインティングデバイス610(例えば、ペン、スタイラス、マウス、又は軌道パッド)を含んでいてもよい。キーボード608及びポインティングデバイス610は、視覚表示装置618に結合されていてもよい。コンピューティングデバイス600は、他の適切な従来のI/O周辺機器を含んでいてもよい。
【0134】
いくつかの実施形態では、入力アナライザ32、出力アナライザ34、及びデータ取得モジュール30のうち1つ又は複数は、コンピューティングデバイス600に直接接続されていてもよい。いくつかの実施形態では、データ取得モジュール30は、コンピューティングデバイス30に内蔵されていてもよい。
【0135】
また、コンピューティングデバイス600は、データとコンピュータ可読命令及び/又はソフトウェアを保存するためのハードドライブ、CD-ROM、又はその他のコンピュータ可読媒体等の1つ又は複数の記憶装置624を含んでいてもよい。記憶装置624の例としては、システムの様々な構成要素からデータを取得するため、システム動作のうち1つ又は複数の態様(例えば、容器へのガスの流入の開始又は停止、容器に入るガスの流量の制御、容器に入るパージガスの流れの制御、システムに供給されるガスの組成の制御、及び/又は容器の回転又は振動の制御)を制御するため、及び、ディスプレイ618上にユーザインターフェース619を生成するために実行することができる、本明細書に記載の例示的な実施形態を実施するシステム200又はその一部が挙げられる。また、例示的な記憶装置624は、例示的な実施形態を実施するのに必要な適宜の情報を保存するための1つ又は複数のデータベースを保存していてもよい。また、例示的な記憶装置624は、使用時にシステムにより生成されるデータ(例えば、入力アナライザ及び出力アナライザから得られる組成データと流量計から得られる流量データ、時間関数としての活性化剤の経時的吸収率と活性化剤の総吸収質量等の計算又は測定結果、時間関数としての回転速度又は振動速度等)を保存していてもよい。例示的な記憶装置624は、本明細書に記載のシステム及び方法の例示的な実施形態を実施するのに用いられるデータを保存するための1つ又は複数のデータベース626を保存していてもよい。
【0136】
また、コンピューティングデバイス600は、様々な接続(例えば、標準電話回線、LAN又はWANリンク(802.11、T1、T3、56kb、X.25等)、ブロードバンド接続(ISDN、フレームリレー、ATM等)、無線接続、コントローラエリアネットワーク(CAN)、又はそれらのいくつかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない)を用いて、1つ又は複数のネットワークデバイス622を介して1つ又は複数のネットワーク(例えば、ローカルエリアネットワーク(LAN)、ワイドエリアネットワーク(WAN)、又はインターネット)に接続するように構成されているネットワークインターフェース612を含んでいてもよい。ネットワークインターフェース612は、内蔵ネットワークアダプタ、ネットワークインターフェースカード、PCMCIAネットワークカード、カードバスネットワークアダプタ、無線ネットワークアダプタ、USBネットワークアダプタ、モデム、又は、コンピューティングデバイス600を、通信可能であり、本明細書に記載の動作を行うことが可能な種類のネットワークに接続させるのに適したその他のデバイスを含んでいてもよい。更には、コンピューティングデバイス600は、ワークステーション、デスクトップコンピュータ、サーバ、ラップトップ、ハンドヘルドコンピュータ、タブレットコンピュータ、(例えば、iPad(登録商標)タブレットコンピュータ)、携帯コンピューティング又は通信デバイス(例えば、iPhone(登録商標)通信デバイス)、又はその他の形態のコンピューティング又は電気通信デバイス等の、通信可能であり、本明細書に記載の動作を行うのに十分なプロセッサ電力と記憶容量を有するコンピュータシステムであってもよい。コンピューティングデバイス600は、オペレーティングシステム616を実行することができるが、オペレーティングシステム616の例としては、コンピューティングデバイス上で実行可能で、本明細書に記載の動作を実行可能なMicrosoft(登録商標)のWindows(登録商標)オペレーティングシステムのバージョン、Unix及びLinux(登録商標)オペレーティングシステムの異なるリリース、マッキントッシュ(Macintosh)コンピュータ用のMacOS(登録商標)のバージョン、埋込式オペレーティングシステム、リアルタイムオペレーティングシステム、オープンソースオペレーティングシステム、専用オペレーティングシステム、携帯コンピューティングデバイス用のオペレーティングシステム、又はその他のオペレーティングシステムが挙げられる。例示的な実施形態では、オペレーティングシステム616は、ネイティブモード又はエミュレーテッドモードで実行してもよい。一例示的な実施形態では、オペレーティングシステム616は、1つ又は複数のクラウドマシンインスタンス上で実行してもよい。
【0137】
また、本開示は、反応性ガス相/液相の相互作用、及びガス状活性化剤(例えば、酸化オゾン)の液体による吸収を生成、調整、及び制御する、改善及び単純化された液相流動力学を提供する。更に、本開示は、ガス状活性化剤(例えば、オゾン)及び液体間の曝露、程度、吸収率、アポトーシス細胞(AC)を調節しながら生成すること、及び、特に、ネクロトーシス細胞の生成を制限しながらアポトーシス細胞の生成を動的に制御する(「dcAC」)に際して、より効率的な生成及び制御方法を用いることにより、動作のロバスト性が高く、処理速度が高い拡張された方法を提供する。
【0138】
本開示は、「プログラムされた細胞死」と呼ばれる、身体が不要、又はもう役に立たない細胞を排除するために用いる、正常な生理機能を反映する細胞ターンオーバープロセスを参照するアポトーシスについて説明する。アポトーシスとは、身体が、負傷又は感染した際に、免疫原性状態を解消して、免疫ホメオスタシスの静止平衡状態を取り戻すためにも用いる非炎症性のメカニズムである。これは、食細胞に影響されるが、食細胞は、白血球等のプロフェッショナル食細胞、及び内皮細胞等のノンプロフェッショナル食細胞の両方を含む。このプロセスは、細胞及び核容積の減少と共に、細胞が丸まること、仮足の収縮、脂質又はタンパク質の膜内分布の変化、膜の小胞化、クロマチンの核膜下における細胞質の凝縮と核クロマチンの半月状の凝縮、細胞成分が膜に囲まれたアポトーシス小体に封鎖されることを伴うヌクレオソーム間のDNAの分解断片化、及び/又は、内部ミトコンドリア膜透過化及びミトコンドリア膜電位(ΔΨm)の破壊を生じる、ミトコンドリア膜透過性ポアのシグナルによる形成(signaled formation)からも明らかである。そして、この破壊は、ミトコンドリアからのシトクロムc等のプロアポトーシス因子の細胞質ゾルへの放出、及びアポトーシス(プログラム細胞死)シーケンスを誘発するアポトソーム関連の次々と起こる事象の引き金となる。12 13 本開示で言う「アポトーシス」とは、「エリプトーシス」及び関連する力学を含む範囲まで拡張され、赤血球(erythrocytes)のプログラムされた細胞死をも意味する。14 15
【0139】
ネクロトーシス(Necroptic)細胞とは、プログラムされた壊死(necrotic death)における細胞膜の破壊に至る、増加した細胞体積(腫瘍症)を示す自然な細胞である。ネクロトーシス(necroptotic)細胞プロセスの前に、偽キナーゼ混合系統キナーゼドメインのようなタンパク質(MLKL)及びプロテインキナーゼRIPK1とRIPK3の核移行及び連続活性化が起こる。1 2 3 RIPK3によるMLKLのリン酸化は、細胞死を誘発するのに必要且つ十分なオリゴマー化を引き起こす。他の引き起こされる非アポトーシス形態の細胞ストレス、又は、シグナルにより活性化された、生成された、若しくはプログラムされた、異なる誘発要因を有する細胞死としては、ピロトーシス(pyroptosis)、フェロトーシス、パータナトス、及び(N)Etosisor)があるが、これらはいずれも、ACとしての機能特性又はシグナル伝達力を立証するものではなく、ここではネクロトーシスの定義に含まれる。6
【0140】
いくつかの実施形態では、生成されたACに対する生成されたネクロトーシス(necroptic)細胞の比は、0.50未満である。いくつかの実施形態では、生成されたACに対する生成されたネクロトーシス細胞の比は、0.2未満である。いくつかの実施形態では、生成されたACに対する生成されたネクロトーシス細胞の比は、0.1未満である。いくつかの実施形態では、生成されたネクロトーシス細胞に対する生成されたACの割合は、50%以上である。いくつかの実施形態では、生成されたネクロトーシス細胞に対する生成されたACの割合は、90%以上である。
【0141】
本開示のいくつかの実施形態では、体液(血液等)を含有する液体から形成される薄膜の厚み及び流れ特性を含む特性は、回転速度(又は場合によって振動速度)及び導出された粘度に少なくとも部分的に基づいて、経時的に変化する。相対的な薄膜の厚み及び表面積は、容器の回転速度又は振動速度と指数関数的に関係している。活性化剤が生体液に対して高い反応性を有している実施形態においては、活性化剤の液体の深さに対する貫通力が厳しく制限されている。例えば、オゾン(O3)は血液との反応性が高いために、薄膜表面の反応性が低い代謝副産物が直ちに形成され、O3を消費して、血液のO3反応性貫通力を厳しく制限する。よって、O3の血液表面に対する反応性を制限する。従って、薄膜の厚みを制御するのは、反応速度及びスループットを制御するパラメータである。
【0142】
以下の説明では、活性化剤の例としてオゾン(O3)を用い、液体の例として血液を含有する液体を用いる。しかし、当業者であれば、以下の説明は他のガス状活性化剤、及び他の生体液又は細胞を含有する液体にも適用できることが理解できるであろう。血液はO3に曝されると、O3は血液の成分と反応し、該成分を活性化させる。血液に反応により吸収されたO3の質量は、容器に入ったO3の総質量と容器を出たO3の総質量の差(「正味質量」)である。ある時点で容器内に流れ込んだO3の総質量は、時間関数としての次式:(流量(t)*体積分率in(t)*オゾン密度)を積分することで計算される。同様に、ある時点で容器から流れ出たO3の総質量は、時間関数としての次式:(流量(t)*体積分率out(t)*オゾン密度)を積分することで計算される。これら2つの値の差は、ある時点で吸収された正味質量である。流量は、接触部材(例えば、容器)内に流れ込むガスの流量である。いくつかの実施形態では、流量は、流量計24により得られる。体積分率inとは、接触部材(例えば、容器)内に流れ込むガスであるO3の部分の値であり、一定であっても経時的に変化してもよい。体積分率outとは、容器から流れ出るガスであるO3の部分の値であり、O3の血液による吸収に基づく時間関数として変化する。いくつかの実施形態では、体積分率outに関する情報は、入力アナライザ32により得られ、体積分率outに関する情報は、出力アナライザ34により得られる。流量をO3の入力又は出力体積分率と乗算することで、時間関数としての、容器に入るO3のみの流量又は容器から出るO3のみの流量が得られる。容器に入るO3のみの流量又は容器から出るO3のみの流量を質量密度と乗算することで、容器に入るO3の質量流量又は容器から出るO3の質量流量(容器への流入又は容器からの流出に関する「質量/時間の比」)が求められる。この経時的な容器への流入又は容器からの流出に関する質量/時間の比を積分することで、容器内に流れ込んだO3の総質量、又は容器から流れ出たO3の総質量が得られる。容器内に流れ込んだO3の総質量から容器から流れ出たO3の総質量を減算すると、液体に吸収されたO3の正味質量が得られる。いくつかの実施形態では、システム及び装置は、リアルタイムでデータの収集及び統合を行い、血液の処理中に吸収されたO3の現在の総質量を求める。
【0143】
いくつかの実施形態では、制御システムは、コードを実行するように構成されている1つ又は複数のプロセッサを有するコンピューティングデバイスを含んでおり、該コードは、実行されると、装置に対し、接触デバイス(例えば、接触部材)内に流れ込んだガスの流量に関する情報、接触デバイス内に流れ込んだガス状活性化剤の体積分率に関する情報、及び接触デバイスから流れ出たガス状活性化剤の体積分率に関する情報を生成、受信、又は取得させるか、それらの情報にアクセスさせる。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、接触部材内で液体に吸収された活性化剤の総量(例えば、総質量)を求める。いくつかの実施形態では、この測定は、液体の処理の間、連続的又は周期的に繰り返され、処理中の総吸収量の推定値をリアルタイムで求める。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、気液接触デバイスに供給されたガスの流量、気液接触デバイスから出力されたガスの組成、及び気液接触デバイスを流れたガスの流量に少なくとも部分的に基づいて、ガス状活性化剤の吸収率を求める。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、装置又はシステムに対し、活性化剤の液体による現在求められた総吸収量、及び/又は、ガス状活性化剤の液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、気液接触デバイスに供給されるガスの組成を変更させるか、気液接触デバイスに供給されるガスの流量を変更させる。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、装置又はシステムに対し、活性化剤の液体による総吸収量、及び/又は、ガス状活性化剤の液体による求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて、接触部材の回転速度又は振動速度を変更させる。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、装置又はシステムに対し、ガス状活性化剤の液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、接触部材へのガス状活性化剤を含むガスの供給を停止させる。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、装置又はシステムに対し、ガス状活性化剤の液体による求められた総吸収量に少なくとも部分的に基づいて、接触部材への非反応性パージガスの流入を開始させる。いくつかの実施形態では、該コードは、実行されると、装置の1つ又は複数のパラメータを自動制御し、あらかじめ規定されたガス状活性化剤の総曝露時間内に、あらかじめ規定されたガス状活性化剤の液体による吸収量を得る。
【0144】
本明細書に記載の方法は、図示の特定のシステム及び装置に限定されないことは、当業者であれば、本開示を鑑みると理解できるであろう。生体液及び/又は細胞を含有する液体をガス状活性化剤を用いて処理する方法は、測定された量の液体を接触部材に供給し、該液体を接触部材の内部表面に接触させるステップを含んでいる。また、上記方法は、接触部材を回転又は振動させて、接触部材の少なくとも内部表面の一部に液体の薄層を形成するステップをも含んでいる。また、上記方法は、ガス状活性化剤を含有するガス又はガス状活性化剤であるガスを接触部材に供給し、回転又は振動中にガス状活性化剤を液体の薄層に相互作用させるステップをも含んでいる。また、上記方法は、所望の量のガス状活性化剤が液体に吸収されるまで、回転又は振動を継続するステップをも含んでいる。
【0145】
また、いくつかの実施形態では、上記方法は、回転又は振動の間、ガス状活性化剤の液体による総吸収量を求めるステップをも含んでいる。いくつかの実施形態では、ガス状活性化剤の液体による総吸収量の測定は、液体の処理の間、連続的又は周期的に行われる。
【0146】
いくつかの実施形態では、活性化剤の液体による吸収率が求められる。いくつかの実施形態では、活性化剤の吸収率の測定は、液体の処理の間、連続的又は周期的に行われる。
【0147】
いくつかの実施形態では、入力ガスの組成又は入力ガスの供給速度は、液体による総吸収量、及び/又は、活性化剤の求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて調整される。いくつかの実施形態では、この調整は、液体の処理中に行われる。いくつかの実施形態では、接触部材へのガスの供給速度又は接触部材に供給されるガスの組成を調整することで、ガス状活性化剤の液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、液体の気相活性化剤に対する曝露時間を変更する。
【0148】
いくつかの実施形態では、接触部材の回転速度又は振動速度は、ガス状活性化剤の液体による求められた総吸収量、及び/又は、活性化剤の求められた吸収率に少なくとも部分的に基づいて調整される。いくつかの実施形態では、この調整は、液体の処理中に行われる。いくつかの実施形態では、接触部材の回転速度又は振動速度を調整することで、ガス状活性化剤の液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、液体の気相活性化剤に対する曝露時間を変更する。
【0149】
いくつかの実施形態では、上記方法は、ガスの液体による所望の総吸収量を達成するのに必要な、総曝露時間の推定値を求めるステップと、該必要な総曝露時間の推定値に基づいて、接触部材の振動速度又は回転速度、接触部材内に流れ込むガスの流量、及び接触部材内に流れ込むガスの濃度のうち1つ又は複数を調整することにより、該必要な総曝露時間の推定値を変更するステップとを含んでいる。いくつかの実施形態では、接触部材は連続的に回転され、接触部材の内部表面の少なくとも一部に、液体の薄層が形成される。
【0150】
血液は、有機分子、タンパク質(特に、アルブミン、フィブリノゲン、グロブリン、及びプラスミノーゲン)及び血漿の水溶液に浮遊している形成された細胞成分(例えば、RBC、白血球、及び血小板)、並びに、可溶性及び浮遊している不溶性の細胞外マトリックス成分を含有する細胞外液(細胞外のすべての体液)の血管内液画分の二相懸濁を示す、ずり流動化チキソトロピー挙動を有する偽塑性液体である。また、血液の全成分(細胞成分及び非細胞成分)も、プログラムされた細胞死の細胞作用シーケンスを定義するメカニズムに特有の現象を示しており、オゾン動的制御供給システムに制御されるパラメータの分散及び曝露を受ける血液の活性化ターゲット(Target(s))になる可能性がある。
【0151】
血液は、液体/ガス及び液/固界面の表面張力の混合境界条件に従う。血液の見掛けの粘度は、既存のせん断力に依存し(すなわち、血液は、非ニュートン液体の挙動を示し)7、ターゲットのヘマトクリット、血漿粘度、RBC凝集、及び機械特性により求められる。血液(及びターゲット)の治療は、接触部材の寸法(例えば、体積)、所定のバッチで処理される総血液量、及び回転速度を含む活性化剤供給装置及びシステムの変数を調整することにより調整することができ、それにより、流れにより形成される液体薄膜の厚み、更には、血液及び血液内の細胞体が活性化剤(例えば、O3)に曝される程度及び時間を変化させる。
【0152】
いくつかの実施形態では、回転している容器内で生成される血液の薄膜の挙動は、4階の拡散偏微分方程式(PDE)を用いて、連続的に濡らされた円筒形基板上の非ニュートン液体の自由な流れにより近似することができる。薄膜は、速度に対して重力及び回転の慣性を反転させる調節効果(回転している容器により与えられ、チキソトロピー・ヒステリシスループに影響を与える)の下、せん断応力と共に、曲線状基板の歪み流量に起因する、明らかな粘性、非線形、及び時間依存性の応力を受ける。血液/側壁基板及び血液/オゾンの両方の界面は、経時的に変化し、時間発展関数として扱われる。
【0153】
いくつかの実施形態では、オゾン供給システムにより生成されるチキソトロピー剪断減粘性の挙動は、血液に、生理食塩水等の滅菌した非反応性希釈液を加えることで変化させることができる。
【0154】
非ニュートン液体である血液の粘度は、接触デバイス及びそれを駆動するモータの回転速度(速度勾配)を調整する際に、何桁も変化させることができる。8 よって、この回転速度のパラメータは、本方法及びプロセスと出力制御の手段にとって、また、システム配置、表面張力、熱力学効果、反応速度論、材料特性、及び状態の構成方程式(これらはすべて、本発明の調整可能な変数を含む)9を含む様々な追加の物理システム効果に関しても、最も重要な動作パラメータである。
【0155】
まとめると、処理される血液の、回転速度から導出された粘度により求められる流れ特性、曝露される薄膜の厚みに対する表面積の比、及び表面積の時間変化曝露を含む、薄膜特性の調整性において得られるガス状活性化剤供給システムの設計及び新規の操作柔軟性の影響を受ける血液流動学は、独特且つ新規のプロセス制御手段を提供し、それにより、ACの生成効率を向上させ、プロセスの生成物としての変更可能な生物学的組成及び機能特性と共に操作の柔軟性を向上させることができる。
【0156】
懸濁液中の細胞体若しくは他の成分、又は血漿(ターゲット)内の溶液は、オゾンによる活性化のシグナルを受け取ると同時に、オゾン供給システムにより生成される動作の応力を受ける。細胞体は、層流せん断応力、摩擦力、及び流れにより誘起されるメカノトランスダクションを含む機械生物学的(メカノバイオロジカル)非線形力の影響を受ける。そして、これらの生成された力は、張力に応答する機械受容器の活性化及び他の動作、細胞変形、又はレオロジー歪み応答(「メカノバイオロジー応答」)を引き起こすことができる。更に、このような効果は、本方法にとって有用であり、特異な細胞発現及び分泌を含む生成されるACのプロセス変更に用いることができる変数を表わし、本発明には不可欠である。本開示において「活性化」とは、活性化を行うこと、ストレッシング、反応、誘起、シグナル伝達、促進、効果をもたらすこと、又は、細胞体を含む血漿中に、変更する又は変換する応答を同様に作り出し、それをDNA、又は酸化オゾン等のミトコンドリア又は小胞体(ER)のストレス負荷剤に曝すことにより、該細胞体に対し、表面転移曝露、活性化、発現、分泌、細胞間若しくは他の細胞外で放出された画分のマトリックス修飾又は他の伝達方法によって、寛容原性の解消、及び/又は、免疫細胞及び免疫細胞のように振る舞う細胞による恒常性維持反応のシグナルを送ることである。
【0157】
処理される血液中でのACの生成は、一般的な細胞生存性分析の方法、例えば、MTT又はCCK-8を用いたミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性の測定、DAPI染色(アポトーシス細胞密度)、アネキシンV又はTdTを介したdUTPニックラベリング(TUNEL陽性細胞)アッセイ、蛍光顕微鏡により分析される二重標識細胞(アポトーシス指数)、及び、色素排除試験(Trypan Blue)と標準的なアポトーシス(AnxV+/PI陰性)対免疫原性死(CRT+)マーカーを用いた全細胞定量化等を用いて確認される。
【0158】
本開示に記載の多くの実施形態においてオゾンが用いられているが、本開示によれば、いくつのガス状活性化剤を用いてもよい。そのようなガス状活性化剤としては、自然界にある、ガス状、ガス状のような、又は霧化可能混合物である空気中の活性化化合物(酸化剤、窒化剤/ニトロ化剤、酸窒化剤、酵素誘導剤、薬剤、又は他の細胞剤;例えば、マイクロ/ナノ粒子、マイクロ/ナノスフェア、又は1nm〜100μmのサイズを有する他の微細材料を含有する流動性液体)が挙げられる。ガス状活性化剤の例としては、酸化剤(例えば、オゾン(O3))、活性酸素種(ROS)生成剤(例えば、一酸化炭素、一酸化窒素、超酸化物、一重項酸素、過酸化水素、二硫化水素、二酸化炭素、キセノン、又は他の電子受容体)、及び誘導体や代謝産物と共に用いられる化学的、医薬学的、又は生物学的アポトーシス誘導剤(例えば、2-アミノ-N-キノリン-8-イル-ベンゼンスルホンアミド、アルルカン1(Arylquin 1)、ブラシニン、カマレキシン、シンナバリン酸、シルシリオール、シスプラチン、コンカナバリンA、ヒノキチオール、イミキモド、モネンシンナトリウム塩、Nifetepimine、オカダ酸、フェノクソディオール、プテロスチルベン、L-スルフォラファン、スリンダクスルホン、テモゾロミド、トコフェリルスクシナート、スタウロスポリン、トリアムシノロン、Vacquinol-1ジヒドロクロライド、ビオラセイン)(これらは単独又は組み合わせて用いると、Fasシグナル伝達、プロアポトーシスのBcl-2ファミリーメンバーの信号伝達、シトクロムcの漏出、カスパーゼ-3又は-8の活性化、DNA断片化、ラダリング、又は一本鎖/二本鎖分解を引き起こす)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ガス状活性化剤はO3であるが、これは、自然界のあらゆる化学種の中で、4番めに高い酸化能を有している。10 ガス状活性化剤としてO3が用いられる場合、ガス源又は前駆体ガスとして、医療グレード酸素を用いることが好ましい。これは、グレードの低い酸素を用いると、窒素汚染物質を含むために毒素を形成してしまうためである。酸化ストレッサーは、紫外線、イオン化照射、熱、化学的、医薬学的、若しくは他の類似のアポトーシス発生剤を含む他のストレッシング法を用いて補うか、酸化又はオゾンストレッシングを用いないで、上記デバイスを単独で又は組み合わせて用いることができる。
【0159】
オゾンを用いる実施形態では、オゾン接触表面は、オゾンに対して非反応性及び不活性の材料からなることが好ましい。いかなる耐オゾン材料を用いてもよいが、用いられる材料がO3不活性でないと、該材料はO3と反応してしまい、それにより有害な副産物を生成し、大量消費されるO3の測定を不可能にし、処理制御を無効にしてしまう可能性がある。適切な不活性物質としては、ステンレス鋼、チタン、ホウケイ酸塩、石英、セラミック複合材料、PFA(テトラフルオロエチレンとパーフルオロアルコキシ基から得られるパーフルオロビニルエーテルの共重合体)、及びPTFE(ポリテトラフルオロエチレン)が挙げられる。これらの材料は、本開示のすべての実施形態に従って用いることができる。
【0160】
また、本開示は、血液等の生体粘弾性液内の細胞体を、オゾン等のガス状活性化剤を用いて処理する治療方法を提供する。この方法は、生体粘弾性液を変換することを目的としており、この方法により、生体粘弾性液内の少なくとも一部の細胞体と他の画分(すなわち、血漿)が活性化され、患者に注入されたときに、信号が生成され、免疫性炎症と免疫性炎症のような症状の消散、及び治癒反応を促す。この方法は、非垂直軸を中心に回転する容器を有するシステムを用いるが、この容器内に、測定された液相物質が入れられ、該液相物質が制御下でガス状活性化剤に曝されることにより、曝露及びあらかじめ規定された質量の吸収が可能となる。これらはすべて動的制御の下で行われ、液相内の細胞体の正確且つ目的とする活性化を行うことを目的としている。
【0161】
「動的制御」とは、ガス状又はガス状のような反応物質の、非線形粘弾性非ニュートン液体(例えば、生体液、又は生体液(血液等)又は細胞を含有する液体)による吸収を処理するデバイスにおいて、所望の性能及び出力を正確に得るために、複数の調整可能な動作パラメータ、及び該パラメータの様々な組み合わせを調整しながら用いることを指す。処理に用いることができる動的制御変数は、以下を含む。
1.容器又は入れ物の幾何学
2.容器の体積
3.容器の回転速度又は振動速度
4.気液反応期間の長さ
5.容器に入るガスの流量、及び容器から出るガスの流量
6.ガス組成(例えば、O3のO2に対する混合比)
7.容器の形状(例えば、円形、正方形、矩形、放物線状、ひし形、折り畳み式「アコーディオン」、又はその他の可撓性容器)
8.容器の断面積の長さに対する比
9.液体の体積の容器の体積に対する比
10.容器温度
11.容器圧力
12.容器の内部表面の接着特性
13.ガスの容器への初期充填速度、排出/パージ速度
【0162】
また、制御システムは、活性化剤の総吸収量があらかじめ規定された限度を超えないようにしながら所望の総吸収量を達成するために、接触部材へのガス状活性化剤の流入を停止させるため及び/又は容器内へのパージガスの流入を開始させるための、活性化剤の総吸収量に関する情報を用いてもよい。いくつかの実施形態では、制御システムは、すべての活性化剤がパージされた後に所望の総吸収量が達成されるように、所望の総吸収量に達する前に、活性化剤の総吸収量及びガスの吸収率に少なくとも部分的に基づいて、接触部材へのガス状活性化剤の流入を停止する及び/又は容器へのパージガスの流入を開始するように構成されていてもよい。例えば、調整可能な動作パラメータの所定のセットアップ(総吸収量は、充填速度、安定化された速度、及び排出/パージ速度を含む曲線下の積分面積である)を用いて、ガスの液体による吸収率に基づいて所望の総吸収量を達成するために、活性剤の流入を遮断する時間と非反応性パージガスを用いたパージの時間を計算及び調整する予測分析ソフトウェア(forward looking software)を用いてもよい。
【0163】
処理中のいずれのパラメータ(例えば、回転速度又は振動速度、用いられるガス状活性化剤、ガス状活性化剤の濃度、入力ガスの流量、非反応性希釈液体の追加、液体のpHの調整、総処理時間)の値も、処理中の1つ又は他のパラメータの適切な値又は適切な値の範囲に影響を与える可能性がある。パラメータの値の範囲のいくつかの例を以下に列挙するが、当業者であれば、1つの値に関する適切なパラメータは、他の1つ又は複数のパラメータに関して選ばれる値に影響される可能性があることと、1つの値に関するパラメータを選択することは、他の1つ又は複数のパラメータに関する適切な値の範囲に影響を与える可能性があることが理解できるであろう。
【0164】
いくつかの実施形態では、液体のガス状活性化剤への総曝露時間は、5〜5,000秒、25〜25,000秒、又は50〜500秒の範囲内にある。いくつかの実施形態では、液体のガス状活性化剤への総曝露時間は、5秒未満又は25,000秒よりも長い。いくつかの実施形態では、液体のO3を含有するガスへの総曝露時間は、5〜5,000秒、25〜25,000秒、又は50〜500秒の範囲内にある。
【0165】
いくつかの実施形態では、液体の処理中に接触部材内に流れ込むガス中のガス状活性化剤の最大濃度は、0.005〜50%、0.25〜25%、又は0.5〜5%の範囲内にある。いくつかの実施形態では、液体の処理中に接触部材内に流れ込むガス中のO3の最大濃度は、0.005〜50%、0.25〜25%、又は0.5〜5%の範囲内にある。
【0166】
いくつかの実施形態では、液体の温度は、加熱装置又は冷却装置を用いて調整又は維持される。いくつかの実施形態では、加熱装置又は冷却装置は、液体の温度を所望の温度に調整するため、及び/又は、液体を所望の温度に維持するために用いられ、該所望の温度は、10〜60℃、20〜50℃、又は30〜40℃の範囲内にある。
【0167】
いくつかの実施形態では、体液は、処理される前に希釈されるか、pHが調整される。いくつかの実施形態では、体液を希釈する又は該体液のpHを調整するために、生理食塩水、リンガー液、ハルトマン液、乳酸ナトリウム溶液、及び血漿-Lyte Aのうち1つ又は複数が用いられる。
【0168】
いくつかの実施形態では、ガス状活性化部材を用いた液体の処理のうちいくつか又はすべての間、接触部材内の圧力は、大気圧より高く又は低くなるように調整される。
【0169】
いくつかの実施形態では、ガスの流量は、0.1〜3.2リットル/分(LPM)、0.2〜1.6LPM、又は0.4〜0.8LPMの範囲内にある。オゾンを用いるいくつかの実施形態では、最大流量は、用いられる入力アナライザ及び/又はオゾン発生器の動作特性により制限されるかもしれない。オゾンを用いるいくつかの実施形態では、入力ガス中のオゾンの最大濃度は、用いられる入力アナライザ及び/又はオゾン発生器の動作特性に制限されるかもしれない。例えば、いくつかの実施形態では、入力ガスのオゾン濃度は、約0.5〜20グラム/標準(normal)1立方メートル(g/Nm3)、約1.0〜10g/Nm3、約1.5〜9g/Nm3、約1.8〜6g/Nm3、又は約2.1〜5g/Nm3の範囲内にある。ここで、標準(normal)(N)とは、標準温度(0℃)及び標準圧力(1気圧)を指す。
【0170】
いくつかの実施形態では、接触部材の回転速度は、0〜190RPM、0〜120RPM、0〜90RPM、0〜80RPM、0〜70RPM、0〜60RPM、0〜50RPM、0〜40RPM、0〜30RPM、0〜20RPM、0〜10RPMの範囲内にある。いくつかの実施形態では、液体の処理中に採用することができる最大回転速度は、10〜190RPM、20〜120RPM、25〜100RPM、30〜90RPMである。いくつかの実施形態では、最大回転速度は、容器の重量又は体積に依存するかもしれない。つまり、容器が大きい又は重いほど、その最大回転速度は低くなる。
【0171】
ここで、「寛容原性(tolerogenic)」とは、ACにより信号伝達された免疫シフトの結果である、抗炎症免疫抑制作用及び炎症消散作用のある「type-2」免疫表現型細胞を意味するが、この細胞により、組織修復、細胞再生、治癒、及び/又は恒常(homeostatic)状態の再構築につながる寛容原性の微小環境を生成することができる。
【0172】
ここで、「動的制御AC(“dcAC)」とは、ACのような表面、又は分泌されたシグナル伝達作用、伝達作用若しくは免疫調節作用を示す本方法が教示する製造により生成された巨核球、血小板、赤血球、白血液細胞、及び内皮細胞等の、生存AC又はACのような反応体を意味する(これらの反応体は、構造的には、表面の裏返し、時には、凝固剤陽性ホスファチジルセリン、他の脂質、又はタンパク質の生成を露呈する二重層リン脂質構造を有する細胞断片の裏返しを示し、脂質、成長因子、ミクロRNA、及びミトコンドリア等の生物活性分子に対する細胞間シャトルとして機能する様々な膜受容体を表現しているかもしれない)。dcACシグナルにより活性化された免疫細胞及び免疫細胞のような細胞は、免疫原性表現型から寛容原性表現型へとシフトし、治癒及び恒常性を生成する(このような免疫シフトは「エフェロサイトーシス」と呼ばれるプロセスと関連しているが、ACにより誘起された寛容原性のシフトは、実際の取り込み(engulfment)には依存していない)。16 動的制御の新規性は、複数の動作パラメータのばらつきを有する、継承制御されたプロセスが、dcACの組成及び機能特性におけるばらつきからも明らかなように、該プロセスにより、生成物において複数のばらつきを生成する柔軟性にある。
【0173】
ここで、「免疫発生(immunogenesis)」及び「免疫原性(immunogenic)」とは、厳しい(sever)初期活性化又は非解消状態における、自然な免疫細胞の反応、炎症促進性、及び組織/細胞ストレッシングを意味するが、これは、進行性及び退化性の病状を増幅して長期化させる、慢性的で、超活性化された、拡張的な調節不全(dysregulated)「type-1」の免疫表現型と共に、長引く疾患又は傷害反応を生成するかもしれない。
【0174】
本開示の方法により生成される細胞は、疾患を治療するのに役に立つ。よって、細胞、例えば、アポトーシス細胞は、以下に開示する疾患を治療する又は防ぐために用いることができる。当業者であれば、ACの適切な投与量、及び特定の疾患を治療する又は防ぐのに効果的な養生法を決定することができるであろう。
【0175】
i.自己免疾患及び自己免疫疾患のような症状:
急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイド症、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM 腎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性 血管性浮腫、自己免疫性 再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索&神経細胞ニューロパチー、Balo病(同心円硬化症)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST疾患、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)脱髄性神経炎、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、ドヴィック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎 (側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチュア症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)(以前は、「ウェゲネル肉芽腫症」と呼ばれていた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4-関連(related)硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク(リポタンパク質)、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病 (1型糖尿病)、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、レビー小体病、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状IgA病(LAD)、ライム病、慢性メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎、混合性結合組織疾患(MCTD)、モーレン潰瘍、運動ニューロン疾患、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎睡眠発作、視神経脊髄炎(デビック病)、好中球減少症、眼(ocular)瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(連鎖球菌と関連する小児自己免疫精神神経障害(レンサ球菌に関連する小児自己免疫性精神神経疾患))、傍腫瘍性小脳変性症、パーキンソン病(PD)及びPD関連疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、ペイリー-ロンベルグ(Parry Romberg)症候群、パーソネージ・ターナー症候群、扁平部炎、周辺性ブドウ膜炎、天疱瘡/類天疱瘡、末梢神経障害、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、I、II&III型自己免疫多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、関節リウマチ、ルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子&精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス(SEL)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病 (TTP)、甲状腺炎、トローザ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患(UCTD)、ぶどう膜炎、脈管炎、水疱性皮膚病、白斑、ウェゲネル肉芽腫症(現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)と呼ばれている)を含む。
【0176】
ii.心血管疾患:
狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、頸動脈疾患、跛行、慢性心不全、鬱血性心不全(急性収縮、慢性収縮及び不特定の拡張期を含む)、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、慢性心不全、深部静脈血栓症、尿病性心筋症、高血圧性心疾患、虚血性疾患(急性腎傷害、慢性腎疾患、重篤な手足病、脳卒中、及びTIA(一過性脳虚血発作)を含む)心筋梗塞、末梢動脈障害、肺動脈高血圧症、腎動脈狭窄症、リウマチ性心疾患、心臓弁膜症、及び、血管平滑筋細胞の増殖とアポトーシス等の細胞障害を含む。
【0177】
iii.遺伝性又は遺伝的神経変性病:
ダウン症候群、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、又はアッシャー症候群を含む。
【0178】
iv.代謝疾患、免疫代謝疾患及び代謝性疾患のような症状:
糖尿病、X症候群、非アルコール性脂肪肝疾患、インスリン耐性、脂肪組織炎症、酸性リパーゼ疾患、バース症候群、橋中央ミエリン溶解、ファーバー(Farber)病、ガングリオシド蓄積症、肝炎A/B代謝の再プログラミング、ハンター症候群、フルラー症候群、高シュウ酸尿症、免疫インスリン抵抗、レッシュ・ナイハン症候群、脂質蓄積症、筋肉の代謝疾患、代謝性筋疾患、ミトコンドリア性筋障害、ムコリピドーシス、ムコ多糖体症、ポンぺ病、喫煙によって誘発される腹部大動脈瘤、トリメチルアミン尿症、I型糖原病、尿素サイクル疾患を含む。
【0179】
v.神経変性疾患(及び神経変性疾患のような症状又は状態):
脳卒中(虚血性脳卒中と出血性脳卒中の両方)、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、及び更に広く言えば、筋萎縮性側索硬化症、アルパーズ病、アルツハイマー病、毛細血管拡張性運動失調症、常染色体優性小脳性運動失調症、バッジョ-吉成症候群(Baggio-Yoshinari syndrome)、バッテン病、脳・眼・顔・骨格症候群(COFS)、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、17番染色体に連鎖している前頭側頭型認知症及びパーキンソン病、フリードライヒ運動失調症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー、ハンチントン病、乳児レフサム病、JUNQとIPOD(登録商標)、クールー病、リー(Leigh)脳症、歩行運動失調症、ライム病、マチャド・ジョセフ病、脳橋及び小脳形成不全を伴う精神遅滞及び小頭症、軽度認知障害、多系統萎縮症、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、神経変性老化、脳内鉄、眼球クローヌス・ミオクローヌス、橋小脳形成不全、後部皮質萎縮症(PCA)を伴う神経変性、すなわち、ベンソン症候群、原発性進行性失語症、プリオン病、進行性多巣性白質脳症、進行性核上まひ、ピルビン酸脱水素酵素欠損症、レフサム病、ルビンシュタイン・テイビ(Rubinstein-Taybi)症候群、サンドホフ病、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、亜急性脊髄連合変性症、亜急性硬化性全脳炎、脊髄癆、テイ・サックス病、中毒性脳症、中毒性白質脳症、伝達性海綿状脳症(プリオン病)、血管性認知症、ハリネズミふらつき症候群を含む。
【0180】
vi.神経発達障害:
自閉症スペクトラム障害(自閉性、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD-NOS)、及び小児期崩壊性障害)を含む。
【0181】
vii.精神神経疾患:
全般性不安障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、双極性障害、せん妄、鬱病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害(SAD)、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症を含む。
【0182】
viii.病的疼痛:
異痛症、知覚不全、「損傷部位を越えて広がる(extra-territorial)疼痛」、痛覚過敏、神経障害性の疼痛(複合性局所疼痛症候群、すなわち、末梢神経外傷及び/又は炎症、自己免疫性神経障害、血管炎性ニューロパチー)、侵害受容性の疼痛、知覚異常を含む。
【0183】
ix.敗血症、敗血性ショック及び内毒素疾患のような症状:
多臓器不全症候群(MODS)、手術による敗血症、術後認知機能障害(POCD)、外傷後敗血症、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)を含む。
【0184】
x.移植による免疫拒絶反応:
同種移植、骨髄、角膜、冠動脈バイパス術(CABG)、移植片対宿主病(GvHD)、固形臓器、幹細胞、及び異種移植を含む。
【0185】
従って、上記の疾患を、本開示が提供するいずれかの方法により生成されたACを投与して治療する方法が提供される。一実施形態では、本開示の方法により生成されたACは、単独で投与されてもよい。別の実施形態では、本開示の方法により生成されたACは、例えば、免疫原性抑制剤/解消剤、寛容原性誘導剤、又はホメオスタシス生成剤等の免疫調整剤と共に投与されてもよい。例えば、本発明のAC細胞は、炎症抑制剤(例えば、グルココルチコイドベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン)、GMARDs(例えば、アバタセプト、アダリムマブ、アザチオプリン、シクロスポリン、エタネルセプト、ゴリムマブ、金塩類、ハイドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ピリメタミン、リツキシマブ、スルファサラジン)、免疫寛容細胞(例えば、幹細胞、骨髄由来免疫抑制細胞、骨髄細胞、すなわち、それらの発現、断片、粒子、滲出、又は放出を含む)、血管拡張剤(例えば、アルプロスタジル、ネシリチド、ニトログリセリン、又はニトロプルシド)、COX-1,-2阻害剤(例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、セレコクシブ、SC-560、FR122047、モフェゾラク、P6、TFAP、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、又はナブメトン)、アデノシン放出/代謝のAMPK活性化剤及び誘導剤(メトホルミン、AICAR、ベルベリン/ベルベリン誘導体)、電磁刺激と共に投与してもよい。別の実施形態では、本発明のAC細胞は、処理の前又は後に、本開示の免疫原性抑制剤/解消剤、寛容原性誘導剤、又はホメオスタシス生成剤のうち、1つ又は複数を用いて、投与してもい。
【実施例】
【0186】
上記の図1、3、4、6A〜6Cを参照して説明した実施形態に従って、システムを構築した。該システムを用いた試験を、1,000mLの体積を有するホウケイ酸ガラス瓶を容器として用い、該容器に血液を入れた状態で29〜35回転/分(RPM)の範囲で回転させて行った。
【0187】
A. 液体膜のおよその厚みの測定
1,000mLの体積を有するホウケイ酸ガラス瓶を35RPMで回転させている間の、血液の膜の厚みのおよその推定値を求めるために、以下の手順を採用した。
【0188】
クエン酸塩内の少量のヒツジの血液をガラス瓶に入れ、瓶を35RPMで回転させた。回転中に、瓶の内部表面は血液の膜で覆われ、瓶内に少量の血液のたまりも残っていた。そして、プロセスを停止し、少量の血液を取り出した。このプロセスを繰り返すと、瓶の回転中に残る血液のたまりは減少した。
【0189】
上記プロセスを、回転中の瓶内に血液のたまりはなくなるが血液の膜は完全に残っている状態になるまで繰り返した。その状態に達した時点でプロセスを停止し、瓶内の膜を形成している血液の体積を測定した。すると、血液の体積は、18.7mL又は18.7cm3であった。次に、瓶内部の表面積を推定した。瓶の内径は約9.22cmであり、膜の長さは約15cmであった。よって、膜の表面接触面積は、約434.5cm2であった。膜の厚みは、血液の体積を膜の表面積で除算することにより推定した結果、約0.041cm又は0.41mmであった。
【0190】
B. 100mLの血液への、投与量を自動制御しながらの注入
上記システムを、クエン酸塩内の100mLのヒツジの血液にオゾンを注入するのに用いた。ここでも、容器として1,000mLの体積を有するホウケイ酸ガラス瓶を用いた。容器に液体を入れ、容器を28〜32RPMで回転させた。容器の回転中に、オゾンを含有する入力ガスを容器内に流し込んだが、入力ガス中のオゾン濃度は、約2.1g/m3であった。図17は、容器に入ったガスの測定されたオゾン濃度(「入力」と表示)と、容器を出たガスの測定されたオゾン濃度(「出力」と表示)のグラフである。どの時点においても、入力濃度と出力濃度との差は、容器内で液体に吸収されたオゾンを示している。約195秒(3分15秒)の時間が経過すると、オゾンの容器内への流入は停止した。図示の通り、オゾンの出力濃度は、容器内の残りのオゾンが流れ出るにつれて、徐々に低くなった。
【0191】
図18は、液体に吸収されたオゾンの総質量(左軸)の、時間関数としてのグラフである。図示の通り、液体に吸収されたオゾンの総質量は、処理の約195秒(3分15秒)の時点で約4,390μgの値に達するまで、時間に対して概略直線的に増加している。本試験では、制御システムにより、液体に吸収されたオゾンの総質量をリアルタイムで求め、あらかじめ規定された所望の総投与量を達成するために、オゾン発生器を自動遮断した。
【0192】
C. 200mLの血液への注入
上記システムを、クエン酸塩内の200mLのヒツジの血液にオゾンを注入するのに用いた。ここでも、容器として1,000mLの体積を有するホウケイ酸ガラス瓶を用いた。容器に液体を入れ、容器を28〜33RPMで回転させた。容器の回転中に、オゾンを含有する入力ガスを容器内に流し込んだが、入力ガス中のオゾン濃度は、約2.1g/m3であった。本試験では、あらかじめ規定された所望のオゾン投与量を達成するためにシステムを自動停止する代わりに、注入の時間を延長して、吸収の挙動を観察した。
【0193】
図19は、容器に入ったガスの測定されたオゾン濃度と、容器を出たガスの測定されたオゾン濃度のグラフである。どの時点においても、入力濃度と出力濃度との差は、容器内で液体に吸収されたオゾンを示している。注入を5,337秒(約1.5時間)の間続け、その後、入力ガス中のオゾンの濃度はゼロに下がった。
【0194】
図20は、オゾンの総吸収量の時間関数としてのグラフである。図20に示す通り、オゾンの総吸収質量は、試験の間ずっと概略直線的に増加し、注入の終了時点では合計約120,920μgまで増加した。
【0195】
上記の例示的な実施形態の様々な変形例は、当業者にとって明らかであろう。また、本明細書で定義した一般的な原理は、本発明の精神と範囲を逸脱しない範囲で、他の実施形態及び用途に適用してもよい。更には、上記の多くの詳細は、説明を目的として示したものであるが、当業者であれば、本発明は、それらの具体的な詳細を用いないでも実施することができることが理解できるであろう。他の例では、よく知られた構成及びプロセスを、発明の説明を不要な詳細でもって不明瞭にしないように、概略図又はブロック図の形式で示した。従って、本開示は、図示の実施形態に限定されることを意図しておらず、本開示の原理、特徴、及びそれらの組み合わせに沿った最も広い範囲で解釈される。
【0196】
例示的な実施形態の説明において、明瞭化のために特定の用語を用いた。それら特定の用語はそれぞれ、説明を目的として、同様の目的を達成するために同様の方法で動作するすべての技術的及び機能的均等物を少なくとも含むことを意図している。また、特定の例示的な実施形態が複数のシステム要素、デバイス部品又は方法ステップを含んでいるいくつかの例においては、それらの要素、部品又はステップは、単一の要素、部品又はステップと置き換えてもよい。同様に、単一の要素、部品又はステップは、同様の目的を果たす複数の要素、部品又はステップと置き換えてもよい。更に、例示的な実施形態をその特定の実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲を逸脱しない範囲で、様々な形式及び詳細の置換及び変更を行ってもよいことが理解できるであろう。更には、他の態様、機能、及び有利な効果もが、本発明の範囲に含まれる。
【0197】
上記実施形態を、図面及び上記の説明において詳細に示してきたが、これらは例示的に示したものであり、特徴を限定するものではないことが理解されるべきである。つまり、ある特定の実施形態のみが示されており、その実施形態の精神の範囲内におけるあらゆる変更及び変形例もが所望の保護範囲に含まれることが理解されるであろう。
【0198】
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【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【国際調査報告】