(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】2021508713
(43)【公表日】20210311
(54)【発明の名称】ドネペジルを含有する認知症治療用経皮吸収製剤
(51)【国際特許分類】
   A61K 31/445 20060101AFI20210212BHJP
   A61K 9/70 20060101ALI20210212BHJP
   A61K 47/14 20060101ALI20210212BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20210212BHJP
【FI】
   !A61K31/445
   !A61K9/70 401
   !A61K47/14
   !A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】20
(21)【出願番号】2020536165
(86)(22)【出願日】20181107
(85)【翻訳文提出日】20200626
(86)【国際出願番号】KR2018013439
(87)【国際公開番号】WO2019132229
(87)【国際公開日】20190704
(31)【優先権主張番号】10-2017-0180647
(32)【優先日】20171227
(33)【優先権主張国】KR
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ
(71)【出願人】
【識別番号】513131590
【氏名又は名称】ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド
【住所又は居所】大韓民国、ソウル、トンデムン−グ、チョノ−デロ 64(ヨンドゥ−ドン)
(71)【出願人】
【識別番号】510239369
【氏名又は名称】株式会社 ケイ・エム トランスダーム
【住所又は居所】大阪府大阪市北区中之島二丁目3番18号
(74)【代理人】
【識別番号】100071010
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 行造
(74)【代理人】
【識別番号】100118647
【弁理士】
【氏名又は名称】赤松 利昭
(74)【代理人】
【識別番号】100123892
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 忠雄
(74)【代理人】
【識別番号】100169993
【弁理士】
【氏名又は名称】今井 千裕
(74)【代理人】
【識別番号】100173978
【弁理士】
【氏名又は名称】朴 志恩
(72)【発明者】
【氏名】ジャン、スン−ウー
【住所又は居所】大韓民国、ソウル、ヨンサン−グ、ヒョチャンウォン−ロ 17、107−1601(サンチョン−ドン、サムスン リバー ヒル アパートメント)
(72)【発明者】
【氏名】シン、チャン−イェル
【住所又は居所】大韓民国、ソウル、グワンジン−グ、ツクソム−ロ 4−ギル 6、804−504(ジャヤン 3−ドン、ウースン 3チャ アパートメント)
(72)【発明者】
【氏名】キム、ジョン−ソー
【住所又は居所】大韓民国、ギョンギ−ド、ヨンイン−シ、ギフン−グ、サンガル−ロ 33−1、302(サンガル−ドン)
(72)【発明者】
【氏名】キム、へ−スン
【住所又は居所】大韓民国、ギョンギ−ド、ソンナム−シ、ブンダン−グ、ジョンジャイル−ロ 146、101−1202(ジュンジャ−ドン、ジュンジャ エムコア ヘリッツ)
(72)【発明者】
【氏名】チャ、クワン−ホ
【住所又は居所】大韓民国、ソウル、ソンパ−グ、チュンミン−ロ 4−ギル 6、804−504(ジャンジ−ドン、ソンパ パインタウン 8ダンジ アパートメント)
(72)【発明者】
【氏名】キム、ヒュン−ジュン
【住所又は居所】大韓民国、ギョンギ−ド、ヨンイン−シ、ギフン−グ、サンガル−ロ 45ボン−ギル 17、401(サンガル−ドン)
(72)【発明者】
【氏名】後藤正興
【住所又は居所】大阪府大阪市北区中之島二丁目3番18号
【テーマコード(参考)】
4C076
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA74
4C076BB31
4C076CC01
4C076DD08E
4C076DD08F
4C076DD08N
4C076DD34
4C076DD38
4C076DD45
4C076DD46E
4C076DD46F
4C076DD46N
4C076EE03A
4C076EE04A
4C076EE49A
4C076EE53
4C076FF34
4C076FF43
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086BC21
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4C086MA32
4C086MA63
4C086NA03
4C086NA08
4C086NA10
4C086NA11
4C086ZA16
(57)【要約】
本発明は、ドネペジルを含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関し、具体的には、(a)有効成分としてドネペジル、(b)可溶化剤としてモノカプリル酸プロピレングリコール、(c)粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、認知症治療用経皮吸収製剤に関する。本発明に係る認知症治療用経皮吸収製剤は、皮膚刺激性が弱く、且つ優れた皮膚透過性を有する。
【選択図】図1
【特許請求の範囲】
【請求項1】
支持層、薬物含有層及び剥離層で構成された経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、(a)有効成分としてドネペジル又はその薬学的に許容される塩、(b)可溶化剤としてモノカプリル酸プロピレングリコール、及び(c)粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項2】
前記ドネペジルが遊離塩基(free base)形態であることを特徴とする、請求項1に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項3】
モノカプリル酸プロピレングリコールが全体薬物含有層の1〜40重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項4】
モノカプリル酸プロピレングリコールが全体薬物含有層の3〜30重量%であることを特徴とする、請求項3に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項5】
モノカプリル酸プロピレングリコールが全体薬物含有層の5〜25重量%であることを特徴とする、請求項4に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項6】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が全体薬物含有層の10〜70重量%であることを特徴とする、請求項1に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項7】
前記薬物含有層には可塑剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項8】
前記可塑剤が、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル、オリーブ油、ツバキ油、トールオイル、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミネラルオイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、及びプロピレングリコールよりなる群から選ばれた一つ以上のものであることを特徴とする、請求項7に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。
【請求項9】
(a)有機溶媒にモノカプリル酸プロピレングリコール、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びドネペジル遊離塩基を溶解させるステップと、(b)前記(a)ステップで製造された溶液を剥離層に塗布し、乾燥させて薬物含有層を形成するステップと、(c)前記薬物含有層を支持層とラミネートするステップとを含む、経皮吸収製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、皮膚透過度に優れ且つ優れた物理化学的安定性及び低刺激性を有するドネペジルを含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー性認知症は、退行性疾患であって、記憶力減退、判断力障害、行動障害などと特徴づけられる複合認知障害が特徴である症候群をいう。認知症がどのように発生するかについては、まだ完全に解明されていないが、認知症患者の脳では健常人の脳よりもアセチルコリンを合成するコリンアセチルトランスフェラーゼが20〜30%減少したことが知られており、また、神経伝達体であるアセチルコリンの濃度が16〜30%程度減少することが知られている。よって、脳中のアセチルコリンを増加させることにより、認知症患者の認知能力を向上させることができることが知られている。
【0003】
一方、アセチルコリン分解酵素阻害剤であるドネペジルは、アルツハイマー性認知症を治療するために開発された薬物であって、その代表的な市販製品としては、アリセプト(登録商標)経口用錠剤がある。しかし、ドネペジル含有経口用錠剤は、服用時に急激な血中濃度の上昇により悪心、嘔吐、下痢などの副作用が激しく、嚥下能力に劣る高齢患者の場合には服薬の利便性に問題がある。
【0004】
かかる問題点のため、ドネペジル又はその塩を含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関する様々な研究が国内外で行われているが、経皮吸収製剤の低い1)皮膚透過度、2)皮膚刺激性及び3)結晶析出による物理化学的安定性の問題により、未だ市販のドネペジル含有経皮吸収製剤はないのが実情である。
【0005】
つまり、ドネペジル含有経皮吸収製剤は、低い皮膚透過度により十分な量の薬物を皮膚へ伝達するためには、経皮吸収製剤の大きさが大きくなるという問題が発生する。また、皮膚透過度を増進させるために薬物の濃度を増加させたり多量の透過促進剤を使用したりするとき、薬物結晶析出及び皮膚刺激の問題が発生する。
【0006】
ドネペジル含有経皮吸収製剤の低い皮膚透過度を克服しようとする研究が、韓国特許公報第1454362号、韓国公開特許公報第2016−0074433号、韓国特許公報第1485822号、韓国特許公報第1325104号、韓国特許公報第1239150号、韓国公開特許公報第2012−0093293号、米国公開特許公報第2013−0224262号、米国公開特許公報第2010−0080842号などを始めとする様々な先行文献に開示されている。
【0007】
例えば、韓国特許公報第1454362号には、有効成分としてドネペジル、EVA粘着剤(主原料:ポリエチレン酢酸ビニル共重合体)、皮膚透過増進剤(可溶化剤)としてピロリドン誘導体、モノカプリル酸プロピレングリコールを含むC8−18の脂肪族誘導体、トリアセチンなどを含む経皮吸収製剤が開示されており、韓国公開特許公報第2012−0093293号には、有効成分としてドネペジル、粘着剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、吸収促進剤(可溶化剤)としてラウリルアルコール、ラ ウロマクロゴール、トリアセチンなどをそれぞれ含む経皮吸収剤が開示されている。
【0008】
ところが、韓国特許公報第1454362号は、ドネペジル結晶化防止のために、EVA粘着剤としてロジンエステル樹脂を含んでいるが、最大皮膚透過度が死体皮膚(Human cadaver skin)で7.74μg/cm/hrと不十分なレベルであり、韓国公開特許公報第2012−0093293号も、ドネペジル結晶析出を抑えるために、水素添加ロジングリセリンエステルを含んでいるが、韓国公開特許公報第2012−0093293号に掲載された組成も、ロジンエステル樹脂を多量使用することにより中等度の刺激性を示す。
【0009】
一般に、ロジンエステル樹脂は、経皮吸収製剤において粘着力を増加させるためによく配合されるものであり、前記先行発明のようにドネペジル含有経皮吸収製剤の研究でも、皮膚透過度の促進のために可溶化剤(吸収促進剤又は皮膚透過増進剤)を使用しながら、ドネペジルの溶解度を高めて結晶析出を抑えることを目的としてロジンエステル樹脂が多量使用されたが、ロジンエステル樹脂は、多量の使用により皮膚刺激を増加させるという問題がある。
【0010】
そこで、本発明者らは、ドネペジル含有経皮吸収製剤について研究している中で、様々な可溶化剤(吸収促進剤又は皮膚透過増進剤)に対する溶解度評価及び皮膚透過度評価を介してモノカプリル酸プロピレングリコールの使用時に別のロジンエステル樹脂の配合を行うことなく、ドネペジル結晶析出がなく且つ高い皮膚透過度を示す経皮吸収製剤を製造することができることを見出した。また、特異なことに、前記モノカプリル酸プロピレングリコールは、様々な粘着基剤の中でもスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以下、SIS)との配合時にのみ高い皮膚透過度を達成することができることを見出し、本発明に至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、薬物結晶析出及び皮膚刺激などの問題がなく且つ皮膚透過度が高いドネペジル含有経皮吸収製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、支持層、薬物含有層及び剥離層で構成されたドネペジル経皮吸収製剤において、
薬物含有層は、(a)有効成分としてドネペジル又はその薬学的に許容される塩、(b)可溶化剤としてモノカプリル酸プロピレングリコール、(c)粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)を含有する、認知症治療用経皮吸収製剤を提供する。
【0013】
本発明は、具体的に次の通りである。
【0014】
本発明に使用される前記ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であって、遊離塩基(free base)形態であるドネペジル又はその薬学的に許容される塩を使用することが好ましい。前記薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される遊離酸(free acid)によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸又は亜リン酸などの無機酸類と、脂肪族モノ及びジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、塩化ピロリン酸エステル、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキサン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、酢酸フェニル、プロピオン酸フェニル、酪酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホナート、ナフタレン−2−スルホナート、又はマンデル酸塩を使用することができる。
【0015】
分散性及び経皮吸収性の観点から、本発明の薬物含有層には、遊離塩基形態のドネペジルが使用されることが好ましい。本発明の経皮吸収製剤中に含有されるドネペジルの含有量は特に制限されないが、薬物含有層におけるドネペジルの分散性及び経皮吸収性を考慮すると、ドネペジルの含有量は、好ましくは薬物含有層の重量に対して1〜20重量%、より好ましくは1.5〜15重量%、最も好ましくは2〜10重量%であり得る。
【0016】
本発明のモノカプリル酸プロピレングリコールは、可溶化剤であって、薬物結晶析出様相及び皮膚透過度を考慮して、ドネペジル:モノカプリル酸プロピレングリコールの配合比は、重量比で1:0.75〜1:4.5、好ましくは1:1.5〜1:4.5、より好ましくは1:1.5〜1:3である。可溶化剤であるモノカプリル酸プロピレングリコールの量が減少するほどドネペジルの皮膚透過度は増加するが、ドネペジル:モノカプリル酸プロピレングリコールの配合比が重量比で1:0.75以下の場合には、ドネペジルが析出して皮膚透過度が減少する。
【0017】
本発明において、経皮吸収製剤中のモノカプリル酸プロピレングリコールの含有量は特に制限されないが、薬物含有層におけるドネペジルの分散性及び経皮吸収性を考慮して、モノカプリル酸プロピレングリコールの含有量は、好ましくは薬物含有層の重量に対して1〜40重量%、より好ましくは3〜30重量%、最も好ましくは5〜25重量%である。
【0018】
本発明において、粘着基剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用する。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、スチレン及びイソプレンからなる熱可塑性エラストマーであり、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体内のスチレン含有量及びジブロック(diblock)含有量に応じて融点、溶液粘度などのさまざまな性質が変化する。
【0019】
本発明に使用されるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、特に限定されないが、好ましくは、日本医薬品添加物規格集2013年版に記載された「スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の粘度測定方法」に基づいてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の溶液粘度を測定したとき、0.5Pa*s以上、好ましくは0.7Pa・s以上、特に好ましくは0.9Pa・s以上である。溶液粘度の上限は、特に制限されないが、好ましくは2.0Pa・s以下、より好ましくは1.8Pa・s以下である。
【0020】
具体的には、以下の市販中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用することができる。例えば、KRATON POLYMERS社製の「KRATON D1111」、「KRATON D1163」、「KRATON D1113」、「KRATON D1119」、JSR社製の「JSR SIS5002」、「JSR SIS5229」、「JSR SIS5403」及び「JSR SIS5505」、Zeon社製の「Quintac 3421」、「Quintac 3433N」、「Quintac 3520」、「Quintac 3450」、「Quintac 3270」などがある。これらの中で「KRATON D1163」、「KRATON D1113」、「JSR SIS5403」、「JSR SIS5505」、「Quintac 3433N」、「Quintac 3520」が好ましく使用でき、特に「JSR SIS5505」及び「Quintac 3520」が好ましく使用できる。
【0021】
薬物含有層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量があまり少ない場合には、薬物含有層の形状を維持し難く、あまり多い場合には、薬物の皮膚透過度減少の欠点がある。したがって、本発明の薬物含有層中のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体混合物の含有量は、好ましくは10重量%以上、より好ましくは15重量%以上、さらに好ましくは20重量%以上、特に好ましくは25重量%以上であり、好ましくは70重量%以下、より好ましくは65重量%以下、さらに好ましくは60重量%以下、特に好ましくは55重量%以下である。
【0022】
本発明が提供する経皮吸収型製剤における粘着物組成物には、可塑剤を含有させてもよい。本発明に使用できる可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル、オリーブ油、ツバキ油、トールオイル、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミネラルオイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、プロピレングリコールなどがあるが、これらに限定されない。これらの成分は、2種以上混合して使用してもよく、このような可塑剤の配合量は、経皮吸収製剤の十分な凝集力の維持を考慮して、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体:可塑剤の比率が重量比で1:0.25〜1:5、好ましくは1:0.3〜1:3.0、より好ましくは1:0.4〜1:2.0である。
【0023】
本発明の薬物含有層中の可塑剤の含有量は、好ましくは10重量%以上、より好ましくは20重量%以上、さらに好ましくは25重量%以上、特に好ましくは30重量%以上であり、好ましくは80重量%以下、より好ましくは75重量%以下、さらに好ましくは70重量%以下、特に好ましくは65重量%以下である。
【0024】
本発明の薬物含有層には、経皮吸収製剤の粘着力を調整するために、粘着付与樹脂を追加することができる。使用できる粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂などを挙げることができ、本発明では、テルペン樹脂を代表的に使用したが、これに制限されない。
【0025】
しかし、粘着付与剤が薬物含有層に含有される場合、薬物含有層中の粘着付与剤の含有量は、皮膚刺激を低減させるために、好ましくは20重量%以下である。その含有量は、好ましくは15重量%以下、より好ましくは10重量%以下、さらに好ましくは8重量%以下であり、粘着付与剤がないことが最も好ましい。つまり、パッチの皮膚付着力に関連して、粘着付与剤の含有量は、薬物含有層内のドネペジル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、可溶化剤及び可塑剤の種類及び配合比に応じて調整できる。また、粘着付与剤の添加なしに十分な皮膚付着力を持つ場合、粘着付与剤は必要としない。
【0026】
本発明が提供する経皮吸収製剤は、必要に応じて抗酸化剤を使用することができる。抗酸化剤としては、一般に知られている抗酸化剤又はその誘導体を使用することができ、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、システイン、グルタチオン、トリプトファン、メチオニン、メタンスルホン酸、リンゴ酸、クエン酸などがあるが、これに制限されない。
【発明の効果】
【0027】
本発明に係るドネペジル含有経皮吸収製剤は、製剤内でドネペジルの析出を示さなく、高いドネペジル皮膚透過度を示すうえ、付着時に皮膚刺激性もない。
【0028】
したがって、本発明に係る経皮吸収製剤は、従来の認知症治療用経口剤を代替して有用に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】様々な可溶化剤に対するドネペジル溶解度を示す。
【図2】可溶化剤による皮膚透過度を示す。
【図3】テルペン樹脂の添加有無による皮膚透過度を示す。
【図4】可塑剤及び粘着剤による皮膚透過度を示す。
【図5】ドネペジルとモノカプリル酸プロピレングリコールの比率による皮膚透過度を示す。
【図6】スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の比率による皮膚透過度を示す。
【図7】皮膚刺激性評価の結果を示す。
【図8】ドネペジル含有経皮吸収製剤の血中濃度プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0030】
以下、実施例及び実験例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例及び実験例は、本発明を具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【0031】
<実験例1>可溶化剤に対するドネペジルの溶解度評価
様々な可溶化剤に対してドネペジルの溶解度評価を行った。
【0032】
溶解度評価は、それぞれの可溶化剤5mlに過量のドネペジルを添加し、24時間の間、25℃の振とう恒温水槽に処理した後、上澄み液を0.45μmのフィルター(Fliter)を通過させた。この濾液から液体クロマトグラフィー法でドネペジルの溶解度を算出して図1に示した。
【0033】
<液体クロマトグラフィーの条件>
カラム:Capcellpak C18、4.6×150mm、5μm
移動相:デカンスルホン酸ナトリウム(Sodium decanesulfonate)2.5gを水650mLに完全に溶解させた後、70%過塩素酸1mL及びアセトニトリル溶液350mLを添加した。得られた溶液を濾過した後、超音波洗浄機で気泡を除去して移動相として使用した。
【0034】
カラム温度:35℃
流速:1.4mL/min
サンプル注入量:20μL
紫外部吸光光度計:271nm
図1から分かるように、溶解度評価の結果、オレイン酸が最も高いドネペジル溶解度を示し、溶解度の結果に基づいて、ドネペジル溶解度が高い9種の可溶化剤を用いて下記の実施例及び比較例のドネペジル含有経皮吸収製剤を製造した。
【0035】
<実施例1>本発明に係るドネペジル経皮吸収製剤の製造(1)
下記表1に記載された組成でスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体5.2g、ミリスチン酸オクチルドデシル8.2g及びモノカプリル酸プロピレングリコール4.5gを酢酸エチル15gに溶かした後、ドネペジル1gを加えて均質に溶かした。得られた溶液をシリコンコーティングされたPETフィルムに塗布して80℃のオーブンで30分間乾燥させた後、バッキングフィルム(Backing film)とラミネートして経皮吸収製剤を製造した。
【0036】
<実施例2>本発明に係るドネペジル経皮吸収製剤の製造(2)
粘着付与樹脂であるテルペン樹脂の添加有無による皮膚透過度、結晶析出を確認するために、下記表1に記載された組成にして、前記実施例1と同様の方法でドネペジル含有経皮吸収製剤を製造した。
【0037】
【表1】
【0038】
<実施例3及び4>本発明に係るドネペジル経皮吸収製剤の製造(3)
下記表2に記載された組成で本発明の実施例1と同様の組成成分の量を異にした実施例3、及び実施例1とは可塑剤成分を異にした実施例4を実施例1と同様にして、ドネペジル含有経皮吸収製剤を製造した。
【0039】
【表2】
【0040】
<実施例5>本発明の可溶化剤の量によるドネペジル経皮吸収製剤の製造(4)
本発明のドネペジルとモノカプリル酸プロピレングリコールの最適な比率を選定するために、実施例2とは可溶化剤の量を異にした実施例5−1乃至5−3を実施例2と同様の方法で下記表3に記載された組成にして、経皮吸収製剤を製造した。
【0041】
【表3】
【0042】
<実施例6>本発明の粘着剤の量によるドネペジル経皮吸収製剤の製造(5)
本発明の粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の最適な比率を選定するために、実施例2とは粘着剤の量を異にした実施例6−1乃至6−6を実施例2と同様の方法で下記表4に記載された組成にして、経皮吸収製剤を製造した。
【0043】
【表4】
【0044】
<比較例1乃至9>可溶化剤別ドネペジル経皮吸収製剤の製造
前記実験例1の結果から示された溶解度結果に基づいて選定されたドネペジル溶解度が高い8種の可溶化剤を含み、前記実施例2とは可溶化剤のみを異にした下記表5に記載された組成で実施例2と同様の方法で経皮吸収製剤を製造してそれぞれ比較例1乃至8とし、可溶化剤を含まない経皮吸収製剤を比較例9とした。
【0045】
【表5】
【0046】
<比較例10乃至12>粘着基剤別ドネペジル経皮吸収製剤の製造
本発明の実施例1とは粘着基剤を異にした比較例10乃至12を実施例1と同様の方法で下記表6に記載された組成にして、経皮吸収製剤を製造した。比較例10乃至12の粘着剤として、それぞれEVA系粘着剤であるポリエチレン酢酸ビニル(酢酸ビニル含有量40%)、アクリル系粘着剤であるDuro−Tak(登録商標)87−9301及びポリイソブチルレン系粘着剤を使用した。ポリイソブチレンを使用した場合、有機溶媒としてヘキサンを使用した。
【0047】
【表6】
【0048】
<比較例13>ドネペジル経皮吸収製剤の製造
本発明のドネペジルとモノカプリル酸プロピレングリコールの最適な比率を選定するために、実施例2とは可溶化剤の量を異にした比較例13を実施例2と同様の方法で下記表7に記載された組成にして、経皮吸収製剤を製造した。
【0049】
【表7】
【0050】
<実験例2>ヘアレスラット皮膚(Hairless Rat Skin)を用いた皮膚透過度評価
実施例1〜6及び比較例1〜13で製造されたそれぞれの経皮吸収製剤のin−vitro透過度評価を、薬物透過実験用拡散装置(Franz−cell)を用いて行った。レセプターチャンバーに、レセプター溶液として10%エタノール及び0.02%アジ化ナトリウム(sodium azide)が添加された生理食塩水を入れ、温度を32±0.5℃に維持した。皮膚は、ヘアレスラット皮膚(Hairless Rat Skin)を用いて実施例1〜6及び比較例1〜13で製造されたそれぞれの経皮吸収製剤を供与セルのサイズに合わせてカットして適用させた。時間経過に伴うドネペジル透過量を液体クロマトグラフィー法で測定した。実施例1〜6及び比較例1〜13で製造されたパッチの時間による薬物放出様相を図2乃至図6に示した。
【0051】
(1)吸収促進剤による皮膚透過度評価
図2に示すように、可溶化剤が添加されていない比較例9の場合、ドネペジルが殆ど透過しなかった。また、ドネペジルに対する溶解度が高かったオレイン酸(比較例8)も、非常に低い透過度を示すのに対し、可溶化剤としてモノカプリル酸プロピレングリコールを添加した実施例1は、皮膚透過度が著しく増加することが分かった。これにより、モノカプリル酸プロピレングリコールの優れた皮膚透過度を確認することができた。
【0052】
(2)テルペン樹脂の添加有無による皮膚透過度
図3に示すように、テルペン樹脂が添加された実施例1とテルペン樹脂が添加されていない実施例2の皮膚透過度は、変わりがなかった。
【0053】
(3)可塑剤及び粘着剤の変更による皮膚透過度
図4に示すように、可塑剤としてミリスチン酸オクチルドデシルをミネラルオイルに変更させた実施例3及び4の皮膚透過度は、変化がなかった。これに対し、粘着基剤を変更した比較例10〜12の場合は、粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いた場合に比べて、皮膚透過度が著しく低下することが分かった。
【0054】
(4)ドネペジルとモノカプリル酸プロピレングリコールの比率による皮膚透過度評価
実施例5と比較例13によって製造された経皮吸収製剤を実験用拡散装置を用いて評価した。その結果、ドネペジル:モノカプリル酸プロピレングリコールの比率が1:0.75以下(比較例13)の場合には、薬物結晶が析出して皮膚透過度が著しく低下した。ドネペジル:モノカプリル酸プロピレングリコールの比率が1:1.5〜1:4.5である場合には、薬物結晶析出なしに皮膚透過度が高かった。
【0055】
(5)スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の比率による皮膚透過度評価
薬物含有層内のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の最適な比率を確認するために、実施例6によって製造された経皮吸収製剤を実験用拡散装置を用いて評価した。
【0056】
その結果、薬物含有層内の粘着基剤であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の重量%が増加するほど皮膚透過度が減少する傾向を示した。これに対し、薬物含有層内の粘着基剤の重量%が減少するほど薬物含有層のゲル凝集力が弱くなり、実施例6−1の場合、ゲル凝集力が弱くなり、皮膚透過度評価後の経皮吸収製剤の脱着時に薬物含有層の一部が皮膚の表面に残留する現象が現れた。本結果に基づいて、薬物含有層内のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体は、十分なゲル凝集力及び皮膚透過度を持つために、薬物含有層中の粘着基剤の量が10重量%〜70重量%、好ましくは20重量%〜60重量%であることを確認することができた。
【0057】
<実験例3>薬物結晶析出研究
実施例1〜6で製造された経皮吸収製剤の薬物結晶析出有無を評価した。結晶析出様相は、実施例1〜6によって製造された経皮吸収製剤を25℃、60%RHで1ヶ月間保管した後、結晶の生成を顕微鏡で観察した。その結果は、下記表8のとおりである。
【0058】
【表8】
【0059】
表8に示すように、モノカプリル酸プロピレングリコールの高いドネペジル溶解度により、ドネペジル:モノカプリル酸プロピレングリコールを1:1.5以上で使用するとき、結晶析出様相がないことを確認した。また、テルペン樹脂の添加有無(実施例1及び実施例2)に関係なく、結晶析出様相がないことを確認した。
【0060】
<実験例4>皮膚刺激性評価
本発明に係るドネペジル経皮吸収製剤の皮膚刺激性の程度を評価した。上記の評価のために、本発明の実施例6−5で製造された経皮吸収製剤と、比較例として市販品のエクセロン5mgのパッチを使用した。
【0061】
試験方法は、4匹の白ウサギを使用し、きれいに除毛した後、実施例6−5及びエクセロン市販製剤を5cm切断し、貼付24時間後に脱着した。評価は、経皮吸収製剤貼付部位の紅斑と浮腫形成有無をパッチ貼付後24時間、74時間に肉眼で観察して、表9に記載された方法で評価した。その結果を表10及び図7に示した。
【0062】
【表9】
【0063】
【表10】
【0064】
表10及び図7に示すように、本発明の実施例6−5の場合、浮腫は現れず、紅斑は0.75点と低い点数を示したのに対し、エクセル(登録商標)市販パッチの場合、浮腫は現れなかったが、紅斑2.5(24時間)、2.0(74時間)と刺激が高かった。
【0065】
これにより、本発明のドネペジル経皮吸収製剤は、市販の認知症治療用パッチであるエクセル(登録商標)よりも皮膚刺激性が著しく低いことが分かる。
【0066】
<実験例5>ラットPK評価
本発明の実施例1、実施例6−5で製造された経皮吸収製剤の薬物動態評価をヘアレスラット(Hairless rat)を用いて評価して表11に示した。比較のために、比較例の中でin−vitro皮膚透過度評価の結果、皮膚透過度に最も優れた比較例3(可溶化剤としてトリアセチンを用いた経皮吸収製剤)及び経口投与剤としての参考例1(ドネペジル5mg含有の経口用組成物)を一緒に評価した。
実施例1と比較例3は、可溶化剤を除いては同じ組成を有する経皮吸収製剤であって、2.5cmの大きさに成形し、実施例6−5は、経皮吸収製剤をそれぞれ4cm、8cmの大きさに成形してヘアレスラットに貼り付けた後、7日後にパッチを脱着した。パッチ貼付後0、4、8、24、30、48、72、96、144、168時間に採血して血漿中のドネペジル量を測定した。参考例1は、蒸留水にドネペジルを2.5mg/mlで溶解させた後、ドネペジル溶液2mlを経口投与した。投与後0、0.5、1、2、4、6、24時間に採血して血漿中のドネペジル量を測定した。
【0067】
【表11】
【0068】
上記表11より、本発明の実施例1は、貼付7日後のパッチ内薬物残存量が6.6%であって、93.4%の薬物が皮膚透過したのに対し、比較例3は、貼付7日後のパッチ内薬物残存量が34.6%であって、65.4%の薬物のみが皮膚透過したことを確認することができる。
【0069】
前記実験例6のin−vivo皮膚透過度評価の結果と、前記実験例2の(1)におけるin−vitro皮膚透過度評価の結果とが一致するものであって、本発明に係るモノカプリル酸プロピレングリコールを可溶化剤として含むドネペジル経皮吸収製剤は、優れた薬物透過度を有することが分かる。
【0070】
また、実施例6−5でパッチを4cm、8cmの面積に成形して評価した結果、経皮吸収製剤の面積を増加させることにより、血中濃度が比例的に上昇することが分かる。特に、実施例6−5の4cm及び参考例1のドネペジル5mgを経口投与した比較の際に、AUCが経皮投与時には3913.9ng・hr/mlであって、経口投与時の1167.4ng・hr/mlに比べて約335%向上して、同一用量の薬物投与の際に本発明に係る経皮吸収製剤が経口投与に比べて著しく高い薬物血中濃度を達成することが分かる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】