(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2021508326
(43)【公表日】20210304
(54)【発明の名称】sGC刺激薬
(51)【国際特許分類】
   C07D 487/04 20060101AFI20210205BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 11/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 7/02 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 17/14 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 17/02 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 11/06 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 15/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 13/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 19/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 25/18 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 3/04 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 21/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 3/14 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 3/12 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 27/04 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 1/00 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 9/12 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20210205BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20210205BHJP
   C07F 9/09 20060101ALI20210205BHJP
【FI】
   !C07D487/04 144
   !A61K31/4985
   !C07D487/04 145
   !A61P11/00
   !A61P43/00 111
   !A61P9/10
   !A61P9/00
   !A61P7/02
   !A61P25/00
   !A61P25/28
   !A61P29/00
   !A61P29/00 101
   !A61P19/02
   !A61P17/14
   !A61P17/02
   !A61P11/06
   !A61P3/10
   !A61P15/00
   !A61P13/00
   !A61P19/00
   !A61P25/24
   !A61P25/18
   !A61P1/16
   !A61P3/04
   !A61P21/00
   !A61P3/14
   !A61P3/12
   !A61P27/04
   !A61P1/00
   !A61P1/04
   !A61P9/12
   !A61P13/12
   !A61P1/18
   !C07F9/09 UCSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】83
(21)【出願番号】2020534495
(86)(22)【出願日】20181219
(85)【翻訳文提出日】20200819
(86)【国際出願番号】US2018066547
(87)【国際公開番号】WO2019126354
(87)【国際公開日】20190627
(31)【優先権主張番号】62/607,619
(32)【優先日】20171219
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】519163876
【氏名又は名称】サイクレリオン・セラピューティクス,インコーポレーテッド
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100120112
【弁理士】
【氏名又は名称】中西 基晴
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(72)【発明者】
【氏名】レニー,グレン・ロバート
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301,アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】レンハウ,ポール・アラン
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301,アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】ナカイ,タカシ
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301,アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】マーメリアン,アラ
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301,アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(72)【発明者】
【氏名】カンバーバッチ,ヘレン
【住所又は居所】アメリカ合衆国マサチューセッツ州02142,ケンブリッジ,ビニー ストリート 301,アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
【テーマコード(参考)】
4C050
4C086
4H050
【Fターム(参考)】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050EE04
4C050FF02
4C050GG01
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA22
4C086ZA33
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZA54
4C086ZA66
4C086ZA68
4C086ZA75
4C086ZA76
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA92
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB21
4H050AB23
4H050AB25
4H050AB26
4H050AB27
(57)【要約】
本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬、医薬的に許容しうる塩、それらおよびそれらのリン酸エステルプロドラッグを含む医薬製剤に関するほか、一酸化窒素(NO)の濃度上昇および/または環状グアノシン一リン酸(cGMP)の濃度の上昇、またはその両方、またはNO経路のアップレギュレーションが望ましい、さまざまな疾患を処置するための、単独、または1以上の追加的薬剤との組み合わせでのそれらの使用に関する。化合物は式Iのものである。

【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩
【化1】
[式中:
Yは、独立して、NまたはCであり;
環Bは、フェニル、またはN、OおよびSから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族基または−ORであり;
これに関し、C1−6脂肪族基である各Jは、独立して、最大3つの事例のRで置換されていてもよく;
各Rは、独立して、水素またはC1−6脂肪族基であり;前記Rは、独立して、最大3つの事例のR3aで置換されていてもよく;
各RおよびR3aは、各事例において、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)または−O(C1−4ハロアルキル)であり;
Zは、水素、−P(O)(OH)、−P(O)(OH)O、−P(O)(O(M、−P(O)(O2+および−P(O)(O−ベンジル)からなる群より選択され;これに関し、Mは、医薬的に許容しうる一価のカチオンであり、D2+は、医薬的に許容しうる二価のカチオンであり;
mは0または1であり;
は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−C(O)NHまたは水素であり;そして
は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたは水素であり;
の両方の事例は同時に水素であるか、Rの両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
は、水素、ハロゲン、メトキシまたは−CNであり
pは、1または2であり;そして
各Jは、独立して、水素、ハロゲン、C1−4脂肪族基、C1−4アルコキシまたは−CNであり;これに関し、各前記C1−4脂肪族基および各前記C1−4アルコキシは、独立して、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、−OHまたはハロゲンの最大3つの事例によって置換されていてもよい]。
【請求項2】
環Bが、フェニル、または1もしくは2個の環窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
化合物が、式IAのもの:
【化2】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
化合物が、式IBのもの:
【化3】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
化合物が、式IIのもの:
【化4】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項6】
化合物が、式IIAのもの:
【化5】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
化合物が、式IIBのもの:
【化6】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項4に記載の化合物。
【請求項8】
が、水素、クロロ、フルオロ、メトキシまたは−CNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
がメトキシである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
が、水素、クロロ、フルオロまたは−CNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
が、水素、クロロまたはフルオロである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
がフルオロまたは水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
が水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項14】
がフルオロである、請求項10に記載の化合物。
【請求項15】
が−CNである、請求項10に記載の化合物。
【請求項16】
がクロロである、請求項10に記載の化合物。
【請求項17】
各Jが、独立して、水素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−2フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−CNであり、各前記C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシが、独立して、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、−OHまたはハロゲンの最大3つの事例によって置換されていてもよい、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
各Jが、独立して、水素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−2フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−CNである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
各Jが、独立して、水素またはハロゲンである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
が水素である、請求項18に記載の化合物。
【請求項21】
各Jが、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項18に記載の化合物。
【請求項22】
化合物が、式IIIAのもの:
【化7】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項1〜3、5、6および8〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
化合物が、式IIBのもの:
【化8】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項1、2、4、5、および7〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
化合物が、式IVAのもの:
【化9】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項22に記載の化合物。
【請求項25】
化合物が、式IVBのもの:
【化10】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
化合物が、式VAのもの:
【化11】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項22に記載の化合物。
【請求項27】
化合物が、式VIAのもの:
【化12】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
化合物が、式VBのもの:
【化13】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項23に記載の化合物。
【請求項29】
化合物が、式VIBのもの:
【化14】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
環Bがフェニルである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
環Bが、N、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロアリール環である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
環Bが、1〜2個の環窒素原子を含有する6員ヘテロアリール環である、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
nが1、2または3であり、各Jが、独立して、ハロゲンまたはC1−6脂肪族基である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
nが1または2であり、各Jが、独立して、ハロゲンまたはC1−6脂肪族基である、請求項30に記載の化合物。
【請求項35】
nが1または2であり、各Jがフルオロである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
nが1であり、Jがフルオロである、請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
化合物が、式VIIAのもの:
【化15】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項30に記載の化合物。
【請求項38】
化合物が、式VIIIAのもの:
【化16】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
化合物が、式VIIBのもの:
【化17】
または医薬的に許容しうるその塩である、請求項30に記載の化合物。
【請求項40】
化合物が、式VIIIBのもの:
【化18】
である、請求項39に記載の化合物。
【請求項41】
が、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、水素または−C(O)NHである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項42】
が、C1−2フルオルキルまたは−C(O)NHである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項43】
が、C1−2フルオロアルキル、C1−2アルキルまたは水素である、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項44】
がC1−2フルオロアルキルである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
がトリフルオロメチルまたは−C(O)NHであり、Rがトリフルオロメチルである、請求項42または請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
およびRが両方とも水素またはC1−2アルキルであり;または、RおよびRの一方が水素であり、他方がC1−2フルオロアルキルである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項47】
およびRが両方とも水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
およびRが両方ともメチルである、請求項46に記載の化合物。
【請求項49】
およびRの一方が水素であり、他方がトリフルオロメチルである、請求項46に記載の化合物。
【請求項50】
以下から選択される、請求項1または請求項45に記載の化合物:
【化19】
[式中:Jは水素またはフルオロから選択される]。
【請求項51】
がフルオロである、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
以下から選択される、請求項1または請求項45に記載の化合物:
【化20】
[式中:Jは水素またはフルオロから選択される]。
【請求項53】
がフルオロである、請求項52に記載の化合物。
【請求項54】
Zが−P(O)(OH)である、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項55】
Zが−P(O)(OH)Oまたは−P(O)(O(M)であり;Mが、Na、Kまたは有機アミンの一価カチオンである、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項56】
がNaである、請求項55に記載の化合物。
【請求項57】
Zが−P(O)(O2+であり;D2+が、Ca2+、Cs2+、Zn2+、Mg2+または有機アミンの二価カチオンである、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項58】
表Iに示したものから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項59】
請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも1つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物。
【請求項60】
処置を必要とする被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、治療的有効量の請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物または請求項59に記載の医薬組成物を、処置を必要とする被験対象に投与することを含み、疾患、健康状態または障害が以下から選択される、前記方法:
無ベータリポタンパク血症、アカラシア、食道アカラシア、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、癒着性関節包炎、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、アルコール依存症、脱毛症または抜け毛、高山病、アルツハイマー病、アルツハイマー病前、軽度から中等度のアルツハイマー病および中等度から重度のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALSまたはルー・ゲーリック病)、肛門裂肛、動脈瘤、狭心症、安定または不安定狭心症、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、微小血管狭心症、不安または不安障害、アルギノコハク酸尿症、動脈および静脈血栓症、関節炎、アスペルガー症候群、喘息および喘息性疾患 運動失調、毛細血管拡張症、アテローム性動脈硬化、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に付随するアテローム性動脈硬化症、萎縮性腟炎、注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症および自閉症スペクトラムにおける障害、良性前立腺過形成(BPH)または前立腺肥大または前立腺拡大、双極性障害、膀胱出口閉塞、膀胱痛症候群(BPS)、眼瞼炎、骨および炭水化物代謝障害、骨治癒、破骨細胞性骨リモデリング、破骨細胞性骨吸収、骨新生に続く骨治癒、脳動脈瘤、脳低酸素症、がん転移、脳アミロイド血管症(CAA)またはコンゴレッド親和性血管障害、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASILまたはCADASIL症候群)、脳潅流、脳小血管疾患、脳血管痙攣、ケモブレイン、小児期崩壊性障害、慢性気管支炎、慢性疲労、慢性外傷性脳症(CTE)、硬変症、肝硬変、慢性肝疾患に付随する肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、CNS疾患に関連する性的機能不全、CNS疾患に関連する睡眠障害、ハンチントン病に付随する認知障害、認知機能不全、認知障害、血管性認知障害、軽度認知障害、糖尿病に付随する認知障害、多発性硬化症に付随する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する認知障害、統合失調症(CIAS)に付随する認知障害、鎌状赤血球症に付随する認知障害、震とう症、先天性筋無力症候群、結合組織病、脳梗塞(脳卒中)の予後、外傷患者における代用血液の保存、CREST症候群、クローン病、嚢胞性線維症(CF)、妄想性障害、認知症、血管性認知症、脳卒中後認知症、レビー小体型認知症、前頭葉変性症を伴う認知症、前頭側頭葉変性症を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症 戦略的部位の単発梗塞による認知症、HIV関連認知症、無症候性神経認知障害(ANI)、軽度神経認知障害(MND)、HIV関連認知症(HAD、AIDS認知症症候群[ADC]またはHIV脳症ともよばれる)、初老期認知症(軽度認知障害、MCI)、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症(皮質下動脈硬化性脳症)、パーキンソン認知症、脱髄、うつ病、抑うつ性障害、皮膚筋炎、糖尿病性血管症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管症、糖尿病性潰瘍または創傷、糖尿病性足潰瘍、メタボリックシンドロームに付随または関連する疾患、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、空腹時インスリンの上昇、脂質の上昇、ダウンレギュレートされた神経伝達物質が関与する疾患、脳血流の障害が関与する疾患、神経変性の障害が関与する疾患、シナプス機能の障害が関与する疾患、神経炎症が関与する疾患、神経毒性が関与する疾患、男性および女性の泌尿生殖器系の臓器の疾患(良性および悪性)、学習および記憶障害を伴う小児の集中力障害、ダウン症、薬物依存症、薬物誘発性精神病、ドライアイ症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュプイトラン拘縮、ジスキネジー、急性ジスキネジー、慢性または遅発性ジスキネジー、非運動性ジスキネジー、レボドパ誘発性ジスキネジー(LID)、月経困難症、原発性月経困難症、続発性月経困難症、性交疼痛症、嚥下困難、ジストニア、全身性ジストニア、限局性ジストニア、分節性ジストニア、性的ジストニア、中間型ジストニア、急性ジストニア反応、遺伝性または原発性ジストニア、浮腫、電解質障害、高カルシウム血症、低ナトリウム血症、気腫、子宮内膜症、内皮機能不全または損傷および内皮機能不全に付随する疾患、勃起障害、食道アカラシア、ファブリー病、女性の性的機能障害、女性の性的興奮機能障害、線維筋痛、線維症、心内膜心筋線維症、心房性線維症、心間質線維症、心線維症、肺線維症、眼線維症、皮膚線維症、腸線維症、腎性または腎線維症、間質性腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肺の進行性塊状線維症、肝線維症、縦隔線維症、後腹膜線維症、関節線維症、骨髄線維症、骨髄線維化、骨骨髄線維症、放射線誘発性線維症、膵線維症、脆弱X、機能性消化不良、胃不全麻痺、ゴーシェ病、一般的集中力障害、一般的精神病、緑内障、グリア芽種、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、巣状分節状糸球体硬化症、肉芽腫、頭部外傷、聴覚障害、部分的聴力損失、全聴力損失、部分的聴覚消失、全聴覚消失、騒音性聴力損失、心疾患、左心室心筋リモデリング、左心室収縮機能不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、先天性心欠陥、冠血流低下、拡張期または収縮期機能不全、冠血流不全、急性冠血流不全症候群、冠動脈疾患、不整脈、心室前負荷の軽減、心肥大、右心肥大、心房および心室の調律障害および心伝導障害、I〜III度の房室ブロック(AVB I〜III)、上室性頻拍性不整脈、心室性早期収縮、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室の期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、房室結節リエントリー性頻拍、Wolff−Parkinson−White症候群、心筋不全、慢性、急性またはウイルス性心筋炎、心原性ショック、心臓リモデリング、
心不全(HF)、駆出率が保持されている心不全(HFpEF)、駆出率が低下した心不全(HFrEF)、急性心不全、慢性心不全、既存の慢性心不全の急性期(HFの悪化)、一過性心不全、急性後心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、右心室不全、全心不全、高拍出性心不全、弁膜欠損を伴う心不全、糖尿病性心不全、心不全/心腎症候群、右心不全、高濃度のプラスミノーゲン活性化因子阻害薬1(PA−1)、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度DLD、ヒスチオサイトーシスX、ハンチントン病または舞踏病(HD)、高アンモニア血症および関連するもの、高血圧、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、特発性高血圧、本態性高血圧、二次性高血圧、妊娠性高血圧、門脈圧亢進症、全身性高血圧、子癇前症、急性および慢性の冠血流圧上昇、筋緊張亢進、肥厚性瘢痕、性的興奮低下障害、低潅流、インポテンス、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳マラリアに起因する炎症、感染性疾患に起因する炎症、周術期ケアにおける炎症反応、血小板凝集、知的障害、間欠性跛行、間質性膀胱炎(IC)、透析中の低血圧、虚血、脳虚血、心筋虚血、血栓塞栓性虚血、重篤な四肢虚血、ケロイド、腎疾患、慢性腎疾患、急性および慢性腎機能不全、急性および慢性腎不全、腎不全の後遺症、肺水腫に関連する腎不全、HFに関連する腎不全、尿毒症または貧血症に関連する腎不全、原発性腎疾患、先天性腎疾患、多嚢胞腎疾患の進行、腎移植片拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、クレアチニンおよび/または水分排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎酵素の活性変化、グルタミルシンテターゼの活性変化、尿の容積モル浸透圧濃度および尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症、血管性腎疾患、腎嚢胞、HFによる腎浮腫、コルサコフ精神病、白血球活性化、レボドパ誘発性の常習的挙動、硬化性苔癬、脂質関連障害、過剰な脂肪蓄積、過剰な皮下脂肪、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)の低下、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝脂肪変性または肝臓における異常な脂質蓄積、心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病)、肝疾患、血管性肝疾患、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積、壊死炎症性および/または免疫性の肝疾患、肉芽腫性肝疾患に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝悪性腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、妊娠の肝内胆汁うっ滞に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、敗血症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、薬物または毒素に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、移植片対宿主病に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝移植後に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、総胆管結石症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、膵癌に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ミリッチ症候群に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、AIDSに付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管症、寄生虫に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、住血吸虫症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝血管閉塞性疾患(VOD)、肝性脳症)、限局性血栓症、下部尿路症候群(LUTS)、腰部脊柱管狭窄症、ループス腎炎、エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス、微量アルブミン尿症、微小循環異常、片頭痛、軽度の神経認知障害(MND)、限局性強皮症、モヤモヤ病、多発性ラクナ梗塞、多臓器不全症候群(MODS)、多臓器障害(MOF)、多発性硬化症(MS、臨床的に単独の症候群(CIS)、再発寛解型MS(RRMS)、一次進行型MS(SPMS)、二次進行型MS(SPMS)、多系統萎縮症(MSA)、心筋梗塞または心臓発作、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、近視性脈絡膜新血管形成、母斑、麻薬依存症、腎症、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎炎、腎炎、毒素誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性または非糖尿病性腎硬化症、ネフローゼ症候群、腎盂腎炎、腎性線維症、神経変性疾患、神経因性膀胱および失禁、神経炎症、一酸化窒素産生の低減に付随する神経障害、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、肢帯型筋ジストロフィー、末梢性ミオパシー、I型およびII型筋強直性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨筋ジストロフィー、常染色体性およびX連鎖性のエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、棘筋萎縮症(SMA)、視神経脊髄炎、神経障害、末梢神経障害、自律神経障害、中枢神経系神経障害、化学療法誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、有痛性神経障害、神経障害痛、非有痛性神経障害、有痛性糖尿病性神経障害、非有痛性糖尿病性神経障害、CNS疾患に付随する神経障害、多発性硬化症(MS)、帯状疱疹に付随する神経障害痛、脊椎手術に付随する神経障害痛、強迫性障害(OCD)、閉塞性血栓血管炎、閉塞性尿路疾患、好酸球性筋膜炎、骨粗鬆症、過活動膀胱、疼痛、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、炎症性疼痛、術後疼痛、持続性疼痛、内臓痛、跛行痛、オーファン性疼痛の適応、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病 タイプ2V、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー タイプ2A、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ1、複合性局所疼痛症候群タイプ2、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ4、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ5、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ7、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、トローザ・ハント症候群、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、パーキンソン嚥下障害、病的摂食障害、骨盤痛、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、末梢塞栓症、末梢血流障害、腹膜炎、広汎性発達障害、ペイロニー病、ピック症候群、多発性軟骨炎、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、外傷後頭部損傷、外傷後ストレス障害(PTSD)、早漏、進行性核麻痺、前立腺肥大、肺疾患、多因性肺動脈症、気管支収縮または肺気管支収縮、肺の血管疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺毛細血管腫症、リンパ管腫症および圧迫された肺血管、これは、アデノパシー、腫瘍または線維化性縦隔炎による、肺血管リモデリング、肺筋緊張亢進)、肺高血圧(PH)、肺動脈高血圧(PAH)、原発性PH、続発性PH、芽胞性PH、前毛細血管性PH、特発性PH、左心室疾患に付随するPH、HIVに付随するPH、SCDに付随するPH、血栓塞栓症に付随するPH(慢性血栓塞栓性PHまたはCTEPH)、サルコイドーシスに付随するPH、慢性閉塞性肺疾患に付随するPH、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に付随するPH、急性肺傷害に付随するPH、アルファ−1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)に付随するPH、肺気腫に付随するPH、喫煙誘発性気腫、肺疾患に付随するPH、低酸素血症に付随するPH、強皮症に付随するPH、嚢胞性線維症(CF)に付随するPH、左心室機能不全に付随するPH、低酸素血症に付随するPH、PH(WHO群I、II、III、IVおよびV)、僧帽弁疾患に付随するPH、心膜炎に付随するPH、収縮性心膜炎に付随するPH、大動脈弁狭窄症に付随するPH、拡張型心筋症に付随するPH、肥大型心筋症に付随するPH、拘束型心筋症に付随するPH、縦隔線維症に付随するPH、肺線維症に付随するPH、異常な肺静脈ドレナージに付随するPH、肺静脈閉塞性疾患に付随するPH、肺血管炎に付随するPH、膠原血管病に付随するPH、先天性心疾患に付随するPH、肺静脈高血圧に付随するPH、間質性肺疾患に付随するPH、睡眠呼吸障害に付随するPH、慢性気流閉塞に付随するPH、閉塞型睡眠時無呼吸に付随するPH、中枢性睡眠時無呼吸に付随するPH、混合型睡眠時無呼吸に付随するPH、肺胞低換気障害に付随するPH、慢性的高地暴露に付随するPH、新生児肺疾患に付随するPH、肺胞毛細血管異形成に付随するPH、鎌状赤血球症に付随するPH、他の凝固障害に付随するPH、慢性血栓塞栓症に付随するPH、神経根障害、レイノー病、レイノー症候群(原発性また二次性)、難治性てんかん、レンペニング症候群、再潅流傷害、虚血−再潅流損傷、臓器移植に付随する虚血−再潅流、再狭窄、血栓溶解療法後、経皮経腔的血管形成術(PTA)後、経腔的冠動脈血管形成術(PTCA)後、心移植後、またはバイパス手術後に発現する再狭窄、網膜症、糖尿病性網膜症、非糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、末梢網膜変性、網膜静脈閉塞症、レット障害、リウマチ様またはリウマチ性疾患、関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、サルコイド、住血吸虫症、統合失調感情障害、統合失調症、認知症を伴う統合失調症、強皮症、局在性強皮症または限局性強皮症、全身性強皮症、硬化症、腎硬化症、進行性硬化症、肝硬化症、原発性硬化性胆管炎、胃腸管の硬化症、海馬硬化症、巣状硬化症、原発性側索硬化症、骨硬化症、耳硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性硬化症、全身性硬化症、敗血症または敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、シェーグレン症候群、睡眠覚醒障害、スネドン症候群、痙攣、冠動脈痙攣、血管痙攣、末梢動脈の痙攣、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊髄亜脱臼、脊髄小脳性運動失調、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患(進行性核上性麻痺)、脳卒中、くも膜下出血、皮質下動脈硬化性脳症、失神、タウオパチー、緊張、視床変性、血栓塞栓性または血栓形成性障害、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、尿細管間質性疾患、潰瘍、子宮筋腫、腟萎縮、弁欠損、僧帽弁狭窄、僧帽弁の逆流、閉鎖不全または機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁欠損、脳の血管疾患 心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、血管の漏出または透過性、血管炎、血栓性血管炎、閉塞性血栓性血管炎、川崎病、動脈炎、大動脈炎、血管閉塞性クリーゼ、静脈グラフト不全、湿性加齢性黄斑変性およびウィリアムズ症候群。
【請求項61】
さらに、有効量の追加的な適した治療薬を被験対象に投与することを含む、請求項60に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づき、2017年12月19日出願の米国仮特許出願第62/607619号の出願日の利益を主張するものである。上記出願の内容全体を、本明細書中で参考として援用する。
【0002】
[0002]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激薬および医薬的に許容しうるその塩に関する。本発明はまた、さまざまな疾患を処置するための、それらを単独で、または1以上の追加的薬剤と組み合わせて含む医薬製剤およびそれらの使用に関する。該疾患は、sGC刺激、または一酸化窒素(NO)および/もしくは環状グアノシン一リン酸(cGMP)の濃度の上昇から利益を得るものである。
【背景技術】
【0003】
[0003]sGCは、in vivoにおけるNOの主要な受容体である。sGCに結合すると、NOはその触媒ドメインを活性化し、グアノシン−5’‐三リン酸(GTP)を二次伝達物質のcGMPに変換する。cGMPレベルの上昇は、つぎに、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ(PDE)およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調整する。体内において、NOは、さまざまな酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素によって、および無機硝酸塩の逐次還元によって、アルギニンおよび酸素から合成される。実験的および臨床的証拠は、NO濃度の低下、NOバイオアベイラビリティの低下および/または内因的に産生されたNOに対する応答性の低下が、多数の疾患の発症に寄与することを示す。sGC刺激薬は、さまざまな量のNOと相乗的に作用してGTPからcGMPへの酵素的変換を増加させる、sGC酵素のヘム依存性アゴニストである。sGC刺激薬は、sGC活性化薬として知られるsGCのNO非依存性ヘム非依存性アゴニストの他のクラスとは明らかに区別され、構造的に関連しない。
【0004】
[0004]sGCの機能を改善または回復させる治療は、経路を標的とするか、またはさもなければNO−sGC経路のアップレギュレーションから利益を得る、現在の代替療法に比べ大きな利点を提供する。新規sGC刺激薬を開発が必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
[0005]本発明は、式Iの化合物、および医薬的に許容しうるその塩を対象とする
【0006】
【化1】
【0007】
[式中:
Yは、独立して、NまたはCであり;
環Bは、フェニル、またはN、OもしくはSから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり;
nは、0〜3から選択される整数であり;各Jは、独立して、ハロゲン、−CN、C1−6脂肪族基、−ORまたはC3−8脂環式環であり;
これに関し、C1−6脂肪族基である各JおよびC3−8脂環式環である各Jは、独立して、最大3つの事例のRで置換されていてもよく;
各Rは、独立して、水素、C1−6脂肪族基またはC3−8脂環式環であり;前記Rは、独立して、最大3つの事例のR3aで置換されていてもよく;
各RおよびR3aは、各事例において、独立して、ハロゲン、−CN、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−O(C1−4アルキル)または−O(C1−4ハロアルキル)であり;
Zは、水素、−P(O)(OH)、−P(O)(OH)O、−P(O)(O(M、−P(O)(O2+および−P(O)(O−ベンジル)からなる群より選択され;これに関し、Mは、医薬的に許容しうる一価のカチオンであり、D2+は、医薬的に許容しうる二価のカチオンであり;
mは0または1であり;
は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−C(O)NHまたは水素であり;そして
は、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキルまたは水素であり;
の両方の事例は同時に水素であるか、Rの両方の事例は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
は、水素、ハロゲン、メトキシまたは−CNであり
pは、1、2または3であり;そして
各Jは、独立して、水素、ハロゲン、C1−4脂肪族基、C1−4アルコキシまたは−CNであり;これに関し、各前記C1−4脂肪族基および各前記C1−4アルコキシは、独立して、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、−OHまたはハロゲンの最大3つの事例によって置換されていてもよい]。
【0008】
[0006]他の態様において、本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも1つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記医薬組成物を含む医薬剤形に関する。
【0009】
[0007]他の態様において、本発明は、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩、またはその医薬組成物を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法に関する;これに関し、疾患は、sGCの刺激またはNOおよび/もしくはcGMPの濃度上昇から恩恵を受けるものである。本発明はまた、単独または併用療法で、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法に使用するための、式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩を提供し、これに関し、疾患は、sGCの刺激またはNOおよび/もしくはcGMPの濃度上昇から恩恵を受けるものである。また、単独または併用療法で、疾患の処置を必要とする被験対象において疾患を処置するための医薬品を製造するための、式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供し、これに関し、疾患は、sGCの刺激またはNOおよび/もしくはcGMPの濃度上昇から恩恵を受けるものである。
【発明を実施するための形態】
【0010】
[0008]ここで、本発明の特定の態様について詳細に記載し、その例を添付する構造および化学式に例示する。本発明を列挙態様と併せて記載するが、これは本発明をその態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に包含されることができるすべての選択肢、修正および等価物を対象とすることを意図している。本発明は、本明細書中に記載する方法および材料に限定されず、本発明を実施する際に用いることができる本明細書中に記載するものと同様または同等のあらゆる方法および材料を包含する。組み込んだ参照文献、特許または同様の材料の1以上が、本出願、例えば、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術などと異なるか相反する場合、本出願を優先する。
定義および一般的専門用語
[0009]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、CASバージョン、およびHandbook of Chemistry and Physics,第75版、1994年に従って識別される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999年、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Smith,M.B.およびMarch,J.,編集,John Wiley & Sons,New York:2001年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。
【0011】
[0010]一般に、“置換されている”という用語は、所定の構造の1以上の水素ラジカルを、水素とは異なる別の特定のラジカル置換基(いくつかの非限定的な例はヒドロキシ、フェニル、またはアルキルラジカルである)で置換することをさす。構造または部分が“置換されていてもよい”場合、それは置換されていても置換されていなくてもよい。所定の化学構造の1以上の位置(1以上)が、特定の群またはリストから選択される1以上の置換基で置換されていることができるか、または置換されていてもよいことができる場合、各位置における置換基(単数または複数)は、特記しない限り、各位置および各事例で同等または同じであるように“独立して選択されている”ことができる。例えば、フェニルが2つの事例のR100で置換されていて、各R100がハロゲンおよびメチルから独立して選択される場合、これは、R100の各事例がハロゲンまたはメチルから別個に選択されることを意味し;例えば、一方のR100はフルオロであることができ、もう一方はメチルであることができ、または両方ともクロロなどであることができる。
【0012】
[0011]本開示によって想定される置換基および組み合わせの選択は、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定することができる。本明細書中で用いられる“安定な”という用語は、生産、検出、およびいくつかの態様では、回収、精製、および本明細書中に開示する目的の1以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物をさす。化学的に実現可能な化合物は、当業者なら、本明細書中の開示内容に基づき、必要に応じて当分野の関連する知識を補足して、調製することができる化合物である。
【0013】
[0012]本明細書中で使用する場合、“最大”という語句は、該語句に続く数以下であるゼロまたは任意の整数をさす。例えば、“最大3”は、0、1、2、または3の任意の1つを意味する。本明細書に記載されるように、原子または置換基の特定の数の範囲は、その中に任意の整数を包含する。例えば、1〜4個の原子を有する基は、1、2、3または4個の原子を有することができる。任意の可変要素(variable)が任意の位置で1回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、他のすべての出現から独立している。ある基が0個の事例のある可変要素で置換されている場合、これは、その基が置換されていないことを意味する。
【0014】
[0013]異性体の1つのみが具体的に記載または命名されている場合を除き、本明細書中で表現される構造はまた、構造のすべての立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体)形態;例えば、各不斉中心に関するRおよびS配置、各不斉軸に関するRaおよびSa配置、(Z)および(E)二重結合配置、ならびにシスおよびトランス異性体を包含することが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体のほか、ラセミ化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体の混合物は、本開示の範囲内にある。特記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。
【0015】
[0014]一態様において、本開示は、重水素(すなわちH)での水素の置換を包含することができ、これは、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点(例えば、in vivo半減期の延長または必要投与量の減少)を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の重水素標識化合物は、一般に、本明細書中の以下のスキームおよび/または実施例に開示するものに類似する手順に従って、重水素化試薬で非重水素化試薬を置き換えることにより、調製することができる。
【0016】
[0015]例えば“脂肪族基”または“脂肪族鎖”においてのような“脂肪族”という用語は、非分枝状または分枝状の炭化水素(炭素および水素のみによって形成される)鎖であって、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を含有するものを意味する。適した脂肪族基としては、限定されるものではないが、線状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の具体例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、sec−ブチル、tert−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。脂肪族基は“Cx−y脂肪族”という用語によって表され;これに関し、xおよびyは、脂肪族鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【0017】
[0016]本明細書中で用いる場合、例えば“アルキル鎖”または“アルキル基”においてのような“アルキル”という用語は、飽和した非分枝状または分枝状の一価炭化水素基をさす。Cアルキルはx個の炭素原子を含有するアルキル鎖であり、これに関し、xは0とは異なる整数である。xおよびyが2つの異なる整数であり、ともに0とは異なる“Cx−yアルキル”は、xおよびyを含めたxとyの間の数の炭素原子を含有するアルキル鎖である。例えば、C1−6アルキルは、1〜6の任意の数の炭素原子を含有する先に定義したアルキルである。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル(すなわちCアルキル)、エチル(すなわちCアルキル)、n−プロピル(Cアルキル)、イソプロピル(別のCアルキル)、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【0018】
[0017]“アルケニル”(“アルケニル鎖”または“アルケニル基”においてのような)という用語は、非分枝状または分枝状で、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、sp二重結合を有する一価の炭化水素基をさし、これに関し、アルケニル基は、“シス”および“トランス”配向、または別の命名法を用いた場合“E”および“Z”配向を有する基を包含する。アルケニルの例としては、限定されるものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。Cアルケニルは、x個の炭素原子を含有するアルケニル鎖であり、これに関し、xは0とは異なる整数である。あるいは、アルケニル基は“Cx−yアルケニル”という用語によって表され;これに関し、xおよびyは、アルケニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【0019】
[0018]“アルキニル”(“アルキニル鎖”または“アルキニル基”においてのような)という用語は、非分枝状または分枝状で、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素sp三重結合を有する一価の炭化水素基をさす。例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。Cアルキニルは、x個の炭素原子を含有するアルキニル鎖であり、これに関し、xは0とは異なる整数である。あるいは、アルキニル基は“Cx−yアルキニル”という用語によって表され;これに関し、xおよびyは、アルキニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【0020】
[0019]“脂環式環”または“脂環式基”においてのような“脂環式”という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではないものをさす。C脂環式は、x個の炭素原子を含有する脂環式環であり、これに関し、xは0とは異なる整数である。あるいは、脂環式環は“Cx−y脂環式”という用語によって表され;これに関し、xおよびyは、脂環式環を形成する炭素原子の最小および最大数である。適した脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。“脂環式”という用語は、多環式環系(例えば、二環式、三環式または四環式)も包含する。多環式環系は、架橋、縮合またはスピロ系であってもよい。
【0021】
[001]“架橋”環系は、2つの非隣接環原子を共有する2つの環を含む。
[002]“融合”環系は、2つの隣接する環原子を共有する2つの環を含む。
[003] “スピロ”環系は、1つの隣接する環原子を共有する2つの環を含む。
【0022】
[0020]本明細書中で用いる場合、“シクロアルキル環”または“シクロアルキル基”においてのような“シクロアルキル”という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、完全に飽和しているものをさす。適したシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。シクロアルキル環は“Cx−yシクロアルキル”という用語によって表され;これに関し、xおよびyは、シクロアルキル環を形成する炭素原子の最小および最大数である。“シクロアルキル”という用語は、多環式環系(例えば、二環式、三環式または四環式)も包含する。多環式環系は、架橋、縮合またはスピロ系であってもよい。
【0023】
[0021]本明細書中で用いる場合、“アリール”(“アリール環”または“アリール基”においてのような)という用語は、炭素および水素原子のみによって形成される環系であって、芳香族であるものをさす。この用語はまた、多環式環系(例えば、二環式、三環式、四環式など)も包含する。アリール環の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニルが挙げられる。
【0024】
[0022]“ヘテロ原子”という用語は、窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態を含み、任意の塩基性窒素の四級化形態を含む、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の1以上をさす。
【0025】
[0023]“環原子”という用語は、環(環は、例えば、脂環式環(例えばシクロアルキル環)、複素環式環、アリール環(例えばフェニル環)またはヘテロアリール環を包含する)の一部であるC、N、OまたはSなどの原子をさす。
【0026】
[0024]“環ヘテロ原子”という用語は、ヘテロ環式環またはヘテロアリール環の一部であるN、OまたはSなどの原子をさす。
[0025]“置換可能な環原子”は、少なくとも1つの水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、所望により適した置換基で置き換えられることができる。“置換可能な環原子”は環炭素または窒素原子を包含せず、その構造は、環炭素または窒素原子が水素以外の1以上の部分または置換基に既に付着していて、置換に利用可能な水素がないことを表す。特定の環が所望により置換されている場合、それは、許容される置換基の数に応じて、置換可能な環原子の1つまたはいくつかまたは全てが置換されていてもよいことが理解されるであろう。
【0027】
[0026]本明細書中で用いる場合、“複素環式基”または“複素環式環”においてのような“複素環”(または“ヘテロシクリル”)は、1以上の環原子が、独立して選択されるヘテロ原子である、環系をさし、これに関し、前記環系は、完全に飽和しているか、1以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる:2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリノ、3−モルホリノ、4−モルホリノ、2−チオモルホリノ、3−チオモルホリノ、4−チオモルホリノ、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−テトラヒドロピペラジニル、2−テトラヒドロピペラジニル、3−テトラヒドロピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、1−ピラゾリニル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、2−チアゾリジニル、3−チアゾリジニル、4−チアゾリジニル、1−イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、4−イミダゾリジニル、および5−イミダゾリジニル。二環式複素環式環系の例としては、限定されるものではないが、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。本明細書中で用いる場合、“複素環”という用語はまた、多環式環系(例えば、二環式、三環式または四環式)を包含する。
【0028】
[0027]“ヘテロアリール基”または“ヘテロアリール環”におけるような“ヘテロアリール”(または“複素環式芳香族”)という用語は、芳香族であり、1以上のヘテロ原子を含有する環系をさす。ヘテロアリール環としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる:2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、N−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2−トリアゾリルおよび5−トリアゾリル)、2−チエニル、3−チエニル、ピラゾリル(例えば、2−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル。本明細書中で用いる場合、“ヘテロアリール”という用語はまた、多環式環系(例えば、二環式、三環式または四環式)を包含する。二環式ヘテロアリール環の例としては、限定されるものではないが、インダゾール、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
【0029】
[0028]本明細書中で用いる場合、先に定義したように、“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して分子に付着しているアルキル基をさす。アルコキシ基は−O−(Cx−yアルキル)によって表すことができ、これに関し、xおよびyは、アルキル鎖の炭素の最小数および最大数を表す。“アルコキシ”の例としては、限定されるものではないが、メトキシ(−OMe)、エトキシ(−OEt)などが挙げられる。
【0030】
[0029]本明細書中で用いる場合、“ハロゲン”または“ハロ”は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
[0030]“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”という用語は、場合によっては1以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、C1−3ハロアルキルは例えば−CFHCHCHFであることができ、C1−2ハロアルコキシは例えば−OC(Br)HCHFであることができる。
【0031】
[0031]“フルオロアルキル”という用語は、1以上のフッ素原子で置換されているアルキルを意味する。この用語は、−CFおよび−CFCFなどの過フッ素化アルキル基を包含する。
【0032】
[0032]“フルオロアルコキシ”という用語は、1以上のフッ素原子で置換されているアルコキシを意味する。この用語は、−OCFおよび−OCFCFなどの過フッ素化アルコキシ基を包含する。
【0033】
[0033]本明細書中で用いる場合、“シアノ”という用語は−CNまたは−C≡Nをさす。
[0034]本明細書中で用いる場合、“アミノ”基は−NHをさす。
【0034】
[0035]“ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”という用語は−OHをさす。
[0036]本明細書中で用いる場合、単独または他の基と関連して用いられる“カルボニル”は、−C(O)−をさす。
【0035】
[0037]本発明の化合物は、本明細書中で、それらの化学構造および/または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で記載されていて、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の素性(identity)を決定する。
【0036】
[0038]置換基、例えば、R、RおよびRなどは、一般に導入時に定義され、特記しない限り、明細書全体およびすべての独立クレームにおいてその定義を保持する。
[0039]Zが水素ではない場合、式Iの化合物は式IIの化合物のリン酸エステルプロドラッグおよび医薬的に許容しうるその塩であり、sGC刺激薬として有用である。式IIに関し、すべての可変要素の定義は、式Iについて提示されたものと同じである。
【0037】
【化2】
【0038】
[0040]投与において式Iの化合物によって示されるin vivo生物学的活性は、おもに、投与後のプロドラッグの開裂に起因する式IIの親化合物の存在による。
[0041]“プロドラッグ”という用語は、投与および吸収後に何らかの代謝過程、酵素過程、加水分解過程または急速化学変換過程を介してin vivoで薬物を放出する薬物前駆体である化合物をさす。一般に、プロドラッグは、親薬物への開裂前は、標的に対し単独で親化合物より低い生物学的活性を持つ。プロドラッグは親薬物の物理的特性を改善することができ、ならびに/または、例えば薬物の吸収、血中濃度、代謝的分布および細胞取り込みを制御することによって薬物の毒性および望ましくない副作用を低減することにより、全体的薬効を改善することができる。プロドラッグは、in vivoでの薬物動態学的な被験対象間のばらつきを減少させることもできる。プロドラッグはまた、より望ましい医薬的特性を示すことができ、したがって、プロドラッグはまた、薬物の製剤化能(formulability)を改善し、または特定の投与モードに関し薬物の製剤化能を促進することができる。
【0039】
[0042]“親薬物”または“親化合物”という用語は、プロドラッグの投与後に代謝過程、酵素過程、加水分解過程または急速化学変換過程を介して放出される生物学的に活性な実体(entity)をさす。いくつかの態様において、親化合物は、プロドラッグの調製に用いられる出発材料であることもできる。
【0040】
[0043]Mによって示される一価カチオンは、Na、K、または有機アミンの一価カチオン、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、アルギニン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを含む。
【0041】
[0044]D2+によって示される二価カチオンは、Ca2+、Zn2+、Cs2+、Mg2+、または有機アミンの二価カチオン、例えば、N、N1−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジンなどを含む。
化合物の態様
[0045]第1の態様において、本発明の化合物は、式Iまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。式Iの可変要素の定義は、上記のとおりである。特定の態様において、式Iの化合物に関し、環Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環であり;残りの可変要素の定義は、式Iについて上記したとおりである。他の特定の態様において、式Iの化合物に関し、環Bは、フェニル、または1もしくは2個の環窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロアリール環である。
【0042】
[0046]第2の態様において、式Iの化合物は、式IA、式IB、式II、式IIA、または式IIB、または医薬的に許容しうるその塩によって表される:
【0043】
【化3】
【0044】
【化4】
【0045】
【化5】
【0046】
【化6】
【0047】
【化7】
【0048】
これに関し、式IA、式IB、式II、式IIA、および式IIBの可変要素の定義は、式Iについて記載したものと同じである。特定の態様において、式Iの化合物は、式IIAもしくは式IIBの化合物または医薬的に許容しうるその塩である。他の特定の態様において、式Iの化合物は、式IAもしくは式IBの化合物または医薬的に許容しうるその塩である。
【0049】
[0047]第3の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、または式IIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Jは、水素、クロロ、フルオロ、メトキシ、または−CNであり;残りの可変要素の定義は、式Iについて上記したとおりである。特定の態様において、Jは、水素、クロロ、フルオロ、または−CNである。他の特定の態様において、Jは、フルオロ、クロロまたは水素である。他の特定の態様において、Jは水素である。さらに他の特定の態様において、Jはフルオロである。他の特定の態様において、Jはシアノである。他の特定の態様において、Jはメトキシである。さらに他の特定の態様において、Jはクロロである。
【0050】
[0048]第4の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIAまたは式IIBの化合物または医薬的に許容しうるその塩に関し、各Jは、独立して、水素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−2フルオロアルコキシ、ハロゲンおよび−CNからなる群より選択され、これに関し、各前記C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、独立して、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、−OHまたはハロゲンの最大3つの事例によって置換されていてもよく;残りの可変要素の定義は、第2または第3の態様において上記したとおりである。特定の態様において、各Jは、独立して、水素、C1−2アルキル、C1−2アルコキシ、C1−2フルオロアルキル、C1−2フルオロアルコキシ、ハロゲンまたは−CNである。他の特定の態様において、Jは、水素またはハロゲンである。他の特定の態様において、Jはフルオロまたはクロロである。さらに他の特定の態様において、Jは水素である。
【0051】
[0049]第5の態様において、式Iの化合物は、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、または式VIB、または医薬的に許容しうるその塩によって表される:
【0052】
【化8】
【0053】
【化9】
【0054】
これに関し、可変要素の定義は、式Iについて記載したものと同じである。特定の一態様において、式Iの化合物は、VA、式VB、式VIA、または式VIB、または医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、式Iの化合物は、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVBまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、式Iの化合物は、式VIAまたは式VIBまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。さらに他の特定の態様において、式Iの化合物は、式IVAまたは式IVB、または医薬的に許容しうるその塩によって表される。
【0055】
[0050]第6の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIAまたは式VIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、環Bはフェニルであり;残りの可変要素は、第1、第2、第3、第4または第5の態様に記載したとおりである。また、第6の態様には、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIAまたは式VIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、環Bは、N、OおよびSから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員ヘテロアリール環であることが包含される。特定の態様において、環Bは、1または2個の環窒素原子を含有する6員ヘテロアリール環である。
【0056】
[0051]第7の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIAまたは式VIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、nは1、2または3であり、Jは、独立して、ハロゲンまたはC1−6脂肪族基(好ましくはC1−4アルキル)であり;残りの可変要素は、第6の態様に記載したとおりである。特定の態様において、nは1または2であり、Jは、独立して、ハロゲンまたはC1−6脂肪族基(望ましくはC1−4アルキル)である。特定の態様において、nは1または2であり、各Jはフルオロである。他の特定の態様において、nは1であり、Jはフルオロである。他の特定の態様において、nは1であり;JはC1−4アルキルである。さらに他の特定の態様において、nは1であり;Jはメチルである。他の特定の態様において、nは3であり;Jは、独立して、ハロゲンまたはC1−4アルキルである。さらに他の特定の態様において、nは3であり、Jは独立したフルオロまたはメチルである。
【0057】
[0052]第8の態様において、本発明の化合物は、式VIIA、式VIIIA、式VIIBまたは式VIIIB、または医薬的に許容しうるその塩によって表される:
【0058】
【化10】
【0059】
[0053]これに関し、可変要素は、第1または第6の態様において式Iについて記載したとおりである。特定の態様において、本発明の化合物は、式VIIAまたは式VIIBまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。他の特定の態様において、本発明の化合物は、式VIIIAまたは式VIIIBまたは医薬的に許容しうるその塩によって表される。
【0060】
[0054]第9の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、式VIB、式VIIA、式VIIB、式VIIIAまたは式VIIIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Rは、C1−2アルキル、C1−2フルオロアルキル、水素または−C(O)NHであり;残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7または第8の態様に記載したとおりである。他の特定の態様において、Rは、C1−2フルオルキルまたは−C(O)NHであり;残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7または第8の態様に記載したとおりである。
【0061】
[0055]第10の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、式VIB、式VIIA、式VIIB、式VIIIAまたは式VIIIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、RはC1−2フルオロアルキル、C1−2アルキルまたは水素であり、残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8または第9の態様に記載したとおりである。他の特定の態様において、RはC1−2フルオロアルキルであり、残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8または第9の態様に記載したとおりである。
【0062】
[0056]第11の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、式VIB、式VIIA、式VIIB、式VIIIAまたは式VIIIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、RはC1−2フルオロアルキルまたは−C(O)NHであり;RはC1−2フルオロアルキルであり;残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7または第8の態様に記載したとおりである。
【0063】
[0057]第12の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、式VIB、式VIIA、式VIIB、式VIIIAまたは式VIIIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、Rはトリフルオロメチルまたは−C(O)NHであり;Rはトリフルオロメチルであり;残りの可変要素の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7または第8の態様に記載したとおりである。
【0064】
[0058]第13の態様において、式I、式IA、式IB、式II、式IIA、式IIB、式IIIA、式IIIB、式IVA、式IVB、式VA、式VB、式VIA、式VIB、式VIIA、式VIIB、式VIIIAまたは式VIIIBの化合物、または医薬的に許容しうるその塩に関し、RおよびRは両方とも水素またはC1−2アルキルであり;または、RおよびRの一方は水素であり、他方はC1−2フルオロアルキルであり;残りの可変部位の定義は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7または第8の態様に記載したとおりである。特定の態様において、RおよびRは両方とも水素である。他の特定の態様において、RおよびRは両方ともメチルである。さらに他の特定の態様において、RおよびRの一方は水素であり、他方はトリフルオロメチルである。
【0065】
[0059]第14の態様において、本発明の化合物は、以下の式の1つ:
【0066】
【化11】
【0067】
【化12】
【0068】
または医薬的に許容しうるその塩によって表され、これに関し、可変要素の定義は、第1または第7の態様で記載したとおりである。特定の態様において、Jは、水素、クロロ、フルオロまたは−CNである。特定の態様において、Jはハロゲンである。特定の態様において、Jは水素またはフルオロである。特定の態様において、Jはフルオロである。特定の態様において、nは1または2であり、Jはハロゲンである。
【0069】
[0060]いくつかの態様において、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13または第14の態様に記載した化合物に関し、Zは−P(O)(OH)である。
【0070】
[0061]いくつかの態様において、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13または第14の態様に記載した化合物に関し、Zは−P(O)(OH)Oまたは−P(O)(O(M)であり;Mは、Na、Kまたは有機アミンの一価カチオンである。特定の態様において、MはNaである。
【0071】
[0062]いくつかの態様において、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13または第14の態様に記載した化合物に関し、Zは−P(O)(O2+であり;D2+は、Ca2+、Cs2+、Zn2+、Mg2+または有機アミンの二価カチオンである。
【0072】
[0063]いくつかの態様において、式Iの化合物は、表Iに列挙されるものから選択される。
【0073】
【表1】
【0074】
【表2】
【0075】
本発明の医薬的に許容しうる塩。
[0064]本明細書中に記載する化合物の“医薬的に許容しうる塩”は、無機または有機の酸または塩基と混合したときに前記化合物から誘導されるものを包含する。いくつかの態様において、塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。他の態様において、塩は、別個の合成段階において遊離形態の化合物から調製することができる。上記医薬的に許容しうる塩および他の典型的な医薬的に許容しうる塩の調製法は、Berg et al.,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19に十分に記載されており、これを全体として本明細書中で参考として援用する。
【0076】
[0065]式Iの化合物の医薬的に許容しうる塩は、医薬に用いることができるものである。しかしながら、医薬的に許容されない塩は、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩の調製に有用であることができる。
【0077】
[0066]式Iの化合物が酸性である場合、適した“医薬的に許容しうる塩”は、無機および有機塩基を含む医薬的に許容しうる非毒性塩基から調製される塩をさす。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の態様としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【0078】
[0067]式Iの化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容しうる非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、アセテート、酢酸、酸性クエン酸、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、安息香酸塩、臭化物、重硫酸塩、重酒石酸塩、カンファースルホン酸、塩化物、クエン酸塩、クエン酸、エタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、フマル酸、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコン酸、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化物、イセチオン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、乳酸、マレイン酸塩、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ムチン酸、硝酸塩、硝酸、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、パモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))、パントテン酸、パントテン酸塩、リン酸塩、リン酸、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸、p−トルエンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の態様としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。
【0079】
[0068]本明細書中に記載する化合物に加え、それらの医薬的に許容しうる塩も、本明細書中で特定される疾患を処置または予防するための組成物に採用することができる。
医薬組成物および投与方法。
【0080】
[0069]本明細書中に開示する化合物、およびそれらの医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物または“製剤”として配合することができる。
[0070]典型的な製剤は、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/もしくは水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いられる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、式Iの化合物を配合する手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全(GRAS−一般に安全とみなされる(Generally Regarded as Safe))であると当業者に認められている溶媒に基づき選択する。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、および水中で可溶性または混和性を示す他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、見栄えの良い薬物(すなわち、式Iの化合物またはその医薬組成物)を提供するために、または医薬製品(すなわち医薬品)の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、1以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング(例えば、腸溶性または徐放性)、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。
【0081】
[0071]許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないものであり、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸;酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン;単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン;キレート化剤、例えばEDTA;糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属複合体(例えばZn−タンパク質複合体);および/または非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)またはポリエチレングリコール(PEG)を包含する。活性医薬成分は、例えば、コロイド薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロエマルションにおいてコアセルベーション技術または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、封入することもできる。そのような技術は、Remington’s:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,University of the Sciences in Philadelphia編集,2005年(以下、“Remington’s”)に開示されている。
【0082】
[0072]製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。本明細書中で用いられる“治療的有効量”という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により探求されている組織、系統、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を生じさせる、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療的有効量は、そのような考慮対象の影響を受け、疾患またはその1以上の症状の改善、治癒または処置に必要な最小量である。
【0083】
[0073]本発明の化合物、組成物または製剤に関する“投与する”、“投与すること”または“投与”という用語は、該化合物を、処置を必要としている被験対象または患者の器官系に導入することを意味する。本発明の化合物を1以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供する場合、“投与”およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性薬剤を同時および/または逐次的に導入することを包含すると理解する。
【0084】
[0074]本明細書中に記載する組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身的に、または局所的に、例えば、経口的に(例えば、限定されるものではないが、硬カプセルまたは軟カプセル(例えばゼラチンカプセル)、錠剤、丸剤、粉末、舌下錠剤、トローチ、ロゼンジ、および顆粒を含む固体剤形;および、液体剤形、例えば、限定されるものではないが、医薬的に許容しうるエマルション、マイクロエマルション、水性もしくは油性溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤、吸入により(例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどで)、耳に(例えば点耳液を用いて)、局所に(例えば、クリーム、ゲル、吸入薬、リニメント剤、ローション、軟膏、パッチ、ペースト、粉末、溶液、スプレー、経皮パッチなどを用いて)、眼に(例えば、点眼液、眼科用ゲル、眼軟膏で)、経直腸的に(例えば、浣腸剤または坐剤を用いて)、経鼻的に、口腔内に、経膣的に(例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングまたは膣錠などを用いて)、点耳液を介して、埋め込まれたレザバーなどを介して、または非経口的に、投与することができる。本明細書中で用いる場合、“非経口的”という用語は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与されることが好ましい。
【0085】
[0075]経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物の製造に関する当分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。
[0076]固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性な医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤー、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および/またはa)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b)バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、c)グリセロールなどの保湿剤、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、e)パラフィンなどの溶液抑制剤、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、不快な味を隠すため、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、これにより長期間にわたる持続作用をもたらすために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはワックスと一緒に採用することができる。水溶性味質マスキング剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを採用してもよい。
【0086】
[0077]活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野で一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含することができる。
【0087】
[0078]経口組成物(固体または液体のいずれか)は、賦形剤およびアジュバント、例えば、分散剤または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド(例えば。レクチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート);乳化剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム;甘味剤、香味剤および芳香剤;および/または1以上の防腐剤、例えばエチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシ−ベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の香味剤、および1以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを包含することもできる。
【0088】
[0079]医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適した防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば0.1〜500ミクロンの範囲にある粒子サイズ(例えば、0.5、1、30、35ミクロンなどのミクロンのきざみで0.1〜500ミクロンの範囲にある粒子を含む)を有し、肺胞嚢に達するように、鼻道を経る急速吸入または口を経る吸入により投与される。
【0089】
[0080]本明細書中に記載する医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患など、局所施用により容易に到達することができる領域または器官を包含する場合、局所投与することもできる。適した局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。活性成分を、無菌条件下で、医薬的に許容しうるキャリヤーおよび必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。
【0090】
[0081]局所施用の場合、医薬組成物を、1以上のキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適した軟膏に配合することができる。本発明の化合物の局所施用のためのキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物を、1以上の医薬的に許容しうるキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適したローションまたはクリームに配合することができる。適したキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【0091】
[0082]あるいは、活性成分を、水中油型クリームベースを用いてクリームに配合してもよい。望ましい場合、クリームベースの水性相は、多価アルコール、すなわち、2以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)およびそれらの混合物を包含することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を経る活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を包含することができる。そのような皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【0092】
[0083]式Iの化合物を用いて調製されるエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されることができる。該相は乳化剤(ほかにエマルゲント(emulgent)として知られる)のみを含むことができるが、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含させることもできる。いくつかの態様において、乳化剤は、油および脂肪の両方を包含する。総合して、安定剤(1以上)の有無にかかわらず乳化剤(1以上)はいわゆる乳化ワックスをもたらし、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースをもたらす。式Iの化合物の配合における使用に適したエマルゲントおよびエマルション安定剤としては、TweenTM−60、SpanTM−80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【0093】
[0084]これに加えて、本発明は、体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する経皮パッチの使用を企図している。そのような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分配することにより作製することができる。皮膚全体にわたる化合物の流速を増大させるために、吸収増強剤を用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、制御することができる。
【0094】
[0085]眼科的使用の場合、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、pH調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、pH調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、配合することができる。あるいは、眼科的使用の場合、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏に配合してもよい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、製剤を、活性成分(1以上)を例えば0.075〜20%重量/重量の量で含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏に配合する場合、活性成分を、油性、パラフィン系または水混和性軟膏ベースのいずれかと一緒に用いることができる。
【0095】
[0086]直腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本明細書中に記載する化合物を、適した非刺激性賦形剤またはキャリヤー、例えば、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤であって、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出するものである。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。
【0096】
[0087]本明細書中に記載する組成物の滅菌注射用形態(例えば、非経口投与用)は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤(上記段落に記載したものを含む)を用いて、当技術分野で公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であることもできる。採用することができる許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。これに加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的では、任意の無刺激性固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の医薬的に許容しうる油、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンの落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油として、または流動パラフィンなどの鉱油で、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液など医薬的に許容しうる剤形の製剤に一般に用いられている同様の分散剤を、含有することもできる。他の一般に用いられている界面活性剤、例えば、Tween、Span、および、医薬的に許容しうる固体、液体または他の剤形の製造に一般に用いられている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、注射用製剤の目的に用いることができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりがいい経口調製物を提供するために、上記のような甘味剤、および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【0097】
[0088]他の観点において、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩は、獣医学的キャリヤーを含む獣医学的組成物に配合することができる。獣医学的キャリヤーは、組成物の投与の目的に有用な材料であり、通常なら不活性である固体、液体またはガス状材料であることができる。獣医学分野において、活性成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の任意の望ましい経路により、投与することができる。
治療法
[0089]他の観点において、本発明はまた、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Iの化合物、または医薬的に許容しうるその塩を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を提供する;これに関し、疾患は、sGCの刺激、またはNOもしくはcGMPもしくは両方の濃度上昇、またはNO経路のアップレギュレーションから恩恵を受けるものである。本発明はまた、疾患の処置を必要とする被験対象における疾患の処置方法であって、式Iの化合物もしくは医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物、または該医薬組成物を含む剤形を、単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を提供する;これに関し、疾患は、sGCの刺激、またはNOもしくはcGMPもしくは両方の濃度上昇、またはNO経路のアップレギュレーションから恩恵を受けるものである。
【0098】
[0090]いくつかの態様において、本明細書中で開示する化合物は、NOのバイオアベイラビリティおよび/またはNOに対する感受性の望ましくない低下によって特徴付けられる疾患、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に付随する疾患の予防および/または処置に有用であることができるsGC刺激薬である。
【0099】
[0091]cGMP濃度の上昇は、血管拡張、血小板凝集および血小板粘着の抑制、降圧作用、抗リモデリング作用、抗アポトーシス作用、抗炎症作用、抗線維化作用、代謝作用および神経シグナル伝達作用をもたらす。したがって、sGC刺激薬は、さまざまな疾患の処置および/または予防に用いることができる。
【0100】
[0092]本発明のsGC刺激薬(例えば、式Iおよび表Iの化合物、および医薬的に許容しうるその塩)を投与することにより処置および/または予防することができる具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:
[0093]無ベータリポタンパク血症、アカラシア(例えば、食道アカラシア)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、癒着性関節包炎、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、アルコール依存症、脱毛症または抜け毛、高山病、アルツハイマー病(アルツハイマー病前、軽度から中等度のアルツハイマー病および中等度から重度のアルツハイマー病を含む)、筋萎縮性側索硬化症(ALSまたはルー・ゲーリック病)、肛門裂肛、動脈瘤、狭心症(例えば、安定または不安定狭心症、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、微小血管狭心症)、不安または不安障害、アルギノコハク酸尿症、動脈および静脈血栓症、関節炎、アスペルガー症候群、喘息および喘息性疾患 運動失調、毛細血管拡張症(telangliectasia)、アテローム性動脈硬化(例えば、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖または遊走に付随するアテローム性動脈硬化症)、萎縮性腟炎、注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症および自閉症スペクトラムにおける障害、良性前立腺過形成(BPH)または前立腺肥大または前立腺拡大、双極性障害、膀胱出口閉塞、膀胱痛症候群(BPS)、眼瞼炎、骨および炭水化物代謝障害、骨治癒(例えば、破骨細胞性骨リモデリング、破骨細胞性骨吸収、骨新生に続く骨治癒)、脳動脈瘤、脳低酸素症、がん転移、脳アミロイド血管症(CAA)またはコンゴレッド親和性(congophilic)血管障害、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASILまたはCADASIL症候群)、脳潅流、脳小血管疾患、脳血管痙攣、ケモブレイン、小児期崩壊性障害、慢性気管支炎、慢性疲労、慢性外傷性脳症(CTE)、繊毛病、硬変症(例えば、肝硬変、慢性肝疾患に付随する肝硬変、原発性胆汁性肝硬変)、CNS疾患に関連する性的機能不全、CNS疾患に関連する睡眠障害、ハンチントン病に付随する認知障害、認知機能不全 認知障害(例えば、血管性認知障害、軽度認知障害、糖尿病に付随する認知障害、多発性硬化症に付随する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に付随する認知障害、統合失調症(CIAS)に付随する認知障害、鎌状赤血球症に付随する認知障害、震とう症、先天性筋無力症候群、結合組織病、脳梗塞(脳卒中)の予後、外傷患者における代用血液の保存、CREST症候群、クローン病、嚢胞性線維症(CF)、妄想性障害、認知症(例えば、血管性認知症、脳卒中後認知症、レビー小体型認知症、前頭葉変性症を伴う認知症、前頭側頭葉変性症を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、多発梗塞性認知症、術後認知症 戦略的部位の単発梗塞による認知症、HIV関連認知症(無症候性神経認知障害(ANI)、軽度神経認知障害(MND)、HIV関連認知症(HAD、AIDS認知症症候群(AIDS dementia complex)[ADC]またはHIV脳症ともよばれる)、初老期認知症(軽度認知障害、MCI)、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症(皮質下動脈硬化性脳症)、パーキンソン認知症)、脱髄、うつ病、抑うつ性障害、皮膚筋炎、糖尿病性血管症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管症、糖尿病性潰瘍または創傷(例えば、糖尿病性足潰瘍(diabetic food ulcer))、メタボリックシンドロームに付随または関連する疾患(例えば、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、空腹時グルコースの上昇、空腹時インスリンの上昇、脂質の上昇)、ダウンレギュレートされた神経伝達物質が関与する疾患、脳血流の障害が関与する疾患、神経変性の障害が関与する疾患、シナプス機能の障害が関与する疾患、神経炎症が関与する疾患、神経毒性が関与する疾患、男性および女性の泌尿生殖器系の臓器の疾患(良性および悪性)、学習および記憶障害を伴う小児の集中力障害、ダウン症、薬物依存症、薬物誘発性精神病、ドライアイ症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、デュプイトラン拘縮、ジスキネジー(例えば、急性ジスキネジー、慢性または遅発性ジスキネジー、非運動性ジスキネジー、レボドパ誘発性ジスキネジー(LID))、月経困難症(dysmenhorrea)(例えば、原発性月経困難症、続発性月経困難症)、性交疼痛症(dyspaneuria)、嚥下困難、ジストニア(例えば、全身性ジストニア、限局性ジストニア、分節性ジストニア、性的ジストニア、中間型ジストニア、急性ジストニア反応、遺伝性または原発性ジストニア)、浮腫、電解質(elecrolyte)障害(例えば、高カルシウム血症(herkalemia)、低ナトリウム血症)、気腫、子宮内膜症、内皮機能不全または損傷および内皮機能不全に付随する疾患、勃起障害、食道アカラシア、ファブリー病、女性の性的機能障害(例えば、女性の性的興奮機能障害)、線維筋痛、線維症(例えば、心内膜心筋線維症、心房性線維症、心間質線維症、心線維症、肺線維症、眼線維症、皮膚線維症、腸線維症、腎性または腎線維症、間質性腎線維症、肺線維症、特発性肺線維症、肺の進行性塊状線維症、肝線維症、縦隔線維症、後腹膜線維症、関節線維症、骨髄線維症、骨髄線維化、骨骨髄線維症(osteomyelofibrosis)、放射線誘発性線維症、膵線維症)、脆弱X、機能性消化不良、胃不全麻痺、ゴーシェ病、一般的集中力障害、一般的精神病、緑内障、グリア芽種、糸球体症(例えば、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、巣状分節状糸球体硬化症)、肉芽腫、頭部外傷、聴覚障害(例えば、部分的聴力損失、全聴力損失、部分的聴覚消失、全聴覚消失、騒音性聴力損失)、心疾患(例えば、左心室心筋リモデリング、左心室収縮機能不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、先天性心欠陥、冠血流低下、拡張期または収縮期機能不全、冠血流不全、急性冠血流不全症候群、冠動脈疾患、不整脈、心室前負荷の軽減、心肥大、右心肥大、心房および心室の調律障害および心伝導障害、I〜III度の房室ブロック(AVB I〜III)、上室性頻拍性不整脈、心室性早期収縮、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサード・ド・ポアント頻拍、心房および心室の期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、房室結節リエントリー性頻拍、Wolff−Parkinson−White症候群、心筋不全、慢性、急性またはウイルス性心筋炎、心原性ショック、心臓リモデリング)、心不全(HF;例えば:駆出率が保持されている心不全(HFPEF)、駆出率が低下した心不全(HFREF)、急性心不全、慢性心不全、既存の慢性心不全の急性期(HFの悪化)、一過性心不全、急性後(post-acute)心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、うっ血性心不全、急性非代償性心不全、右心室不全、全心不全、高拍出性心不全、弁膜欠損を伴う心不全、糖尿病性心不全、心不全/心腎症候群、右心不全)、高濃度のプラスミノーゲン活性化因子阻害薬1(PA−1)、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度DLD、ヒスチオサイトーシスX、ハンチントン病または舞踏病(HD)、高アンモニア血症および関連するもの、高血圧(例えば、動脈性高血圧、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、特発性高血圧、本態性高血圧、二次性高血圧、妊娠性高血圧、門脈圧亢進症、全身性高血圧、子癇前症、急性および慢性の冠血流圧上昇)、筋緊張亢進、肥厚性瘢痕、性的興奮低下障害、低潅流、インポテンス、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、脳マラリアに起因する炎症、感染性疾患に起因する炎症、周術期(perioprative)ケアにおける炎症反応、血小板凝集、知的障害、間欠性跛行、間質性膀胱炎(IC)、透析中の低血圧、虚血(例えば、脳虚血、心筋虚血、血栓塞栓性虚血、重篤な四肢虚血)、ケロイド、腎疾患(例えば、慢性腎疾患、急性および慢性腎機能不全、急性および慢性腎不全、腎不全の後遺症、肺水腫に関連する腎不全、HFに関連する腎不全、尿毒症または貧血症に関連する腎不全、原発性腎疾患、先天性腎疾患、多嚢胞腎疾患の進行、腎移植片拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、クレアチニンおよび/または水分排泄の異常な減少、尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎酵素(例えば、グルタミルシンテターゼ)の活性変化、尿の容積モル浸透圧濃度および尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸血症、血管性腎疾患、腎嚢胞、HFによる腎浮腫)、コルサコフ精神病、白血球活性化、レボドパ誘発性の常習的挙動、硬化性苔癬、脂質関連障害(例えば、過剰な脂肪蓄積、過剰な皮下脂肪、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−コレステロール)の低下、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−コレステロール)レベルの中程度の上昇、高トリグリセリド血症、高グリセリド血症、低リポタンパク血症(hypolipoproteinanemias)、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝脂肪変性または肝臓における異常な脂質蓄積、心臓、腎臓または筋肉の脂肪変性、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病)、肝疾患(例えば、血管性肝疾患、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積、壊死炎症性および/または免疫性の肝疾患、肉芽腫性肝疾患に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝悪性腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、妊娠の肝内胆汁うっ滞に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、敗血症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、薬物または毒素に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、移植片対宿主病に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝移植後に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、総胆管結石症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管腫瘍に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、膵癌に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、ミリッチ症候群に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、AIDSに付随する胆汁うっ滞性肝疾患、胆管症、寄生虫に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、住血吸虫症に付随する胆汁うっ滞性肝疾患、肝炎 非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、肝血管閉塞性疾患(hepatic vaso-occlusive disease)(VOD)、肝類洞閉塞症候群(SOS)、肝性脳症、限局性血栓症、下部尿路症候群(LUTS)、腰部脊柱管狭窄症、ループス腎炎、エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス、微量アルブミン尿症、微小循環異常、片頭痛、軽度の神経認知障害(MND)、限局性強皮症、モヤモヤ病、多発性ラクナ梗塞、多臓器不全症候群(MODS)、多臓器障害(MOF)、多発性硬化症(MS、臨床的に単独の症候群(clinically isolated syndrome)(CIS)、再発寛解型MS(RRMS)、一次進行型MS(SPMS)、二次進行型MS(SPMS)を含む)、多系統萎縮症(MSA)、心筋梗塞または心臓発作(例えば、ST上昇型心筋梗塞、非ST上昇型心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞)、近視性脈絡膜新血管形成、母斑、麻薬依存症、腎症(例えば、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎炎、腎炎、毒素誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性または非糖尿病性腎硬化症、ネフローゼ症候群、腎盂腎炎、腎性線維症)、神経変性疾患、神経因性膀胱および失禁、神経炎症、一酸化窒素産生の低減に付随する神経障害、神経筋疾患(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、ベッカー型筋ジストロフィー(BMD)、肢帯型筋ジストロフィー、末梢性ミオパシー、I型およびII型筋強直性ジストロフィー、顔面−肩甲−腓骨筋ジストロフィー、常染色体性およびX連鎖性のエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、眼球咽頭型筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、棘筋萎縮症(SMA))、視神経脊髄炎、神経障害(例えば、末梢神経障害、自律神経障害、中枢神経系神経障害、化学療法誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、有痛性神経障害、神経障害痛、非有痛性神経障害、有痛性糖尿病性神経障害、非有痛性糖尿病性神経障害、CNS疾患(例えば、多発性硬化症、MS)に付随する神経障害、放射線誘発性神経障害)、帯状疱疹に付随する神経障害痛、脊椎手術に付随する神経障害痛)強迫性障害(OCD)、閉塞性血栓血管炎、閉塞性尿路疾患、好酸球性(oesinophilic)筋膜炎、
骨粗鬆症、過活動膀胱、疼痛(例えば、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、炎症性疼痛、術後疼痛、持続性疼痛、内臓痛、跛行痛、オーファン性疼痛(orphan pain)の適応(例えば、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病 タイプ2V、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー タイプ2A、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ1、複合性局所疼痛症候群タイプ2、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ4、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ5、遺伝性の感覚性および自律性神経障害 タイプ7、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、トローザ・ハント症候群))、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、パーキンソン嚥下障害、病的摂食障害、骨盤痛、末梢血管疾患(例えば、末梢動脈疾患、末梢動脈閉塞性疾患、末梢塞栓症、末梢血流障害)、腹膜炎、広汎性発達障害、ペイロニー病、ピック症候群、多発性軟骨炎、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、外傷後頭部損傷、外傷後ストレス障害(PTSD)、早漏、進行性核麻痺、前立腺肥大、肺疾患(例えば、多因性肺動脈症、気管支収縮または肺気管支収縮、肺の血管疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺毛細血管腫症、リンパ管腫症および圧迫された肺血管(例えば、アデノパシー、腫瘍または線維化性縦隔炎による)、肺血管リモデリング、肺筋緊張亢進)、肺高血圧(PH、例えば、肺動脈高血圧(PAH)、原発性PH、続発性PH、芽胞性(sporatid)PH、前毛細血管性(pre-capically)PH、特発性PH、左心室疾患に付随するPH、HIVに付随するPH、SCDに付随するPH、血栓塞栓症(thromoboembolism)に付随するPH(慢性血栓塞栓性PHまたはCTEPH)、サルコイドーシスに付随するPH、慢性閉塞性肺疾患に付随するPH、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に付随するPH、急性肺傷害に付随するPH、アルファ−1−アンチトリプシン欠乏症(AATD)に付随するPH、肺気腫に付随するPH(例えば、喫煙誘発性気腫)、肺疾患に付随するPH、低酸素血症に付随するPH、強皮症に付随するPH、嚢胞性線維症(CF)に付随するPH、左心室機能不全に付随するPH、低酸素血症に付随するPH、PH(WHO群I、II、III、IVおよびV)、僧帽弁疾患に付随するPH、心膜炎に付随するPH、収縮性心膜炎に付随するPH、大動脈弁狭窄症に付随するPH、拡張型心筋症に付随するPH、肥大型(hyperthrophic)心筋症に付随するPH、拘束型心筋症に付随するPH、縦隔線維症に付随するPH、肺線維症に付随するPH、異常な肺静脈ドレナージに付随するPH、肺静脈閉塞性疾患に付随するPH、肺血管炎に付随するPH、膠原血管病に付随するPH、先天性心疾患に付随するPH、肺静脈高血圧に付随するPH、間質性肺疾患に付随するPH、睡眠呼吸障害に付随するPH、慢性気流閉塞に付随するPH、閉塞型睡眠時無呼吸に付随するPH、中枢性睡眠時無呼吸に付随するPH、混合型睡眠時無呼吸に付随するPH、肺胞低換気障害に付随するPH、慢性的高地暴露に付随するPH、新生児肺疾患に付随するPH、肺胞毛細血管異形成に付随するPH、鎌状赤血球症に付随するPH、他の凝固障害に付随するPH、慢性血栓塞栓症に付随するPH)、神経根障害、レイノー病、レイノー症候群(原発性また二次性)、難治性てんかん、レンペニング症候群、再潅流傷害(例えば、虚血−再潅流損傷、臓器移植に付随する虚血−再潅流)、再狭窄(例えば、血栓溶解療法後、経皮経腔的血管形成術(PTA)後、経腔的冠動脈血管形成術(PTCA)後、心移植後、またはバイパス手術後に発現する再狭窄)、網膜症(例えば、糖尿病性網膜症、非糖尿病性網膜症、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、末梢網膜変性、網膜静脈閉塞症)、レット障害、リウマチ様またはリウマチ性疾患(例えば、関節炎、関節リウマチ)、サルコイドーシス、サルコイド、住血吸虫症、統合失調感情障害、統合失調症、認知症を伴う統合失調症、強皮症(例えば、局在性強皮症または限局性強皮症、全身性強皮症)、硬化症(例えば、腎硬化症、進行性硬化症、肝硬化症、原発性硬化性胆管炎、胃腸管の硬化症、海馬硬化症、巣状硬化症、原発性側索硬化症、骨硬化症、耳硬化症、アテローム性動脈硬化症、結節性硬化症、全身性硬化症)、敗血症または敗血症性ショックまたはアナフィラキシーショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、シェーグレン症候群、睡眠覚醒障害、スネドン症候群、痙攣(例えば、冠動脈痙攣、血管痙攣、末梢動脈の痙攣)、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊髄亜脱臼、脊髄小脳性運動失調、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患(進行性核上性麻痺)、脳卒中、くも膜下出血、皮質下動脈硬化性脳症、失神、タウオパチー、緊張、視床変性、血栓塞栓性または血栓形成性障害、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、尿細管間質性疾患、潰瘍、子宮筋腫、腟萎縮、弁欠損(例えば、僧帽弁狭窄、僧帽弁の逆流、閉鎖不全または機能不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、連合弁欠損)、脳の血管疾患 心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、血管の漏出または透過性、血管炎(例えば、血栓性血管炎、閉塞性血栓性血管炎、川崎病、動脈炎、大動脈炎)、血管閉塞性クリーゼ、静脈グラフト不全、湿性加齢性黄斑変性およびウィリアムズ症候群。
【0101】
[0094]本明細書で用いる場合、“疾患”という用語は、症状および徴候の特徴的なセットによって明らかにされ、その病因、病状および予後が既知または未知であり得る、任意の身体部分、器官、または系の正常な構造または機能からの任意の逸脱または中断をさす。疾患という用語は症候群と同様に、障害および状態(または医学的状態)などの他の関連用語を包含する。症候群とは、単一の原因に起因する症状の組み合わせ、または明確な臨床像を構成するように一般的に一緒に生じる症状の組み合わせと定義される。いくつかの態様において、疾患という用語は、sGC、cGMPおよび/またはNOが媒介する医学的または病理学的疾患をさす。
【0102】
[0095]本明細書中で用いる場合、“被験対象”および“患者”という用語は互換的に用いられる。“被験対象”および“患者”という用語は、動物(例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類)、具体的には、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス)および霊長類(例えば、サル、チンパンジーおよびヒト)を含む“哺乳類”、より具体的にはヒトをさす。いくつかの態様において、被験対象は、家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ)またはコンパニオンアニマルもしくはペット(例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモットまたはウサギ)のような非ヒト動物である。いくつかの態様において、被験対象はヒトである。
【0103】
[0096]本発明はまた、被験対象において上記疾患の1つを処置するための方法であって、処置を必要としている被験対象に、治療的有効量の式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。あるいは、本発明は、処置を必要としている被験対象におけるこれらの疾患の1つの処置に用いるための、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する。本発明はまた、処置を必要としている被験対象において上記疾患の1つを処置するための医薬品を製造するための、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩の使用を包含する。本発明はさらに、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を用いることを含む、これらの疾患の1つの処置に有用な医薬品の作製または製造方法を提供する。
【0104】
[0097]本明細書中で用いる場合、“生体試料”という用語は、in vitroまたはex vivo試料をさし、制限なしで、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物;血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液(CSF)、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含する。
【0105】
[0098]疾患に関する“処置する”、“処置している”または“処置”は、疾患の原因および/または作用を軽減または妨げることをさす。一態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の進行、重症度および/または持続期間の低減もしくは改善、または疾患の1以上の症状の改善(すなわち、状態を“治癒”させることなく“制御”すること)をさす。具体的態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の少なくとも1つの測定可能な身体的パラメーターの改善をさす。他の態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、疾患の進行を、例えば識別可能な症状の安定化により身体的に、または例えば生理学的パラメーターの安定化により生理学的に、またはその両方により、阻害することをさす。
【0106】
[0099]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、sGC、cGMPおよび/またはNOによって媒介、調節または影響される疾患を処置するために、単独または併用療法で用いることができる。
【0107】
[00100]他の態様において、本発明は、生体試料においてsGC活性を刺激する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。生体試料におけるsGC刺激薬の使用は、当業者に公知のさまざまな目的に関し有用である。そのような目的の例としては、制限なしで、生物学的アッセイおよび生物試料の保存が挙げられる。
併用療法
[00101]本明細書中で用いる場合、“併用で”(“併用療法で”という語句においてのように)または“同時投与”という用語は、1より多くの治療(例えば、1以上の治療薬)の使用をさすために互換的に用いることができる。該用語の使用は、治療(例えば、治療薬)を被験対象に投与する順序を限定するわけではない。
【0108】
[00102]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、1以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。活性薬剤が別個の剤形にある1より多くの活性薬剤との併用処置の場合、活性薬剤は、別個に、または併せて投与することができる。これに加えて、1つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。
【0109】
[00103]他の薬剤との併用療法で用いる場合、本明細書中に記載する化合物および医薬組成物ならびに他の薬剤または薬剤(複数)の“治療的有効量”は、用いる薬物のタイプに依存する。適した投与量は、承認薬の場合は公知であり、当業者なら、被験対象の状態、処置される状態(1以上)のタイプ、用いられる本明細書中に記載する化合物の量に従って調整することができる。量が明示されていない場合、有効量は推測すべきである。
【0110】
[00104]いくつかの態様において、同時投与または併用療法は、第1および第2の量の化合物を、例えば、固定比率の第1および第2の量を有するカプセルもしくは錠剤のように単一の医薬組成物で、または、それぞれ複数の別個のカプセルもしくは錠剤で、実質的に同時に投与することを包含する。これに加えて、そのような同時投与は、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。
【0111】
[00105]同時投与が、第1の量の式Iの化合物および第2の量の追加的治療薬の個別投与を包含する場合、化合物は、望ましい治療効果を有するのに十分近い時間内に投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらすことができる各投与間の時間は、数分〜数時間の範囲であることができ、各化合物の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期、および動態学的プロフィールを考慮して決定することができる。例えば、式Iの化合物および第2の治療薬は、任意の順序で、互いに約24時間以内に、互いに約16時間以内に、互いに約8時間以内に、互いに約4時間以内に、互いに約1時間以内に、または互いに約30分以内に、投与することができる。
【0112】
[00106]別個に、または同一の医薬組成物で投与される、式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる:
(1)内皮由来の放出因子(EDRF)。
(2)NO供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、NONOエート、N−ニトロソアミン、N−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール5−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、N−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる:三硝酸グリセリン(GTN、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン(nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる)、グリセロールの硝酸エステル;酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム(SNP);モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、3−モルホリノシドノンイミン(SIN−1);ニトロソチオール官能基を有するN−アセチル化アミノ酸誘導体である、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(SNAP);ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素化合物である、ジエチレントリアミン/NO(DETA/NO);アセチルサリチル酸のm−ニトロキシメチルフェニルエステル。これらのクラスのNO供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる:標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、5−一硝酸イソソルビド、およびニコランジル;イソソルビド(Dilatrate(登録商標)−SR、Imdur(登録商標)、Ismo(登録商標)、Isordil(登録商標)、Isordil(登録商標)、Titradose(登録商標)、Monoket(登録商標))、3−モルホリノシドノンイミン;リンシドミンクロロ水和物(“SIN−1”);S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン(“SNAP”);S−ニトロソグルタチオン(GSNO)、ニトロプルシドナトリウム、S−ニトロソグルタチオン モノエチルエステル(GSNO−エステル)、6−(2−ヒドロキシ−1−メチル−ニトロソヒドラジノ)−N−メチル−1−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンNONOエート。
(3)cGMP濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
(4)一酸化窒素シンターゼ基質:例えば、L−アルギニン、n−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、N[G]−ヒドロキシ−L−アルギニン(NOHA)、1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン、およびPR5(1−(3,4−ジメトキシ−2−クロロベンジリデンアミノ)−3−ヒドロキシグアニジン);L−アルギニン誘導体(例えば、ホモ−Arg、ホモ−NOHA、N−tert−ブチルオキシ−およびN−(3−メチル−2−ブテニル)オキシ−L−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カルポン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびL−チロシル−L−アルギニン);N−アルキル−N’−ヒドロキシグアニジン(N−シクロプロピル−N’−ヒドロキシグアニジンおよびN−ブチル−N’−ヒドロキシグアニジンなど)、N−アリール−N’−ヒドロキシグアニジン(N−フェニル−N’−ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ−F、−Cl、−メチル、−OH置換基を持つそのパラ置換誘導体など);3−(トリフルオロメチル)プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
(5)eNOS転写を増強する化合物。
(6)NO非依存性ヘム非依存性sGC活性化薬、例えば、限定されるものではないが:BAY58−2667(特許公報DE19943635に記載);HMR−1766(アタシグアトナトリウム、特許公報WO2000002851に記載);S3448(2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド(特許公報DE19830430およびWO2000002851に記載);およびHMR−1069(Sanofi−Aventis)。
(7)ヘム依存性NO非依存性sGC刺激薬、例えば、限定されるものではないが:
YC−1(特許公報EP667345およびDE19744026参照);リオシグアト(BAY63−2521、Adempas、DE19834044に記載);ネリシグアト(BAY60−4552WO2003095451に記載);ベリシグアト(BAY1021189);BAY41−2272(DE19834047およびDE19942809に記載);BAY41−8543(DE19834044に記載);エトリシグアト(WO2003086407に記載);CFM−1571(特許公報WO2000027394に記載);A−344905、そのアクリルアミド類似体A−350619およびアミノピリミジン類似体A−778935;
および、公報:米国特許出願公開第20090209556号、米国特許公報第8455638号、米国特許出願公開第20110118282号(WO2009032249)、米国特許出願公開第20100292192号、米国特許出願公開第20110201621号、米国特許公報第7947664号、米国特許公報第8053455号(WO2009094242)、米国特許出願公開第20100216764号、米国特許公報第8507512号、(WO2010099054)米国特許出願公開第20110218202号(WO2010065275)、米国特許出願公開第20130012511号(WO2011119518)、米国特許出願公開第20130072492号(WO2011149921)、米国特許出願公開第20130210798号(WO2012058132)、およびTetrahedron Letters(2003),44(48):8661−8663の1つに記載されている他の化合物;ならびにIW−1973およびIW1701。
(8)cGMPおよび/またはcAMPの分解を阻害する化合物、例えば:
PDE1阻害薬、PDE2阻害薬、PDE−3阻害薬、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダンおよびオルプリノンなど、PDE4阻害薬、例えばロルミラストなど、PDE5阻害薬、例えば、シルデナフィル(Viagra(登録商標))および関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Cialis(登録商標)またはAdcirca(登録商標))、バルデナフィル(Levitra(登録商標))およびウデナフィル;アルプロスタジル;ジピリダモールおよびPF−00489791など;PDE6阻害薬、PDE9阻害薬、例えばPF−04447943など、PDE10阻害薬、例えばPF−02545920(PF−10)など、およびPDE11阻害薬。
(9)以下のタイプのカルシウムチャネル遮断薬:
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン(Norvasc(登録商標))、アラニジピン(Sapresta(登録商標))、アゼルニジピン(Calblock(登録商標))、バルニジピン(HypoCa(登録商標))、ベニジピン(Coniel(登録商標))、シルニジピン(Atelec(登録商標)、Cinalong(登録商標)、Siscard(登録商標))、クレビジピン(Cleviprex(登録商標))、ジルチアゼム、エホニジピン(Landel(登録商標))、フェロジピン(Plendil(登録商標))、ラシジピン(Motens(登録商標)、Lacipil(登録商標))、レルカニジピン(Zanidip(登録商標))、マニジピン(Calslot(登録商標)、Madipine(登録商標))、ニカルジピン(Cardene(登録商標)、Carden SR(登録商標))、ニフェジピン(Procardia(登録商標)、Adalat(登録商標))、ニルバジピン(Nivadil(登録商標))、ニモジピン(Nimotop(登録商標))、ニソルジピン(Baymycard(登録商標)、Sular(登録商標)、Syscor(登録商標))、ニトレンジピン(Cardif(登録商標)、Nitrepin(登録商標)、Baylotensin(登録商標))、プラニジピン(Acalas(登録商標))、およびイスラジピン(Lomir(登録商標));
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル(Calan(登録商標)、Isoptin(登録商標));およびガロパミル(Procorum(登録商標)、D600);
ベンゾチアゼピン、例えば、ジルチアゼム(Cardizem(登録商標));および
非選択性カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレンおよびフェンジリン。
(10)エンドセリン受容体類似体(ERA)、例えば、二重(ETおよびET)エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン(Tracleer(登録商標)、シタキセンタン(Thelin(登録商標))またはアンブリセンタン(Letairis(登録商標))。
(11)プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン(プロスタグランジンI)、エポプロステノール(合成プロスタサイクリン、Flolan(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、イロプロスト(Ilomedin(登録商標))、イロプロスト(Ventavis(登録商標));ならびに開発中のRemodulin(登録商標)の経口および吸入形態。
(12)以下のタイプのような抗脂質異常薬:
コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマーのような胆汁酸金属イオン封鎖剤;
アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチンのようなスタチン;
エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害薬;
他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−3−酸エチルエステル、レデュコール(Reducol);
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート;
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン;
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント(エゼチミブなど)およびフィブラートの組み合わせ;ならびに
重硫酸クロピドグレルなどの抗血小板療法。
(13)以下のタイプのような抗凝固薬:
クマリン(ビタミンKアンタゴニスト)、例えば、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、セノクマロール、フェンプロクモンおよびフェニンジオン;
ヘパリンおよび誘導体、例えば、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス;
直接トロンビン阻害薬、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびキシメラガトラン(Exanta(登録商標));および
血餅を溶解し、動脈の遮断を取り除くために用いられる組織プラスミノーゲン活性化薬、例えば、アルテプラーゼ。
(14)抗血小板薬、例えば、トピドグレル、チクロピリジン、ジピリダモールおよびアスピリンなど。
(15)ACE阻害薬、例えば以下のタイプ:
スルフヒドリル含有薬剤、例えば、カプトプリル(Capoten(登録商標))およびゾフェノプリル;
ジカルボキシレート含有薬剤、例えば、エナラプリル(Vasotec/Renitec(登録商標))、ラミプリル(Altace(登録商標)/Tritace(登録商標)/Ramace(登録商標)/Ramiwin(登録商標))、キナプリル(Accupril(登録商標))、ペリンドプリル(Coversyl(登録商標)/Aceon(登録商標))、リシノプリル(Lisodur(登録商標)/Lopril(登録商標)/Novatec(登録商標)/Prinivil(登録商標)/Zestril(登録商標))およびベナゼプリル(Lotensin(登録商標));
ホスホネート含有薬剤、例えばフォシノプリル;
天然由来のACE阻害薬、例えば、:乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である、カソキニンおよびラクトキニン;
プロバイオティックLactobacillus helveticusによって産生されるか、カゼインから誘導される、ラクトトリペプチドVal−Pro−ProおよびIle−Pro−Proも、ACE阻害作用および抗高血圧作用を有する;
他のACE阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびスピラプリル。
(16)酸素補給療法。
(17)以下のタイプのようなベータ遮断薬:
非選択性薬剤、例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オクスプレノロール(oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール;
β選択性薬剤、例えば、セブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、塩酸ドブタミン、マレイン酸イルソグラジン、イソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール;
およびブタキサミンなどのβ−選択剤。
(18)以下のタイプのような抗不整脈薬:
タイプI(ナトリウムチャネル遮断薬)、例えば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン;
タイプIII(カリウムチャネル遮断薬)、例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール;ならびに
タイプV、例えば、アデノシンおよびジゴキシン。
(19)利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン;ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide);カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン;これらの薬剤の組み合わせ;他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド。
(20)直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン;他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび5−一硝酸イソソルビド。
(21)外因性血管拡張薬、例えば、Adenocard(登録商標)およびアルファ遮断薬。
(22)アルファ−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン;心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、エタノール、ヒスタミン誘発因子、テトラヒドロカンナビノール(THC)およびパパベリン。
(23)以下のタイプの気管支拡張薬:
短時間作用型βアゴニスト、例えば、サルブタモール(albutamol)またはアルブテロール(Ventolin(登録商標))およびテルブタリン;
長時間作用型βアゴニスト(LABA)、例えば、サルメテロールおよびホルモテロール;
抗コリン作用薬、例えば、イプラトロピウム(pratropium)およびチオトロピウム;ならびに
気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるテオフィリン。
(24)コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド。
(25)栄養補助食品、例えば、オメガ−3オイル;葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Tribulus terrestris、アルギニン、Avena sativa、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen);ビタミンC、ビタミンE、ビタミンK2;テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ;ゾラキセル(zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンIIなど。
(26)PGD2受容体アンタゴニスト
(27)免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK−506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(Sirolimus(登録商標)、Rapamune(登録商標))および他のFK−506タイプの免疫抑制薬、ミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))。
(28)非ステロイド性抗喘息薬、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロールのようなβ2−アゴニスト;β2−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン(Advair(登録商標))、ホルモテロール−ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、およびロイコトリエン生合成阻害薬(ジロートン、BAY1005)。
(29)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン);酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク;フェナム酸誘導体、例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸;ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル;オキシカム、例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン(tenoxican);サリチラート、例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン;および、ピラゾロン、例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン。
(30)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬、例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ;オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン;
(31)抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬;スルホニル尿素、例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、およびトラザミド(olazamide);ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標));α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール;チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))およびエングリタゾン;インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン;インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド;インクレチン模倣薬、例えば、エキサナチド(exanatide)およびリラグルチド;アミリン類似体、例えば、プラムリンチド;グルコース降下薬、例えば、ピコリン酸クロム、これは、ビオチンと組み合わされていてもよい;ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン。
(32)HDLコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ。
(33)抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン(Tenuate(登録商標))、フェンテルミン(Ionamin(登録商標))、塩酸ベンズフェタミン(Didrex(登録商標))、酒石酸フェンジメトラジン(Bontril(登録商標)、Prelu−2(登録商標)、Plegine(登録商標))、マジンドール(Sanorex(登録商標))、オルリスタット(Xenical(登録商標))、塩酸シブトラミン一水和物(Meridia(登録商標)、Reductil(登録商標))、リモナバン(Acomplia(登録商標))、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム;フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、シブトラミン/メトホルミン、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、サルメテロール、キシナホエート/プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ;塩酸ロルカセリン、フェンテルミン/トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン/メトホルミン、ブプロピオンSR/ゾニサミドSR、CORT−108297、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、GSK−1521498、LY−377604、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、P−57AS3、PSN−821、キシナホ酸サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン(組み換え型)、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ(beloranib hemioxalate)、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリンおよびベータ−ラパコン。
(34)アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサラン(eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルトラン(olmesartran)、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
(35)レニン阻害薬、例えば、アリスキレンヘミフミレート(aliskiren hemifumirate)。
(36)中枢作用性アルファ−2−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジンおよびグアンファシン。
(37)アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジンおよびグアナドレル。
(38)イミダゾリンI−1受容体アゴニスト、例えば、リン酸二水素リメニジン(rimenidine)および塩酸モキソニジン水和物。
(39)アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン。
(40)カリウムチャネル活性化薬、例えば、ピナシジル。
(41)ドーパミンD1アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム;他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン。
(42)5−HT2アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
(43)バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
(44)カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、または活性化薬、例えばニコランジル。
(45)アデニル酸シクラーゼ活性化薬、例えば、コルホルシンダプロパート(dapropate)塩酸塩。
(46)陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン;代謝性強心剤、例えばユビデカレノン;脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
(47)勃起障害の処置に用いられる薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジルおよびメシル酸フェントラミン。
(48)肥満の処置に用いられる薬物、例えば、限定されるものではないが、メタンフェタミン塩酸塩(Desoxyn(登録商標))、アンフェプラモン塩酸塩(Tenuate(登録商標))、フェンテルミン(Ionamin(登録商標))、ベンズフェタミン塩酸塩(Didrex(登録商標))、フェンジメトラジン塩酸塩(Bontril(登録商標)、Prelu−2(登録商標)、Plegine(登録商標))、マジンドール(Sanorex(登録商標))およびオルリスタット(Xenical(登録商標))。
(49)アルツハイマー病および認知症の処置に用いられる薬物、例えば、以下のタイプのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン(Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(Exelon(登録商標))、ドネペジル(Aricept(登録商標))およびタクリン(Cognex(登録商標));
NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン(Namenda(登録商標));および
オキシドレダクターゼ阻害薬、例えば、イデベノン。
(50)以下のタイプような精神医学的投薬:
ジプラシドン(GeodonTM)、リスペリドン(RisperdalTM)、 オランザピン(ZyprexaTM)、バルプロエート;
ドーパミンD4受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン;
ドーパミンD2受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド;
混合型ドーパミンD1/D2受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール;
GABA A受容体モジュレーター、例えばカルバマゼピン;
ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン;および
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、モクロベミドおよびインデロキサジン;ならびに
プリマバンセリン(primavanserin)およびペロスピロン。
(51)以下のタイプのような、運動障害または症状の処置に用いられる薬物:
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばエンタカポン;
モノアミンオキシダーゼB阻害薬、例えばセレギリン;
ドーパミン受容体モジュレーター、例えばレボドーパ;
ドーパミンD3受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール;
デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドーパ;
他のドーパミン受容体アゴニスト、例えば、ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン;リチゴニド(ritigonide)、イストラデフィリン、タリペキソール;ゾニサミドおよびサフィナミド;ならびに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害薬、例えばテトラベナジン。
(52)以下のタイプのような、気分的もしくは情動的障害またはOCDの処置に用いられる薬物:
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、デシプラミン(Norpramin(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、アモキサピン(Asendin(登録商標))、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン;
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、パロキセチン(Paxil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、およびシトラロプラム(Celexa(登録商標));
ドキセピン(Sinequan(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))およびアゴメラチン;
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン;ドーパミン作動性抗うつ薬、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン。
(53)以下のタイプのようなシナプス可塑性を増強するための薬物:
ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン;および
混合5−HT、ドーパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン。
(54)ADHDの処置に用いられる薬物、例えばアンフェタミン;5−HT受容体モジュレーター、例えばボルチオキセチン、およびアルファ−2−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン。
(55)中性エンドペプチターゼ(NEP)阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート;およびメチレンブルー(MB)。
(56)一酸化窒素シンターゼ補因子、例えば、テトラヒドロビオプテリン、ジヒドロビオプテリン、およびサプロプテリン(Kuvan(登録商標))。
包装およびキット
[00107]使用するための医薬組成物(または製剤)は、薬物の投与に用いられる方法に応じて多様な方法で包装することができる。一般に、分配品は、適した形態の医薬製剤が入っている容器を包含する。適した容器は当業者に周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装の内容物への無分別な接近を防ぐために、不正開封防止機能が付いたセット(assemblage)を包含することもできる。これに加えて、容器の上部には、容器内容物を記載したラベルを付着させておく。ラベルは、適した注意書きも包含することができる。
【0113】
[00108]本明細書中に記載する化合物および医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々に包装もしくは配合されている2以上の薬剤の単回もしくは複数回用量、または組み合わせて包装もしくは配合されている2以上の薬剤の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、1以上の薬剤が第1の容器に存在することができ、キットは、所望により1以上の薬剤を第2の容器に包含することができる。容器または容器(複数)は包装内に置かれ、包装は、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、追加的な構成要素、例えば、薬剤および希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または他の配合手段を包含することができる。したがって、キットは、a)本明細書中に記載する化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物;およびb)容器または包装を含むことができる。キットは、所望により、本明細書中に記載する1以上の方法(例えば、本明細書中に記載する疾患および障害の1以上の予防または処置)での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、所望により、同時療法で使用するための本明細書中に記載する1以上の追加的薬剤を含む第2の医薬組成物、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含有される第2の医薬組成物は、所望により、同一の医薬組成物の状態に組み合わせてもよい。
【実施例】
【0114】
[00109]実施例で提供される参考資料はすべて、本明細書中で参考として援用する。本明細書中で用いるすべての略語、記号および慣例は、現代の科学文献で用いられているものと一致する。例えば、Janet S.Dodd,編集,The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors,第2版,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997参照。これを、全体として本明細書中で参考として援用する。
【0115】
[00110]
【0116】
【表3】
【0117】
【表4】
【0118】
実施例1:化合物の合成
中間体−1:8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−1)
【0119】
【化13】
【0120】
この中間体は、特許文献の手順(WO2015/187470A1)に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δppm 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
一般的手順A:中間体−2(Int−2)
[00111]表題化合物を2段階で合成した:
段階1:8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシイミドアミドの合成
【0121】
【化14】
【0122】
[00112]メタノール(バッチに応じて12mLまたは4.8mLを用いた)中の8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(1当量、中間体−1)の溶液に、0.5Mメタノール酸ナトリウム(5当量)の溶液を加えた(注:触媒量のメタノール酸ナトリウムも使用できる)。室温で1時間撹拌した後、アンモニア塩酸塩(10当量)を加え、反応物を放置して一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、半飽和NaHCO(20mL)および1N NaOH(2mL)で希釈し、2×20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次の段階で用いた。
段階2:5−フルオロ−2−(8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−4−オール(Int−2)の合成
【0123】
【化15】
【0124】
[00113]エタノール(9mL)中の8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシイミドアミド(1当量)の溶液に、ナトリウム(Z)−3−エトキシ−2−フルオロ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(3当量)を加えた。反応物を、密封バイアル中、80℃で3時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。
【0125】
[00114]粗製材料を、5〜95%アセトニトリル/水0.1% TFA勾配を利用する逆相HPLCによって精製して、灰色がかった白色の固体として表題化合物(16mg、収率19%)を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δppm 9.48 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H).
化合物をより大きな規模で作製した場合、それは灰色がかった白色の固体として得られた(57mg、収率33%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.5 (br s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.27 (q, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.59 (s, 2 H).
中間体−3.
6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−3)
【0126】
【化16】
【0127】
[00115]POCl(98当量)中の中間体Int−2(1当量)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去して、粗製間体Int−3を褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次の段階で使用した。
化合物I−2
【0128】
【化17】
【0129】
[00116]マイクロ波バイアル中のDMSO(0.5mL)中の中間体Int−3(1当量)および2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3当量)の溶液を、マイクロ波により120℃で2時間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、粗製材料を、30〜60%アセトニトリル/水0.1%ギ酸勾配を利用する逆相HPLCによって精製して、白色固体として化合物I−2(10.2mg、収率42%)を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.43 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.07 (d, 2 H).
化合物I−1
[00117]表題化合物を2段階で合成した:
段階1:ジベンジル(1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(((5−フルオロ−2−(8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)プロパン−2−イル)ホスフェート(化合物I−4)の合成
【0130】
【化18】
【0131】
[00118]0℃のTHF(9mL)中の1,1,1,3,3−ヘキサフルオロ−2−(((5‐フルオロ−2−(8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)プロパン−2−オール(化合物I−2)0.48g、1当量)の溶液に、LiHMDS 1M/THF(1.2mL、1.3当量)を5分間かけて滴下して加えた。得られた黄色溶液を0℃で20分間撹拌した。別のフラスコ中で、THF(5mL)中のテトラベンジルジホスフェート(0.69g、1.4当量)の溶液を調製し、0℃に冷却した。アルコキシド溶液を15分にわたってピロリン酸塩溶液に滴下して加え、反応物を放置して4時間かけて室温に温めた。その後、それを室温で5日間撹拌した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色ガムとして粗生成物を得た。それをさらに精製することなく次の段階に供した。
【0132】
[00119]段階2:化合物I−1の合成
【0133】
【化19】
【0134】
酢酸エチル(10mL)およびTHF(10mL)中の粗製ジベンジル(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(((5‐フルオロ−2−(8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)プロパン−2−イル)ホスフェート(化合物I‐4)の溶液に、炭素上の5%パラジウム(1当量)を添加した。反応物を、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール(10mL)で洗浄した。溶離液を濃縮乾固して、粗製黄色固体を得た。粗製材料を、10〜50%アセトニトリル水0.1% TFA勾配を利用する逆相HPLCによって精製して、化合物I−1(18mg、収率13%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz,酸化重水素)δppm 8.81 9.10 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 4.67 (s, 2H), 4.62 (s, 2 H).
中間体−4(Int−4)
[00120]この中間体は4段階で調製した:
段階1:中間体(15)をシアン化して、2−(ブロモメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−((トリメチルシリル)オキシ)プロパンニトリル(16)を得る
【0135】
【化20】
【0136】
[00121]トリメチルシランカルボニトリル(153g、1.54mol、0.97当量)およびトリエチルアミン(4.44mL、3.22g、0.032mol、0.02当量)を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。該混合物を5℃に冷却した。3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン((15)、304g、1.59mol、1.0当量)を、反応温度を10〜20℃に維持しながら、35分にわたって滴下ロートを介して入れた。
【0137】
[00122]添加後、混合物を20〜30℃で3時間にわたって撹拌して、中間体(16)を濃厚オイルとして得、これを次の段階で直接使用した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ ppm 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H); 3.57 (d, J=11.14 Hz, 1 H), 0.34 - 0.37 (m, 9 H).
段階2:ニトリル(16)をアミドに変換して、2−(ブロモメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパンアミド(17)を得る
【0138】
【化21】
【0139】
[00123]濃硫酸(339mL、6.37mol、4.0当量)を、機械的撹拌機、デジタル温度計および添加漏斗を備えた適切な反応容器中で撹拌した。硫酸を45℃に加熱した。上記中間体(16)を、温度を75℃未満に保ちながら、添加漏斗を介して50分かけて添加した。反応混合物を75℃で2時間撹拌した後、放置して室温に冷却した。 H−NMRは、反応が完了したことを示した。反応混合物を−15℃に冷却し、温度を−15〜5℃に保ちながら、添加漏斗を介して45分かけて酢酸エチル(1824mL)で希釈した(非常に発熱性)。−10〜0℃において、水(1520mL)を、添加漏斗を介して1時間20分かけて徐々に添加した(非常に発熱性)。層を分離し、有機層を、15%塩化ナトリウム水溶液(1520mL)、25%炭酸ナトリウム水溶液(911mL)、続いて15%塩化ナトリウム水溶液(911mL)で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、348gの中間体(17)を淡黄色オイルとして得た。このオイルをメタノール(1200mL)に溶解し、濃縮して380gの中間体(17)を得た。(補正重量296g、収率79%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ6.61 - 6.94 (m, 1 H); 5.92 - 6.26 (m, 1 H); 3.93 - 4.00 (m, 1 H); 3.68 (d, J=11.14 Hz, 1 H).
段階3:化合物(17)をN−アルキル化して、2−(アミノメチル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパンアミド(14)を得る
【0140】
【化22】
【0141】
[00124]メタノール中のアンモニアの7N溶液(600mL、4.28mol、10当量)を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。溶液を0〜5℃に冷却した。次いで、中間体(17)(102g、0.432mol、1当量)を、添加漏斗を介して0〜5℃で30分かけて添加した。反応混合物を1時間かけて20〜25℃に温め、72時間保持した。反応はHPLCにより完了した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(78mL、5.4M、0.421mol、0.97当量)を2分間かけて添加した。その後、反応混合物を300mLの容量まで減圧下で濃縮した。酢酸エチル2Lを加え、700mLの容量まで減圧濃縮を継続して、スラリーを得た。スラリーに酢酸エチル700mLを加えて、最終容量1400mLとした。水102mLを加え、2分間撹拌して、二相溶液を得た。層を分離した。酢酸エチル層を600mLの容量まで減圧下で濃縮した。その後、酢酸エチル層を>60℃に加熱し、ヘプタン(600mL)を55〜60℃で徐々に加えた。混合物を15〜20℃に冷却して、スラリーを得た。スラリーを15〜20℃で2時間撹拌し、濾過した。固体を25℃で16時間にわたり減圧乾燥し、アミン(14)を白色固体として得た(48g、収率64%)。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4)δppm 2.94 (d, J= 13.73 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 13.58 Hz, 1H).
段階4:(R)−2,2−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン−5−カルボキサミド(R)−2−ヒドロキシスクシネート(中間体−4、Int−4)としてのアミン(14)のキラル分割
【0142】
【化23】
【0143】
[00125]アミン(14)(105g、0.608mol、1.0当量)、(D)−リンゴ酸(82g、0.608mol、1.0当量)およびアセトン(1571mL)を、機械的撹拌機およびデジタル温度計を備えた適切な反応容器に入れた。反応混合物を20〜25℃で16時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケークをアセトン(300mL)で洗浄した。湿潤ケークを反応容器に戻し、アセトン(625mL)を入れた。スラリーを53℃に加熱し、6時間保持した。スラリーを20〜25℃に冷却し、16時間保持した。スラリーを濾過し、湿潤ケークをアセトン(200mL)で洗浄した。湿潤ケークを40℃で4時間にわたり減圧乾燥して、82.4gの中間体Int−4を白色固体として得た(82.4g、収率39%、97%ee)。
1H-NMR (500 MHz, D2O)δppm 4.33 (br, s, 1H); 3.61 (br, d, J= 13.58 Hz, 1H); 3.40 - 3.47 (m, 1H); 2.76 (br, d, J= 15.87 Hz, 1H); 2.53 - 2.63 (m, 1H); 2.16 (br, s, 4H).
化合物I−3
【0144】
【化24】
【0145】
[00126]DMSO(0.4mL)および水(0.04mL)中の中間体Int−3およびInt−4およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3当量)の溶液を、マイクロ波バイアル中、120℃で2時間にわたりマイクロ波加熱した。冷却後、混合物を濾過し、粗製材料を、30〜60%アセトニトリル/水0.1%ギ酸勾配を利用する逆相HPLCによって精製して、化合物I−3(13.1mg、収率32%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.43 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.00 (d, 2 H).
一般式B1の化合物
[00127]化合物I−1、I−2、I−3およびI−4について上記で例示した合成と同様に、以下の式B1の核を有する化合物は、以下のスキームによって合成することができる。
【0146】
【化25】
【0147】
[00128]中間体Int−Mの一般式の化合物は、WO2016081668に記載されているプロトコルに従って調製することができる。その後、中間体−Int−Mを上記のものに類似するプロトコルによってさらに合成して、化合物I−1〜I−4を入手することができる。
【0148】
[00129]中間体−5:8−(2,5−ジフルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−5)
【0149】
【化26】
【0150】
[00130]ニトリル中間体Int−5は、Int−1の合成について記載された特許文献の手順(WO2015/187470A1)に従って、2,5−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、出発臭化物である6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンから調製した。
MS ES+ m/z = 271.2 [M+H]+.
[00131]中間体6:6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(2,5−ジフルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−6)。
【0151】
【化27】
【0152】
[00132]中間体Int−6を、Int−1からの中間体Int−3の合成について記載した一般的手順に従って、中間体Int−5から調製した。
MS ES+ m/z 376.3 [M+H]+.
[00133]化合物I−5
【0153】
【化28】
【0154】
[00134]ジオキサン/水3:1(1.3mL)中の中間体Int−6(1当量)、Int−4(3当量)およびトリエチルアミン(5当量)の溶液を、90℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、1N HCl水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中30〜60%アセトニトリル(0.1%ギ酸で変性)の勾配を使用する逆相HPLCによって精製して、化合物I−5(20.0mg、収率29%)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.40 (s, 1 H), 8.22 - 8.25 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (d, 1 H), 4.05 (d, 1 H). MS ES+ m/z 512.2 [M+H]+.
[00135]中間体−7:8−(2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−7)
【0155】
【化29】
【0156】
[00136]PdCl(PPh(0.253g、0.360mmol)と市販の中間体Int‐7a(2.00g、7.20mmol)の混合物に、(2‐フルオロベンジル)亜鉛(II)クロリド(18.0mL、THF中0.5M、9.00mmol)の溶液を加えた。反応物を窒素でパージし、密封し、50℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン中0〜70%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、中間体Int−7b(1.49g、61%)を得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.46 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 4.56 (s, 2H). MS ES+m/z = 307.1 [M]+, 309.0 [M+2]+,
[00137]DMA(8mL)中の It‐7b(1.49g、4.85mmol)、シアン化亜鉛(II)(0.684g、5.82mmol)、DPPF(0.538g、0.970mmol)、Pd(dba)(0.533g、0.582mmol)、亜鉛(0.162g、2.47mmol)の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、120℃で2時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール(2:1:1、100mL)の混合物で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中0〜85%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Int−7(869mg、71%)を得た。
1H NMR: (500 MHz, MeOH-d4),δ(ppm): 9.52 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H). MS ES+ m/z 254.1 [M+H]+,
[00138]中間体10:6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(Int−10)
【0157】
【化30】
【0158】
[00139]MeOH(33mL)中の中間体Int−7(1.64g、6.48mmol)の室温での撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(4.44mL、MeOH中25%、19.4mmol)の溶液を添加した。1時間後、イミド酸エステルの形成をLC−MSによって確認した。固体NHCl(1.73g、32.4mmol)を添加し、LC−MS分析によって反応の進行をモニタリングしながら混合物を撹拌した。完了後、得られた沈殿を濾過し、減圧乾燥して、中間体Int−8(1.63g、93%)を得た。
MS ES+ m/z 271.1 [M+H]+
[00140]無水EtOH(27ml)中の中間体Int−8(1.63g、6.03mmol)の撹拌混合物に、室温で中間体Int−8a(2.82g、18.1mmol)を添加した。混合物を80℃で30分間加熱し、反応の進行をLC−MS分析によってモニタリングした。完了後、HClの水溶液(18.1mL、1M)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌して、沈殿物の形成をもたらした。固体を濾過し、減圧乾燥した。30分間放置後、第2の生産物(crop)を濾液から回収した。合わせた固体を高真空下で乾燥して、中間体Int−9(2.01g、98%)を得た。
MS ES+ m/z 341.0 [M+H]+.
[00141]POCl(1.96mL、21.0mmol)と中間体Int−9(358mg、1.05mmol)の撹拌混合物を、反応の進行をLC−MS分析によってモニタリングしつつ30分間にわたり80℃で加熱した。完了後、POClを真空蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)とジクロロメタン(40mL)に分配した。水層をジクロロメタン(2×40ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗生成物を、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Int−10(200mg、53.0%)を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.65 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.66 (s, 2H). MS ES+ m/z 359.0 [M+H]+.
[00142]化合物I−6
【0159】
【化31】
【0160】
[00143]DMSO(0.8mL)中の中間体Int−10(1当量)、2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンの溶液を90℃で1時間加熱した後、70℃でさらに12時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を1N HCl水溶液でpH=3に希釈して、橙色沈殿物の形成をもたらし、これを濾過し、乾燥した。粗製材料の精製は、ジクロロメタン中7:1アセトニトリル/メタノール溶液の0〜20%の勾配を25分間にわたって利用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて水中20〜70%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸で変性)の勾配を25分かけて利用する逆相HPLCによって達成し、化合物I−6(12.2mg、収率17%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.57 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (t, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (t, 1 H), 7.07 - 7.10 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.16 (d, 2 H). MS ES+ m/z = 520.3.
[00144]中間体11:3−クロロ−6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−11)
【0161】
【化32】
【0162】
[00145]MeOH(5mL)中の中間体Int−2(103mg、0.304mmol)の溶液に、0℃で、N−クロロスクシンイミド(NCS)(44.6mg、0.344mmol)を添加した。30分後、反応物を周囲温度に17時間かけて温め、次いで50℃に2.5時間加温した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中アセトニトリル/メタノール(7:1)の0〜20%勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Int−2a(99.6mg、85%)を得た。
MS ES+ m/z 374.2 [M+H]+.
[00146]POCl(0.836mL、8.97mmol)中の 中間体Int‐2a(47.9mg、0.128mmol)の混合物を60℃で2.5時間撹拌した後、LCMS分析により反応が完了したことが示された。混合物を濃縮乾固した。残留量のPOClをトルエン(2×1mL)で追跡し、さらに減圧乾燥することによって除去した。得られたInt−11の粗生成物を精製せずに使用した。
MS ES+ m/z 392.2 [M+H]+.
[00147]化合物I−7
【0163】
【化33】
【0164】
[00148]DMSO(1.0mL)中の中間体Int−11(1.0当量)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(6.0当量)、および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.8当量)の懸濁液を、90℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ジクロロメタン中7:1アセトニトリル/メタノールの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって75分間にわたって直接精製して、化合物I−7(19.4mg、収率35%)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 8.90 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.49 (d, 2 H), 1.15 (s, 6 H). MS ES+ m/z = 445.2.
[00149]中間体13:6−(4,5−ジクロロピリミジン−2−イル)−8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−13)
【0165】
【化34】
【0166】
[00150]室温で無水MeOH(100mL)中の8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシイミドアミド(5.00g、18.6mmol)およびInt−12a(4.19g、27.9mmol)の撹拌混合物に、無水MeOH(24mL)中のNaOMe(8.49mL、MeOH中25重量%、37.1mmol)の溶液を5分かけて加えた。得られた溶液を加熱還流した。2時間後、反応は不完全であった;したがって、より多くのInt−12a(900mg、5.98mmol)を添加した。さらに2時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をHO(100mL)中で撹拌した。HCl水溶液(2mL、6M)でpHを3に調整し、混合物を30分間撹拌し、濾過した。固体をHO(2×30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、中間体Int−12(5.20g、79%)を得た。
MS ES+ m/z 356.2 [M+H]+
[00151]POCl(27.0mL、292mmol)中のInt−12(5.20g、14.6mmol)とDMAP(179mg、1.46mmol)の撹拌混合物を、90℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、残留POClをトルエン(100mL)と共沸除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に再溶解し、氷浴中で冷却し、NaHCOの10%水溶液(150mL)で中和した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、相を分離した。有機層をHO(50mL)およびNaHCOの飽和水液(2×50ml)で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中20〜80%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体Int−13(2.50g)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 9.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H). MS ES+ m/z 374.1 [M+H]+
[00152]化合物I−8
【0167】
【化35】
【0168】
[00153]3:1ジオキサン/水(1.3mL)中の中間体Int−13(1.0当量)およびラセミ−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(3.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(5.0当量)を加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、1N HCl水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中30〜60%アセトニトリル(0.1%ギ酸で変性)の勾配を使用する逆相HPLCによって精製して、ラセミ化合物I−8(34.5mg、収率55%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.35 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 6.99 - 7.02 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.03 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H). MS ES+ m/z = 467.2
[00154]中間体15:2−(8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−4−オール(Int 15)
【0169】
【化36】
【0170】
[00155]エタノール(14.9mL)中の8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシイミドアミド(1.00g、3.71mmol)、中間体Int−14a(1.21mL、11.1mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.95mL、11.1mmol)の溶液を、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム(0.6g)を加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を80℃にさらに20時間加熱し、その時点でLCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却して、沈殿物の形成をもたらした。この固体を濾過し、乾燥して、黄色固体(350mg)を得た。濾液を濃縮乾固し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、さらに380mgの所望の生成物を得た。固体バッチを合わせて、暗黄色固体としてInt−14(730mg、収率58%)を得た。
MS ES+ m/z 322.1 [M+H]+
[00156]中間体Int−14(350mg、1.09mmol)およびPOCl(2.00mL、21.8mmol)の混合物を90℃で3時間撹拌し、その時点でLCMSは完全な転化を示した。POCl3を減圧除去し、得られた残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)とジクロロメタン(50mL)に分配した。水層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、粗製Int−15(380mg、収率103%)を得た。これを精製せずに次の段階で使用した。
MS ES+ m/z 340.1 [M+H]+
[00157]化合物I−9
【0171】
【化37】
【0172】
[00158]DMSO(1mL)中の中間体Int−15(1.0当量)および2−アミノエタン−1−オール(3.0当量)の溶液にトリエチルアミン(5.0当量)を加え、18時間にわたり90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、沈殿物の形成をもたらし、これを収集した。粗製固体生成物の精製を、水中20〜50%アセトニトリル(0.1%ギ酸で変性)の勾配を利用する逆相HPLCによって達成し、化合物I−9を透明ガラスとして得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ(ppm) 9.58 (br s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.81 (br s, 4 H). MS ES+ m/z 366.1 [M+H]+ (第2のプロトン化が観察された).
[00159]中間体16:8−(3,5−ジフルオロ−4−メチルベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−16)
【0173】
【化38】
【0174】
[00160]ニトリル中間体Int−16は、中間体Int−1の合成について記載された特許文献の手順(WO2015/187470A1)に従って、3,5−ジフルオロ−4−メチルベンジルブロミドを使用して、出発臭化物である6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンから調製した。
MS ES+ m/z = 285.2 [M+H]+.
[00161]中間体−19:6−(4,5−ジクロロピリミジン−2−イル)−8−(3,5−ジフルオロ−4−メチルベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−19)
【0175】
【化39】
【0176】
[00162]アミジン中間体Int−17は、Int−1からInt−2の合成に記載した通りに、Int−16から調製した。
MS ES+ m/z = 302.2 [M+H]+.
[00163] 中間体Int−19は、8−(2−フルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシイミドアミドからInt−13を調製する手順に記載した通りに、Int−17から調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.88 (s, 1 H), 8.79-8.90 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.06-7.20 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H). MS ES+ m/z 406.1 [M+H]+
[00164]化合物I−10
【0177】
【化40】
【0178】
[00165]3:1ジオキサン/水(1.3mL)中のInt−19(1.0当量)および2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(5.0当量)を添加した。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を半分の容量に減少させ、1N HCl水溶液および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、粗製固体を得た。粗製材料を、水中30〜60%アセトニトリル(0.1%ギ酸で変性)の勾配を使用する逆相HPLCによって精製して、化合物I−10(9.7mg、収率14%)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ(ppm): 9.38 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 2.08 (s, 3 H). MS ES+ m/z 567.2 [M+H]+
[00166]中間体−21:6−(4−クロロ−5−メトキシピリミジン−2−イル)−8−(2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(Int−21)
【0179】
【化41】
【0180】
[00167]エチルメトキシアセテート(1.0当量)およびtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(2.0当量)の混合物を110℃で21時間加熱し、この時点でLCMSは生成物への転化を示した。粗製反応混合物を、ヘキサン中0〜60%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーにより30分かけて直接精製して、淡黄色オイルとしてエチル3−(ジメチルアミノ)−2−メトキシアクリレート(Int−20a)を得た。
MS ES+ m/z 174.0 [M+H]+
[00168]無水エタノール(1.5mL)中の中間体Int−8(170mg、0.629mmol)、Int−20a(327mg、1.89mmol)およびDBU(0.285mL、1.89mmol)の溶液を90℃で1時間加熱した後、LC−MS分析は転化が完了したことを示した。室温に冷却した後、反応混合物を、2.5MのHClエタノール溶液でpH2〜3に酸性化して、微細な沈殿物の形成をもたらした。固体を収集し、乾燥して、中間体Int−20(109mg、収率49%)を褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 12.30 (br s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H). MS ES+ m/z 353.1 [M+H]+
[00169]POCl(574μL、6.16mmol)中の中間体Int−20(108.5mg、0.308mmol)の混合物を90℃に1時間加熱し、この時点でLC−MS分析は転化が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した後、POClを減圧除去し、得られた残渣を氷水に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水性混合物を5:1ジクロロメタン:イソプロパノール(3×20mL)で抽出し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、中間体Int−21(94.9mg、収率83%)を褐色固体として得た。この材料を精製せずに次の段階で使用した。
MS ES+ m/z 371.1 [M+H]+
[00170]化合物I−11
【0181】
【化42】
【0182】
[00171]3:1ジオキサン/水(1.3mL)中の中間体Int−21(1.0当量)およびラセミ−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(3.0当量)およびトリエチルアミン(5.0当量)の懸濁液を90℃で12時間加熱した後、LC−MS分析は転化が完了したことを示した。反応混合物を水で希釈し、1.0N塩酸水溶液でpH6〜7に調整して、橙色沈殿物の形成をもたらした。固体を濾過し、乾燥した。粗製固体の精製は、水中10〜40%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸で変性)の勾配を20分間にわたって利用する逆相HPLCによって達成し、灰色がかった白色の固体としてラセミ化合物I−11(57.4mg、収率48%)を得た。
1H NMR: (500 MHz, CD3OD),δ(ppm): 9.63 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 2 H, 重複シフト), 4.67 (s, 2 H), 4.28 - 4.32 (m, 1 H), 3.98 - 4.02 (m, 4 H, 重複シフト), 3.86 - 3.91 (m, 1 H). MS ES+ m/z 464.2 [M+H]+
[00172]中間体−23:4−クロロ−2−(8−(2−フルオロベンジル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−6−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル(Int−23)
【0183】
【化43】
【0184】
[00173]エタノール(6.8mL)中のエチル(エトキシメチレン)シアノアセテート(1.72g、10.2mmol)、Int−8(0.917g、3.39mmol)、およびDBU(1.53mL、10.2mmol)の溶液を100℃に24時間加熱した後、LC−MS分析は生成物の混合物を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、2.5NのHClエタノール溶液(4.07mL、10.2mmol)の添加によって酸性化した。反応混合物を濃縮乾固した後、ジクロロメタン中7:1アセトニトリル/メタノール溶液の0〜100%の勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって75分間にわたって精製した。ジクロロメタン中7:1アセトニトリル/メタノール溶液の0〜70%の勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いた、75分間にわたる第2の精製が必要であり、Int−22a(214mg、収率16%)を褐色固体(純度約90%)として得た。Int−22bは単離されなかった。
1H NMR (Int-22a): (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 13.43 (br. s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.80 (br. s, 1H), 7.44 - 7.53 (br. m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H). MS ES+m/z 348.1 [M+H]+
[00174]Int‐22aの懸濁液(211mg、0.608mmol)を、POCl(1.42mL、15.2mmol)中、80℃で加熱した。3時間後、LC−MS分析は転化が完了したことを示した。反応物を濃縮乾固して、粗製Int−23(331mg)を褐色固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.84 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H). MS ES+ m/z 366.1 [M+H]+
[00175]化合物I−12
【0185】
【化44】
【0186】
[00176]ジメチルスルホキシド(1.2mL)中の中間体Int−23(1.0当量)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(10.0当量)、および2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(2.5当量)の溶液を95℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水中20〜60%アセトニトリル(0.1%ギ酸で変性)の勾配を利用する逆相HPLCによって10分間にわたって直接精製して、化合物I−12(8.6mg、収率8%)を金色固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.71 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.62 (br. s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.23 - 4.26 (m, 2 H). MS ES-m/z 525.4 [M-H]-
[00177]中間体24:8−(チオフェン−3−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−24)
【0187】
【化45】
【0188】
[00178]ニトリル中間体Int−24を、中間体−1の合成について記載された特許文献の手順(WO2015/187470A1)に従って、および、(チオフェン−3−イルメチル)亜鉛(II)クロリドの生成に関するJ.Org.Chem.2018,83,11437−11445を参照して、3−(クロロメチル)チオフェンを使用して、出発臭化物である6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンから調製した。中間体Int−24aは灰色がかった白色固体として単離され(収率68%)、Int−24は黄固体として単離された(収率36%)。
Int-24a: MS ES+ m/z 295.9 [M+H]+. Int-24: MS ES+ m/z 241.0 [M+H]+.
[00179]中間体−26:6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(チオフェン−3−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−26)
【0189】
【化46】
【0190】
[00180]Int−1からのInt−3の調製に関し概説した手順と同じ手順で中間体Int−26を調製した。
Int 25a: MS ES+ m/z 258.0 [M+H]+. Int 25: 1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 12.82 (br s, 1 H), 9.46 (br s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H, 重複シフト), 7.30 (br s, 1 H), 4.54 (s, 2 H). MS ES+ m/z 328.0 [M+H]+. Int 26: MS ES+m/z 346.0 [M+H]+
[00181]化合物I−13
【0191】
【化47】
【0192】
[00182]2:1ジオキサン/水(0.6mL)中の中間体Int−26(1.0当量)および2−(アミノメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール(3.0当量)およびトリエチルアミン(5.0当量)の溶液を90℃で22時間加熱した後、反応は完了した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン:イソプロパノール(5:1)(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。ジクロロメタン中7:1アセトニトリル/メタノールの0〜40%の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって12分間にわたって精製を達成して、化合物I−13(15mg、収率25%)を灰色がかった白色の固体として得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6),δ(ppm): 9.57 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 2 H, 重複シフト), 8.28 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.08 - 4.09 (m, 2 H). MS ES+m/z 507.1 [M+H]+
[00183]中間体−27:8−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボニトリル(Int−27)
【0193】
【化48】
【0194】
[00184]中間体Int−27aは、Journal of American Chemical Society,2003,125,8082−8083に従って、出発臭化物である6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジンのリチウム化および2−メチルピリミジン−5−カルバルデヒドでのクエンチングによって調製される。
【0195】
[00185]中間体Int−27bは、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを使用する標準的な還元を介して入手可能である。Int−27bから中間体シアノ中間体Int−27への転化は、Int−1の調製に関し概説したを用いることにより達成される。
【0196】
[00186]中間体28:6−(4−クロロ−5−フルオロピリミジン−2−イル)−8−(2,5−ジフルオロベンジル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン(Int−28)。
【0197】
【化49】
【0198】
[00187]Int−1からのInt−3の合成に関し記載した般的な手順に従って、Int−27から中間体Int−28を調製する。
[00188]化合物I−14
【0199】
【化50】
【0200】
[00189]化合物I−14は、Int−3からの化合物I−2の調製に関し概説した条件と同じ条件を用いて調製する。
[00190]化合物I−15
[00191]プロドラッグI−1の二ナトリウム塩は、NaOMeを使用し、実験的なJ.Med.Chem.2008,51,1111−1114に記載の手順に従って調製した。
【0201】
[00192]化合物I−16
【0202】
【化51】
【0203】
[00193]ジオキサン/水1:1(1.2mL)中の中間体Int−10(1当量)、中間体Int−4(3当量)およびトリエチルアミン(6.0当量)の溶液を80℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、オイルを得た。粗生成物の精製を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成して、化合物I−16(64.2mg、収率56%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 9.52 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.64 (app. t, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 4.22 - 4.28 (m, 2 H) [CDClとの交換により2つの酸性プロトンは観察されない]. 化合物 I-16: MS ES+ m/z 495.1 [M+H]+.
実施例2:384ウェル形式のcGMP GloSensor細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
[00194]GloSensorTM 40F cGMP(品番:CS182801、Promega)を発現するヒト胎児腎細胞(HEK293)細胞を用いて、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光性バイオセンサー(人工的ルシフェラーゼ)は、sGC酵素を刺激する化合物によって形成されるcGMPを検出し、ルミネセンスを放出する。
【0204】
[00195]cGMP GloSensor細胞を、ウシ胎仔血清(FBS、最終的に10%)およびハイグロマイシン(200μg/mL)を補足したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で保持した。アッセイ前日に、細胞を、ポリ−D−リシンでコーティングした384ウェルの白色平底プレート(Corningカタログ番号35661)において、10%FBSを50μL容量で含むDMEMに1.5×10細胞/ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、5%のCOを含む加湿チャンバーにおいて37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、細胞を、40μL/ウェルのGloSensorTM 、2mM(Promegaカタログ番号E1291)で置き換えた。細胞を25℃で90分間処理して、基質が細胞中で平衡化するのを可能にした。試験化合物およびジエチレントリアミンNONOエート(DETA−NONOエート)を、血清を含まないCO非依存性培地で3mM(20×)に希釈し、4倍希釈で連続的に希釈して5倍用量曲線を作成し、ここから10μLをウェルに加えた(試験化合物溶液に関してはxμM濃度で、DETA−NONOエート溶液に関しては10μM濃度;xは以下の最終濃度の1つである)。
【0205】
【表5】
【0206】
[00196]動態研究のために、すぐにEnvision(Perkin Elmer)を用いて1ウェルあたり0.2秒にわたりルミネセンスを測定した。エンドポイントSARスクリーニングについては、室温で55分間インキュベートした後にデータを収集した。
【0207】
[00197]データは、以下の式を用いて高対照に対し正規化した:100×(試料−低対照)/(高対照−低対照)、これに関し、低対照は16個のDMSO(1%)対照データポイントの平均であり、高対照は16個の化合物Y(30μM)データポイントの平均であり、化合物Yは以下に示すものである。すべての化合物について、GraphPad Prismソフトウェアv.5.n=2を用い、4パラメーターフィット(log(アゴニスト)対反応−変数勾配)を用いてデータをフィットさせた。絶対EC50を曲線フィットから内挿し、上記のようなデータ正規化後、所定の化合物が高対照反応の50%を引き起こす濃度として定義する。50%の最小反応を引き起こすことができない化合物を>30μMまたはND(決定されていない)として報告する。2回または2回より多いn回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表IIに、選択した表Iの化合物それぞれについて得られた結果をまとめる。
【0208】
【化52】
【0209】
【表6】
【0210】
GloSensorアッセイによって決定されるHEK細胞におけるsGC酵素活性の値。(〜)sGC酵素活性の値に関するコード定義、これに関し、sGC酵素活性は、データ正規化後に所定の化合物が高対照反応(化合物Y)の50%をもたらす濃度として定義される絶対EC50で表わされる。EC50Abs≦100nM=A;100nM<EC50Abs≦1000nM=B;1000nM<EC50Abs≦30μM=C;30μ<EC50Abs=D。高対照の50%未満の最大反応を引き起こすことができない化合物を>30μMとして報告した(そして、カテゴリーDに含ませた)。
実施例3:Sprague−Dawleyラットにおける血圧変化
[00198]雄ラット(体重250〜350g、Harlan Laboratoriesより供給)をケタミン/キシラジンで麻酔し、ヘパリン化生理食塩水を充填したカテーテルを右大腿動脈に埋め込んだ。カテーテルを肩甲骨の間で体外に出し、キャップをし、動物をそのまま手術後少なくとも7日間回復させてから、任意の化合物の試験を行った。試験前に、動物を、12時間の明暗サイクル下で、飲料水に自由にアクセスさせ、通常の食餌で維持した。
【0211】
[00199]実験当日、吸入イソフルラン麻酔下で、カテーテルのキャップを外し、テザー(Instech Labs)および圧力変換器(Harvard Apparatus)に接続した。続いて、血圧および心拍数を捕捉し、専用のデータ捕捉システム(PowerLab,ADInstruments)を用いて分析した。データサンプリング速度は、1サイクル/秒に設定した。接続後、各ラットを麻酔から回復させ、ベースラインの血圧および心拍数レベルを、これらの意識のある自由に動く動物で確立した。ベースラインの確立後、ビヒクル(0.5%メチルセルロースまたは100% PEG400)または試験物質のいずれかを経口投与し(PO、10mg/kg)、血圧および心拍数に対する効果を24時間までモニタリングした。
【0212】
[00200]化合物I−2のリンプロドラッグ(化合物I−1)のナトリウム塩(化合物I−15)を、水中10mg/kgで経口投与して、化合物I−2の血圧効果を決定した。投与後1時間で、投与された化合物I−15の97.5%が化合物I−2に変換された。投与160分後、化合物I−2はMAP(平均動脈圧)値をベースラインより約10mmHg低下させた。
【0213】
[00201]典型的な態様を例示の目的で説明してきたが、前述の説明および実施例は本発明の範囲に対する限定であると見なすべきではない。したがって、当業者なら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな修正、適応および代替を発案することができる。
【国際調査報告】